結(jié)直腸間質(zhì)瘤診治進(jìn)展

結(jié)直腸間質(zhì)瘤診治進(jìn)展

楊朝綱綜述熊斌審校

作者單位：430071 武漢大學(xué)中南醫(yī)院

關(guān)鍵詞：胃腸間質(zhì)瘤；結(jié)腸；外科治療；伊馬替尼

通訊作者：熊斌

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.01.045

中圖分類號(hào)：R735

文章編號(hào)：1001-5930(2015)10-1575-03

收稿日期(2014-12-09修回日期 2015-04-08)

胃腸間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)是一組發(fā)生于胃腸道最常見的間葉源性腫瘤。它起源于胃腸道間質(zhì)干細(xì)胞---Cajal細(xì)胞(intestinal cell of cajal，ICC)或向cajal細(xì)胞分化，由梭形細(xì)胞、上皮樣細(xì)胞或多形性細(xì)胞呈束狀或彌漫性排列組成。目前其新的診斷定義是：一組獨(dú)立起源于胃腸道間質(zhì)干細(xì)胞的腫瘤，實(shí)質(zhì)上由未分化或多能的梭形或上皮樣細(xì)胞組成，免疫表型表達(dá)c-kit蛋白(CD117)，遺傳學(xué)上多有c-kit基因或PDGFRA活化突變[1]。結(jié)腸間質(zhì)瘤是起源于結(jié)腸的胃腸間質(zhì)瘤，在臨床上較為罕見，其臨床表現(xiàn)與腫瘤的部位、大小及生長(zhǎng)方式等有關(guān)。其診斷較為困難，腹部B超、CT及腸鏡對(duì)此病均有較高的術(shù)前診斷價(jià)值，確診尚需病理檢查，治療方法包括術(shù)前新輔助化療、手術(shù)治療及術(shù)后輔助化療，具體的治療方案具有個(gè)體化差異，應(yīng)在全面評(píng)估患者病情的基礎(chǔ)上進(jìn)行選擇，但首選治療方法為手術(shù)切除。

1概述

GIST多發(fā)于胃和小腸，其中發(fā)生于胃52%～58%，小腸25%～35%。結(jié)直腸間質(zhì)瘤較少見，其精確發(fā)病率報(bào)道不多，大約在1/100萬～1/200萬左右，占胃腸間質(zhì)瘤的2.5%～11%。結(jié)直間質(zhì)瘤和其他胃腸道腫瘤一樣，大多數(shù)發(fā)生在成年人，多見于50～70歲，40歲以下很少見，但各個(gè)年齡段均有報(bào)道，男性稍多于女性[2]。相關(guān)研究表明，其發(fā)生與地域、種族、職業(yè)等無相關(guān)性。

2結(jié)直腸間質(zhì)瘤的診斷

2.1臨床表現(xiàn)

結(jié)直腸間質(zhì)瘤的臨床表現(xiàn)與腫瘤的部位、大小及生長(zhǎng)方式等有關(guān)，早期多無任何臨床表現(xiàn)和體征。右半結(jié)腸間質(zhì)瘤多以腹部包塊、腹脹、腹痛等癥狀為主，左半結(jié)腸間質(zhì)瘤多以大便習(xí)慣及性狀改變、血便為主，乙狀結(jié)腸、直腸間質(zhì)瘤多以大便習(xí)慣改變?yōu)橹?，便血較為少見。當(dāng)腫瘤體積較大時(shí)，腫瘤無論位于任何部位，都可能會(huì)有腸梗阻的表現(xiàn)。

