胺碘酮少見(jiàn)不良反應(yīng)報(bào)告及市場(chǎng)監(jiān)管體會(huì)

北京市海淀區(qū)食品藥品監(jiān)督管理局（100193）毛正銀

解放軍武漢軍械士官學(xué)校門診部（470075）廖剛

總裝備部后勤部亞運(yùn)村門診部（100101）馮熹文

胺碘酮屬Ⅲ類抗心律失常藥，具有輕度非競(jìng)爭(zhēng)性的α及β腎上腺素受體阻滯劑，且具輕度Ⅰ及Ⅳ類抗心律失常藥性質(zhì)，主要電生理效應(yīng)是延長(zhǎng)各部心肌組織的動(dòng)作電位及有效不應(yīng)期，有利于消除折返激動(dòng)，抑制心房及心肌傳導(dǎo)纖維的快鈉離子內(nèi)流，減慢傳導(dǎo)速度，減低竇房結(jié)自律性，對(duì)靜息膜電位及動(dòng)作電位高度無(wú)影響，對(duì)房室旁路前向傳導(dǎo)的抑制大于逆向[1]。由于復(fù)極過(guò)度延長(zhǎng)，心電圖有Q～T間期延長(zhǎng)及T波改變，靜注有輕度負(fù)性肌力作用，但通常不抑制左室功能，對(duì)冠狀動(dòng)脈及周圍血管有直接擴(kuò)張作用。

1 臨床上出現(xiàn)的極少見(jiàn)不良反應(yīng)綜述如下

1.1 過(guò)敏性休克

1.1.1 王曉瑜等[2]報(bào)道心臟手術(shù)中應(yīng)用胺碘酮致過(guò)敏性休克1例?；颊?男,30歲,因心悸、氣促10余天于2007年7月底來(lái)院就診。入院后查心臟彩超示風(fēng)濕性心臟?。憾獍戟M窄。術(shù)前心電圖檢查無(wú)心律失常,訪視患者未使用過(guò)任何抗心律失常藥物,否認(rèn)藥物及食物過(guò)敏史,ASA評(píng)級(jí)Ⅲ級(jí)。8月2日在氣管內(nèi)全身麻醉體外循環(huán)下行二尖瓣置換及三尖瓣成形術(shù)。術(shù)中以異氟醚吸入及力月西、芬太尼和順式阿曲庫(kù)胺靜脈注射誘導(dǎo)麻醉，術(shù)中出現(xiàn)室上性心動(dòng)過(guò)速，停止手術(shù)未見(jiàn)改善，給予胺碘酮針劑150mg加葡萄糖溶液靜脈給藥，之后出現(xiàn)顏面潮紅，球結(jié)膜充血水腫，心室率170次/min，血壓降至60/35mmHg,立即靜脈給地塞米松10mmg，腎上腺素0.1mmg等抗休克治療使癥狀緩解。

1.1.2 劉曉紅等[3]報(bào)道，1例53歲女性患者因心悸2小時(shí)入院，該患者有心悸病史，入院前無(wú)誘因再次出現(xiàn)心悸、胸悶，時(shí)有后背疼痛，無(wú)氣短；因患高血壓2年，糖尿病7年，一直口服降壓、降血糖藥物治療至今；有青霉素過(guò)敏史。因患者為首次治療，且病史短，所以在心電監(jiān)護(hù)下給予藥物轉(zhuǎn)律治療：取胺碘酮75mg加入0.9%氯化鈉注射液20ml，緩慢靜脈注射。當(dāng)藥液輸入約1ml時(shí)，患者突然胸悶、氣短、面色變紅。立即停用胺碘酮，給予患者吸氧。此時(shí)患者面色轉(zhuǎn)白，躁動(dòng)，有瀕死感，無(wú)大汗。心電監(jiān)護(hù)仍示心房顫動(dòng)，心率為132/min，血壓為75/30mmHg，考慮是胺碘酮致過(guò)敏性休克。立即靜脈注射地塞米松10mmg，氯化鈉注射液加單硝酸異山梨酯40mmg約5min后，患者癥狀緩解，房顫亦糾正，心電圖示竇性心律，未見(jiàn)心肌缺血。

1.2 竇性停搏

1.2.1 牛紹莉[4]報(bào)道1例，男，69歲因心前區(qū)不適3d入院。有高血壓病史10年。入院查心電圖提示心房顫動(dòng),心室率148/min?？刂菩氖衣屎螅璋返馔獜?fù)律(靜脈負(fù)荷劑量1.05 g，口服劑量0.60 g/d)，胺碘酮總量達(dá)10g后出現(xiàn)竇性停搏，最長(zhǎng)RR間期達(dá)9.128 s，停用胺碘酮后，竇性停搏消失。繼續(xù)給予穩(wěn)心顆粒、華法林治療10d后出院。隨訪查心電圖示正常竇性心律。結(jié)論應(yīng)用胺碘酮復(fù)律期間，需密切觀察心電圖，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重心律失常，及時(shí)處理，避免嚴(yán)重后果。

