馬錢子膠囊治療硼替佐米引起周圍神經(jīng)病變的臨床研究

陳楚楚 胡致平 戴鐵穎

（浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院·杭州 310000）

硼替佐米是首個應(yīng)用于臨床的蛋白酶體抑制，近年來用于多發(fā)性骨髓瘤的治療，目前已作為多發(fā)性骨髓瘤患者誘導(dǎo)緩解治療的Ⅰ類推薦用藥使用[1]。并且，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示其對多發(fā)性骨髓瘤的治療具有良好的療效[2]。但是，周圍神經(jīng)病變是該藥的常見副作用，發(fā)病率約56%[3]，不僅影響了其在臨床中的應(yīng)用，同時也極大地影響了患者的生活質(zhì)量。中藥馬錢子具有通絡(luò)止痛、散結(jié)消腫的功效[4]。張錫純盛贊其功效說“其開通經(jīng)絡(luò)，透達(dá)關(guān)節(jié)之力，實(shí)遠(yuǎn)勝于它藥也”[5]。周郁鴻等人研究發(fā)現(xiàn)將馬錢子聯(lián)合自體外周干細(xì)胞移植治療難治性重癥肌無力取得良好遠(yuǎn)期療效[6]。此外，馬錢子的鎮(zhèn)痛效應(yīng)良好，肖魯偉教授證實(shí)中藥主要成分馬錢子堿腹腔給藥大鼠在福爾馬林致痛實(shí)驗(yàn)和熱板法中有明顯鎮(zhèn)痛作用[7]。有學(xué)者用馬錢通痹膠囊治療坐骨神經(jīng)痛，總有效率可達(dá)93%[8]。故筆者收集用馬錢子膠囊治療周圍神經(jīng)病變的臨床病例14例，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 一般資料

2014年04月—2015年10月本院的多發(fā)性骨髓瘤患者14例，診斷均符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，接受過含有萬珂藥物的化療方案，萬珂給藥方式包括靜脈和皮下方式，化療后出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變癥狀及體征，經(jīng)彌可保、TTFD、氨磷汀等藥物治療后，判定無效的患者。共14例，男8例，女6例，年齡54～68歲，平均年齡61歲，其中IgG11例，IgM2例，IgA2例，輕連Kappa1例。

2 研究方法

2.1 藥物名稱

馬錢子膠囊(由浙江省中醫(yī)院中藥制劑室加工生產(chǎn))，規(guī)格：0.2g/顆。

2.2 給藥方案

患者原接受彌可保、TTFD、氨磷汀等藥物治療，經(jīng)判定無效后；停用，給予馬錢子膠囊口服治療，劑量為0.2g三次/日，無顯著不良反應(yīng)，一周后加量至0.4g三次/日，30天為一療程，2療程后，一周內(nèi)評價相關(guān)療效。

2.3 療效標(biāo)準(zhǔn)

患者癥狀體征好轉(zhuǎn)或神經(jīng)毒性患者自評（見表1）改善，且滿足以下其中一項(xiàng)：(1)中醫(yī)癥候積分（見表2）減少≥30%；（2）NCI-CTCAE神經(jīng)痛分級下降一個等級或以上：1級：輕微的疼痛，但不影響正常功能；2級：中等程度的疼痛；疼痛或鎮(zhèn)痛藥影響正常功能，但不影響日常的生活；3級：嚴(yán)重的疼痛，疼痛或鎮(zhèn)痛藥影響日常的生活；4級：致殘；（3）神經(jīng)傳導(dǎo)速度增加，判定為中藥治療有效，并計算有效率。若無癥狀體征或肌電圖表現(xiàn)改善，即判定為無效。

表1 神經(jīng)毒性評估工具（患者自評）

表2 PN中醫(yī)癥候積分量表

2.4 統(tǒng)計學(xué)方法

本臨床試驗(yàn)為前瞻性研究，采用自身前后對照試驗(yàn)，臨床觀測結(jié)果應(yīng)用SPSS 17.0處理，病變評分等定量資料采用配對t檢驗(yàn)。