2.2影像學(xué)檢查

CT檢查多表現(xiàn)為邊界清晰的外生性腫塊，密度中等，可見出血、壞死、囊變，少數(shù)病例可見鈣化，其具有較高的定位診斷價(jià)值，可較清晰顯示出腫瘤對(duì)周圍組織的侵犯及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況。結(jié)腸鏡檢查可發(fā)現(xiàn)粘膜下腫塊，超聲內(nèi)鏡表現(xiàn)為肌層低回聲腫塊。腹部B超、超聲內(nèi)鏡及CT引導(dǎo)下穿刺活檢可大大提高該病的術(shù)前診斷率，但有造成腫瘤破裂，引起腹腔內(nèi)種植轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)。此外，腹部彩超、鋇劑灌腸、MRI、DSA及PET等也有助于結(jié)直腸間質(zhì)瘤的診斷。但應(yīng)注意影像學(xué)檢查的結(jié)果是非特異性的，確診需依賴于常規(guī)病理、免疫組化及分子基因檢測(cè)。

2.3病理檢查

結(jié)直腸間質(zhì)瘤可位于黏膜下、腸壁固有肌層或漿膜下，大小為幾毫米到幾十厘米不等，大多邊界清楚，可有假包膜，切面呈灰白色或灰紅色，可有出血、壞死、囊變等。組織細(xì)胞學(xué)分為梭形細(xì)胞型、上皮細(xì)胞型、混合型。電鏡檢查提示結(jié)直腸間質(zhì)瘤具有多向分化的特點(diǎn)。90%～95%的胃腸間質(zhì)瘤(包括所有不同部位及良惡性的GIST)都表達(dá)CD117。目前認(rèn)為，CD117是診斷GISTs的特異性抗體。其在胃癌、平滑肌瘤、神經(jīng)鞘瘤及淋巴瘤等其他胃腸道腫瘤中均不表達(dá)或呈低表達(dá)，故CD117也常用于鑒別GIST與其他消化道間葉組織腫瘤[3]。CD34在70%～80%的GIST患者中有表達(dá)[4]，雖然其特異性低于CD117，但其對(duì)GIST也具有較高的診斷價(jià)值。而SMA、destin、S-100、NSE及nestin等免疫標(biāo)記物的檢測(cè)有助于GIST的鑒別診斷，以及評(píng)估腫瘤的細(xì)胞分化方向和程度。

3結(jié)直腸間質(zhì)瘤的治療

3.1外科手術(shù)治療

①對(duì)于局限性結(jié)直腸間質(zhì)瘤，外科手術(shù)為首選治療方法。其治療目標(biāo)是完整切除腫塊防止腫瘤破裂播散。完整切除可提高48%～65%的5年生存率[5]，其生存率主要由腫瘤大小決定，與切緣陰性無關(guān)。若腫塊較大經(jīng)評(píng)估無法完整切除時(shí)，為控制腫塊引起的癥狀和相關(guān)并發(fā)癥(壓迫癥狀、出血、疼痛和破裂播散等)，可行部分切除。GIST較少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，不必常規(guī)行淋巴結(jié)清掃，但有確定的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移跡象除外[6]。②對(duì)于進(jìn)展期的結(jié)直腸間質(zhì)瘤，應(yīng)全面評(píng)估患者病情，視復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶能否完整切除：若能完全切除，外科手術(shù)仍是首選的治療措施；而對(duì)于不能完全切除的患者，醫(yī)生的首要任務(wù)是明確患者首次手術(shù)的病理情況，特別是免疫組化中CD117、CD34的表達(dá)情況，如果CD117為陽性，可考慮給予酪氨酸激酶受體抑制劑-格列衛(wèi)(伊馬替尼)進(jìn)行輔助治療，對(duì)于治療有效的患者，可在治療過程中繼續(xù)評(píng)估患者手術(shù)的可行性，爭(zhēng)取完整切除腫瘤。對(duì)于術(shù)前治療的時(shí)間，一般認(rèn)為在6個(gè)月左右比較適宜[7-8]。過度延長(zhǎng)術(shù)前治療時(shí)間可能會(huì)引起繼發(fā)性耐藥，影響治療效果，錯(cuò)過手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī)。