1.2.2 關(guān)印紅報(bào)道4例患者，男3例女1例，平均年齡72歲，均為房顫患者，在用胺碘酮復(fù)律過(guò)程中出現(xiàn)了竇性停搏，立即停用了胺碘酮，1例給予起搏治療，3例口服阿托品得以恢復(fù)。

1.3 小腦共濟(jì)失調(diào)

1.3.1 唐靜怡等報(bào)道1例 ,男 ,63歲。因冠心病心律失常型頻發(fā)室性早博就診。既往及家庭史無(wú)特殊記載。給服用胺碘酮 200mg,tid ,9d后出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)，自感眩暈等癥狀 ,并呈進(jìn)行性加重。神經(jīng)系統(tǒng)體檢 :雙眼側(cè)視時(shí)有水平眼震顫 ,其他顱神經(jīng)檢查正常 ,四肢肌力 5級(jí) ,肌張力正常。

1.3.2 Daniel G.Krause等.服用胺碘酮后引發(fā)震顫、周圍感覺(jué)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變、近端肌無(wú)力和共濟(jì)失調(diào)的神經(jīng)毒性的案例報(bào)道極少，沒(méi)有引起人們的注意。該報(bào)道稱：一名患有肥厚型梗阻性心肌病伴陣發(fā)房顫的老年婦女停止服用小劑量的胺碘酮后，其4個(gè)月來(lái)日益加重的共濟(jì)失調(diào)癥狀快速并徹底消失了。雖然胺碘酮半衰期長(zhǎng)，但停藥幾天后她的共濟(jì)失調(diào)癥狀就開始減輕。

1.3.3 陶勇應(yīng)用胺碘酮治療2～18月的5例患者發(fā)生了神經(jīng)系統(tǒng)的副作用,其每天的維持劑量均未超過(guò)400mg。神經(jīng)系統(tǒng)副作用的表現(xiàn)包括震顫、共濟(jì)失調(diào)、周圍神經(jīng)病、運(yùn)動(dòng)障礙、肌陣攣、錐體束外的張力過(guò)強(qiáng)和精神狀態(tài)的改變。這些副作用在停服胺碘酮3d至3個(gè)月內(nèi)消失。

1.4 雷招寶報(bào)道胺碘酮的神經(jīng)毒性反應(yīng),胺碘酮（Amiodarone）的神經(jīng)毒性發(fā)生以震顫、共濟(jì)失調(diào)和外周神經(jīng)病最常見(jiàn)。本文報(bào)道胺碘酮治療頑固性心律失常病例中神經(jīng)并發(fā)癥,側(cè)重罕見(jiàn)的神經(jīng)毒性。

1.5 支氣管哮喘 文力等報(bào)道1例88歲男性患者因心房顫動(dòng)急性加重就診。患者既往有支氣管哮喘病史,但來(lái)診時(shí)無(wú)哮喘發(fā)作表現(xiàn)。給予患者胺碘酮150mg溶于5%葡萄糖注射液10ml緩慢靜脈推注（1ml/min），用藥約6min（胺碘酮?jiǎng)┝考s90mg）時(shí)患者突然出現(xiàn)呼吸驟停伴全身發(fā)紺、意識(shí)喪失、雙肺無(wú)呼吸音。立即停用胺碘酮，予輔助呼吸和氧療。呼吸停止2 min后患者意識(shí)及呼吸逐漸恢復(fù)，但出現(xiàn)明顯呼氣性呼吸困難，雙肺滿布哮鳴音。加用甲潑尼龍和多索茶堿8 min后患者神志逐漸轉(zhuǎn)清,肺部哮鳴音消失,心室率穩(wěn)定于70～80次/min。25 min后患者憋喘、心悸癥狀消失。

1.6 胰腺炎 Yen-Yuan Chen報(bào)道1例女性66歲因急性腹痛放射至兩側(cè)2個(gè)月為主訴。實(shí)驗(yàn)室檢查胰淀粉酶升高住內(nèi)科常規(guī)治療18天，沒(méi)有已知的致病因素，排除膽道結(jié)石，高甘油三酯血癥、飲酒等。懷疑急性胰腺炎，因心臟病口服胺碘酮2月，停服該藥改服鹽酸普羅帕酮后她的癥狀很快減輕，血清胰淀粉酶的水平下降。三個(gè)月后出院，腹痛未復(fù)發(fā)。胺碘酮被批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)性室顫或持續(xù)性室性快速性心律失常，胰腺炎是一種非常罕見(jiàn)的不良反應(yīng)可能與胺碘酮的使用相關(guān)的，只有四例胺碘酮誘發(fā)胰腺炎有文獻(xiàn)報(bào)道。