3 結(jié)果

3.1 患者神經(jīng)毒性自評、醫(yī)癥候積分、神經(jīng)痛分級的變化見表3。

表3 治療前后神經(jīng)毒性評估、中醫(yī)癥候積分、神經(jīng)痛分級比較(n=14，±s，分)

表3 治療前后神經(jīng)毒性評估、中醫(yī)癥候積分、神經(jīng)痛分級比較(n=14，±s，分)

神經(jīng)毒性評分 中醫(yī)癥候積分 神經(jīng)痛等級治療前 18.79±2.02 20.00±1.02 2.71±0.24治療后 10.86±1.45 16.86±0.96 1.71±0.22

治療前比較△P＜0.05。

3.2 患者感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度的變化見表4。

表4 兩組患者治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度的變化(m/s，n=14，x±s)

治療前比較△P ＜ 0. 05。

3.3 中藥治療有效率為92.9%，見表5。

表5 中藥治療有效率

4 討論

中醫(yī)古籍中未見硼替佐米所致周圍神經(jīng)病變的記載。然根據(jù)BIPN的癥狀體征，大多數(shù)學(xué)者將其歸屬于中醫(yī)“痹證”、“血痹”、“不仁”、“麻木”等范疇。其論述最早見于《素問·痹論》：“風(fēng)寒濕三氣雜至合而為痹也”。《醫(yī)學(xué)原理》中也有提及“有氣虛不能導(dǎo)血榮養(yǎng)筋脈而作麻木者，有因血虛無以榮養(yǎng)筋肉，以至筋隧澀而作麻木者”。痹證的病機(jī)根本為邪氣痹阻經(jīng)脈。正氣偏虛，腠理不密，衛(wèi)外不固是引起痹證的內(nèi)在原因；風(fēng)寒濕熱毒等外邪侵襲是發(fā)病的外在條件。

中藥馬錢子為馬錢科植物馬錢子的干燥成熟種子，性苦寒，有大毒，歸肝脾經(jīng)，具有通絡(luò)止痛、散結(jié)消腫的功效[4]?，F(xiàn)代藥理研究表明其主要有效成分為生物堿類，含量約為生藥的1.5%～5%，主要是番木鱉堿，其次為馬錢子堿及少量番木鱉次堿等。實(shí)驗(yàn)研究表明士的寧可提高延髓呼吸中樞、血管運(yùn)動中樞的興奮性，提高大腦皮質(zhì)感覺中樞的敏感性，促使處于抑制狀態(tài)的病人蘇醒；并能選擇性地提高脊髓興奮功能，使脊髓反射的應(yīng)激性提高，反射時間縮短，神經(jīng)沖動容易傳導(dǎo)，骨骼肌的緊張度增加，從而使肌無力狀態(tài)得到改善[10]。

本研究通過自身前后對照，觀察治療前后患者的變化，結(jié)果顯示通過馬錢子膠囊的治療可以降低神經(jīng)毒性評分、中醫(yī)癥候積分、神經(jīng)痛等級，增加神經(jīng)傳導(dǎo)速度，有效率達(dá)92.9%。由此提示采用馬錢子膠囊治療萬珂引起多發(fā)性骨髓瘤周圍神經(jīng)病變，能提高患者感覺及運(yùn)動神經(jīng)的傳導(dǎo)速度，是一種行之有效的方法。

有研究顯示硼替佐米能在背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞質(zhì)中累積，從而引起線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的損傷，導(dǎo)致衛(wèi)星細(xì)胞內(nèi)空泡形成，營養(yǎng)支持受損，從而繼發(fā)神經(jīng)功能障礙，還能在路短時間大量阻斷信號通路，引起蛋白酶異?；罨?，導(dǎo)致交感神經(jīng)與疼痛纖維的異常連接[11]。有關(guān)于馬錢子能否修復(fù)線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、改善信號通路，還有待于進(jìn)一步研究。

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