3.2新輔助化療

術(shù)前的新輔助治療能夠縮小腫瘤體積，降低臨床分期，進(jìn)而縮小手術(shù)范圍，避免不必要的臟器切除，降低手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，增加完整切除的機(jī)會(huì)；且對(duì)于瘤體較大，在術(shù)中有破裂出血播散危險(xiǎn)的患者，術(shù)前的新輔助治療也有重要意義。當(dāng)前，新輔助治療已成為胃腸間質(zhì)瘤治療過程中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。對(duì)于無法行一期外科手術(shù)處理的原發(fā)性結(jié)直腸間質(zhì)瘤和轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的間質(zhì)瘤，若能獲取常規(guī)病理和免疫組化，可考慮行伊馬替尼的新輔助治療。對(duì)于直腸間質(zhì)瘤的患者，新輔助治療顯得更重要。通過新輔助治療，可縮小腫瘤體積，使患者獲得保肛的可能，提高患者術(shù)后的生存質(zhì)量，同時(shí)不影響患者的生存率。是否需行新輔助治療與外科醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)有關(guān)，且新輔助治療的效果取決于腫瘤免疫組化的結(jié)果。對(duì)于CD117陽性的患者，新輔助治療的效果較好[9]。

3.3術(shù)后輔助治療

Ronald等[10]的一項(xiàng)關(guān)于局灶、原發(fā)胃腸間質(zhì)瘤切除術(shù)后行甲磺酸伊馬替尼輔助治療的隨機(jī)、雙盲、安慰劑實(shí)驗(yàn)研究表明，伊馬替尼較安慰劑能顯著改善無復(fù)發(fā)生存時(shí)間。

3.3.1GIST術(shù)后常規(guī)輔助治療目前認(rèn)為，術(shù)后輔助治療的適應(yīng)人群為具有中高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者[10-13]。伊馬替尼為術(shù)后輔助治療的一線藥物，推薦劑量為400 mg/d。治療時(shí)限：中?；颊?1年，高?；颊?3年[12-13]，對(duì)于腫瘤破裂的患者，應(yīng)延長(zhǎng)輔助治療時(shí)間。不同基因突變類型的患者，輔助治療的效果存在差異。相關(guān)研究表明[14]，c-kit外顯子11突變與PDGFRA非D842V突變患者可以從輔助治療中獲益；c-kit外顯子9突變與野生型GIST能否從輔助治療中獲益有待進(jìn)一步研究；而PDGFRA D842V突變GIST患者未能從輔助治療中獲益。

3.3.2轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)、不可手術(shù)切除的GIST的治療對(duì)于轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)、不可手術(shù)切除的GIST患者，伊馬替尼仍是一線治療藥物。一般初始推薦劑量為400 mg/d[15-16]。但對(duì)于有c-kit外顯子9突變的患者，國外學(xué)者主張伊馬替尼的初始治療劑量應(yīng)為800 mg/d[17]，而在國內(nèi)的臨床治療過程中發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者無法耐受該劑量治療。因此，在國內(nèi)，對(duì)于c-kit外顯子9突變的GIST患者，初始治療劑量建議給予600 mg/d[18]。若伊馬替尼治療有效，應(yīng)堅(jiān)持規(guī)范用藥，直至患者出現(xiàn)耐藥使得疾病發(fā)生進(jìn)展，或是出現(xiàn)不可耐受的藥物不良反應(yīng)[10]。

局限性進(jìn)展：在伊馬替尼治療過程中局部病灶出現(xiàn)進(jìn)展，其他的病灶穩(wěn)定甚至緩解時(shí)，應(yīng)評(píng)估外科手術(shù)切除進(jìn)展病灶的可能性：①經(jīng)評(píng)估后能完整切除，則行手術(shù)治療，術(shù)后繼續(xù)給予原劑量伊馬替尼治療或增加治療劑量；②對(duì)于評(píng)估后不能完整切除的患者，則應(yīng)按照廣泛性進(jìn)展的治療原則進(jìn)行治療。