1.7 紫癜 杜萬(wàn)紅報(bào)道，1例69歲女性患者因持續(xù)性心房顫動(dòng)口服胺碘酮0.4g ,3/d，用藥后全身出現(xiàn)紫癜，散在分布，有的略微隆起，在雙下腿脛前呈密集分布，次日停藥后，紫癜逐漸自行消失，恢復(fù)正常。第2次用藥，再次出現(xiàn)全身紫癜，停藥后改服維拉帕米，未再出現(xiàn)皮疹。

1.8 無(wú)菌性附睪炎等 蔣長(zhǎng)盛報(bào)道患者42歲、男性，因室性心動(dòng)過(guò)速使用乙胺碘呋酮治療?？诜野返膺煌?00mg,2/d）11個(gè)月后,發(fā)生左側(cè)陰囊壓痛和附睪腫脹。尿液分析、中段尿培養(yǎng)，尿道和直接附睪抽吸的標(biāo)本做衣原體培養(yǎng)以及雙份血清衣原體滴度均為陰性。盡管口服四環(huán)素（250mg,每日四次）治療，但附睪腫脹為進(jìn)行性并發(fā)展成雙側(cè)性的。陰囊超聲波檢查顯示附睪腫大并不伴有睪丸異常。8周后癥狀逐漸消失。癥狀消失6周后，病人突然死于心血管疾病。尸檢證實(shí)附睪的病灶區(qū)纖維變性和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，臨床上罕見(jiàn)。

2 市場(chǎng)監(jiān)管管理分析

2.1 領(lǐng)導(dǎo)重視，健全機(jī)構(gòu)

2.1.1 應(yīng)當(dāng)建立應(yīng)急小組，及時(shí)監(jiān)管。食品藥品監(jiān)督管理部門可以采取暫停其生產(chǎn)、銷售、使用，召回藥品等控制措施。迅速組織救治患者。重點(diǎn)監(jiān)測(cè)藥品生產(chǎn)企業(yè)藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)和一線醫(yī)療服務(wù)單位，像胺碘酮這樣普遍用于心治療律失常的藥物，臨床上少見(jiàn)的不良反應(yīng)常常被忽略，成為健康殺手，甚至讓患者失去生命。

2.1.2 在藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)過(guò)程中獲取的商業(yè)秘密、個(gè)人隱私、患者和報(bào)告者信息應(yīng)當(dāng)予以保密。

2.2 建立監(jiān)測(cè)制度，規(guī)范監(jiān)測(cè)行為，承擔(dān)國(guó)家藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)資料的收集、評(píng)價(jià)、反饋和上報(bào)，加強(qiáng)對(duì)醫(yī)療單位藥物不良反應(yīng)的監(jiān)督，做好全國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)信息網(wǎng)絡(luò)的建設(shè)和維護(hù)，加大常用藥的監(jiān)管，也要防止藥物濫用給市場(chǎng)造成的危害。

2.3 加大藥物不良反應(yīng)宣傳力度，提高對(duì)藥品不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)。

鼓勵(lì)醫(yī)務(wù)工作人員等及時(shí)報(bào)告藥品不良反應(yīng)，及時(shí)向社會(huì)公布；監(jiān)管部門向事發(fā)單位通報(bào)全國(guó)藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)情況以引起高度重視。

2.4 嚴(yán)格監(jiān)管藥品生產(chǎn)、銷售和使用單位。

2.4.1 藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)發(fā)現(xiàn)藥品群體不良事件應(yīng)當(dāng)立即告知藥品生產(chǎn)企業(yè)并報(bào)告監(jiān)管部門，同時(shí)迅速開展自查，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)暫停藥品的銷售，并協(xié)助藥品生產(chǎn)企業(yè)采取相關(guān)控制措施。

2.4.2 醫(yī)療機(jī)構(gòu)發(fā)現(xiàn)藥品群體不良事件后應(yīng)當(dāng)積極救治患者，迅速開展臨床調(diào)查，分析事件發(fā)生的原因，必要時(shí)可采取暫停藥品的使用等緊急措施。

2.4.4 進(jìn)口品自首次獲準(zhǔn)進(jìn)口之日起5年內(nèi)，報(bào)告該進(jìn)口藥品的所有不良反應(yīng)；滿5年的，報(bào)告新的和嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

2.5 狠抓監(jiān)管人員素質(zhì)培訓(xùn)。從事藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)的工作人員應(yīng)當(dāng)具有醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、流行病學(xué)或者統(tǒng)計(jì)學(xué)知識(shí)，增強(qiáng)對(duì)市場(chǎng)監(jiān)管的敏銳性。

3 法律責(zé)任

藥品生產(chǎn)企業(yè)有違規(guī)情形的，藥品監(jiān)督管理部門給予警告，責(zé)令限期改正，可以并處罰款。