廣泛性進(jìn)展：對(duì)于在治療過程中出現(xiàn)廣泛性進(jìn)展的患者，不建議再行外科手術(shù)治療。推薦增加伊馬替尼治療劑量或換用舒尼替尼治療[18-19]。①增加伊馬替尼劑量：應(yīng)充分考慮到患者的藥物耐受性問題，最新指南推薦的優(yōu)先增量為600 mg/d[12]。②換用舒尼替尼進(jìn)行治療：舒尼替尼(索坦)是1種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，被FDA批準(zhǔn)作為伊馬替尼治療失敗或者無法耐受的胃腸間質(zhì)瘤的二線藥物。最新的研究表明[19]，對(duì)于伊馬替尼治療無效的患者，盡早換用舒尼替尼治療，患者可獲得更好的療效。盡管缺乏隨機(jī)對(duì)照研究，但37.5 mg/d的治療劑量可能會(huì)獲得更好的臨床療效和耐受性，具體有待更多的臨床實(shí)踐加以證實(shí)。

3.3.3伊馬替尼和舒尼替尼治療失敗后的治療經(jīng)國際多中心Ⅲ期臨床研究證實(shí)，瑞戈非尼對(duì)于伊馬替尼與舒尼替尼失敗的GIST，具有進(jìn)一步的抗瘤活性，可以改善無進(jìn)展生存期[19-20]，作為GIST的三線治療藥物已獲得美國FDA的批準(zhǔn)。

4結(jié)直腸間質(zhì)瘤的預(yù)后和隨訪

目前，在國內(nèi)外沒有單純的關(guān)于結(jié)直腸間質(zhì)瘤預(yù)后情況的報(bào)告，但總體來說，結(jié)直腸間質(zhì)瘤的預(yù)后和小腸間質(zhì)瘤相似，均較原發(fā)于胃的GIST差。相關(guān)臨床研究表明，伊馬替尼的問世，使GIST的生存率得到了明顯提高。由于結(jié)直腸間質(zhì)瘤的生物學(xué)行為難以預(yù)測(cè)，所以，長(zhǎng)時(shí)間的隨訪對(duì)于患者的預(yù)后更顯重要。GIST手術(shù)后最常見的轉(zhuǎn)移部位為腹膜和肝臟，最新指南推薦[14]，腹、盆腔增強(qiáng)CT或MRI為常規(guī)隨訪項(xiàng)目，必要時(shí)可行腸鏡、胸片及PET-CT檢查。對(duì)于低?；颊?，術(shù)后每6個(gè)月進(jìn)行CT或MRI檢查，持續(xù)5年；而中、高危患者，術(shù)后前3年內(nèi)，應(yīng)每3個(gè)月行一次CT或MRI檢查，3～5年內(nèi)，每半年隨訪1次；5年后每年隨訪1次。對(duì)于直腸間質(zhì)瘤行保肛手術(shù)的患者，在術(shù)后的隨訪中應(yīng)特別注意直腸指檢的重要性。

隨著學(xué)者對(duì)結(jié)直腸間質(zhì)瘤的研究的深入，新的治療藥物不斷被研發(fā)并用于臨床試驗(yàn)，結(jié)直腸間質(zhì)瘤的治療效果將越來越好。但在結(jié)直腸間質(zhì)瘤的新輔助治療時(shí)間及術(shù)后的輔助治療等方面仍存在很多問題，還有待于更多的臨床研究來加以證實(shí)和解決。

參考文獻(xiàn)

[1]Fletcher CDM,Bridge JA,Hogendoorn PCW,et al.WHO classification of tumoum of soft tissue and bone〔M〕.4th edition,Lyon,2013:164-167.

[2]Miettinen M,Sobin LH,Lasota J.Gastrointestinal stromal tumors of the stomach:a clinicopathologic,immunohistochemical,and molecular genetic study of 1765 cases with long-term follow-up〔J〕.Am J Surg Pathol,2005,29(1):52-68.

[3]Dirnhofer S,Zimpfer A,Went P.The diagnostic and predictive role of kit(CD117)〔J〕.Ther Umsch,2006,63(4):273-278.

[4]毛華.胃腸間質(zhì)瘤診治進(jìn)展〔C〕.2008年全國消化道腫瘤診療新進(jìn)展研討會(huì)論文集，2008:77-80.

[5]Parfitt JR,Streutker CJ,Riddell RH,et al.Gastrointestinal stromal tumors:a contemporary review〔J〕.Pathol Res Pract，2006,202(12):837-847.

[6]Casali PG,Jost L,Reichardt P,et al.Gastrointestinal stromal tumours:ESMO clinical recommendations for diagnosis,treatment and follow-up〔J〕.Ann Oncol，2009,20 (Suppl 4):64-67.

[7]Sj?lund K,Andersson A,Nilsson E,et al.Downsizing treatment with tyrosine kinase inhibitors in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors improved resectability〔J〕.World J Surg,2010,34(9):2090-2097.

[8]Blesius A,Cassier PA,Bertucci F,et al.Neoadjuvant imatinib in patients with locally advanced non metastatic GIST in the prospective BFR14 trial〔J〕.BMC Cancer，2011,11:72.

[9]李德川.結(jié)直腸間質(zhì)瘤的診治進(jìn)展〔C〕.第十三屆全國中西醫(yī)結(jié)合大腸肛門病學(xué)術(shù)會(huì)議暨第三屆國際結(jié)直腸外科論壇論文集，2009:48-50.

[10]Dematteo RP,Ballman KV,Antonescu CR,et al.Adjuvant imatinibmesylate after resection of localised,primary gastrointestinal stmmal tumour：a randomised,double-blind,placebo-controlled trial〔J〕.Lancet,2009,373(9669):1097-1104.

[11]Zhan WH,Wang PZ,Shao YF,et al.Efficacy and safety of adjuvant post-surgical therapy with imatinib in gastrointestinal stromal tumor patients withhigh risk of recurrence:interim analysis from a multicenter prospective clinical trial〔J〕.Zhong Hua Wei Chang Wai Ke Za Zhi，2006,9(5):383-387.

[12]Li J,Gong JF,Wu AW,et al.Post-operative imatinib in patients with intermediate or high risk gastrointestinal stromal tumour〔J〕.Euro J Sur Oncol,2011,37(4):319-324.

[13]Joensuu H,Eriksson M,Hatrmann J,et al.Twelve versus 36 months of adjuvant imatinib (IM) as treatment of operable GIST with a high risk of recurrence:Final results of a randomized trial (SSGXVIII/AIO)〔J〕.J Clin Oncol，2011,29(18 suppl)：aLBA1.

[14]中國CSCO胃腸間質(zhì)瘤專家委員會(huì).中國胃腸間質(zhì)瘤診斷治療共識(shí)(2013年版)〔J〕.中華胃腸外科雜志,2014,17(4):393-398.

[15]Demetri GD,von Mehren M,Blanke CD,et al.Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors〔J〕.N Engl J Med,2002,347(7):472-480.

[16]Rios M,Lecesne A,Bui B,et al.Interruption of imatinib(IM) in GIST patients with advanced disease after one year of treatment：Updated results of the prospective french sarcoma group randomized phase III trial on long term survival〔J〕.J Clin Oncol,2007,25:100-116.

[17]Liegl B,Hormick JL,Antonescu CR,et al.Rhabdomyosarcomatous differentiation in gastrointestinal stromal tumors after tyrosine kinase inhibitor therapy：a novel form of tumor progression〔J〕.Am J Surg Pathol,2009,33(2):218-226.

[18]Zalcberg JR,Verweij J,Casali PG,et al.Outcome of patients with advanced gastro-intestinal stromal tumours crossing over to a daily imatinib dose of 800 mg after progression on 400 mg〔J〕.Eur J Cancer，2005,41(12):1751-1757.

[19]Demetri GD,van Oosterom AT,Garrett CR,et al.Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumourafter failure of imatinib:a randomised controlled trial〔J〕.Lancet,2006,368(9544):1329-1338.

[20]Demetri GD,Reichardt P,Kang YK,et al.Efficacy and safety of regorafenib for advanced gastrointestinal stromal tumours after failureof imatinib and sunitinib(GRID):an international,multicentre,randomised,placebo-controlled,phase 3 trial〔J〕.Lancet,2013,381(9863):295-302.

(編輯：吳小紅)