雙環(huán)醇片預(yù)防抗結(jié)核治療藥物性肝損害25例臨床觀察

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院（150001）陳墨洋 趙勇華 李晶媛 李樹臣

近年來，我國(guó)結(jié)核患病率呈上升趨勢(shì)，而結(jié)核病的治療又存在治療時(shí)間長(zhǎng)、聯(lián)合用藥多、不良反應(yīng)多等特點(diǎn)，極大地影響了患者在治療中的依從性。而有研究表明初治肺結(jié)核患者一線抗結(jié)核治療方案的臨床治愈率達(dá)90%以上[1]，但在抗結(jié)核治療的2個(gè)月內(nèi)藥物性肝損害發(fā)生率約為40%。因此，有效的預(yù)防治療過程中肝損害的發(fā)生，對(duì)于提高結(jié)核病的治愈率至關(guān)重要。由于在臨床治療中輔以護(hù)肝藥物百賽諾（雙環(huán)醇片）預(yù)防藥物性肝損害已有很多成功的案例[2][3][4][5]，因此本研究就25例結(jié)核患者作一觀察報(bào)告。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染病科門診2014年1月～2014年12月就診的初治結(jié)核患者并告知加用護(hù)肝藥物雙環(huán)醇片并征得同意的患者中，隨機(jī)抽取 25例確診的結(jié)核病人，其中包含2例結(jié)核性淋巴結(jié)炎患者。男性14例（56%），女性11例（44%），年齡26～63歲，平均（40±15）；患者的診斷參照衛(wèi)生部《肺結(jié)核門診診療規(guī)范（2012 年版) 》完成，根據(jù)病史和檢查均為確診病例[4]；25例患者肝功能均正常，初始采用標(biāo)準(zhǔn)化狼結(jié)核治療方案；均排除基礎(chǔ)肝病及高危因素。急性藥物性肝損害（DILI）的診斷按照國(guó)家藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心《常見嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)技術(shù)規(guī)范及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》執(zhí)行，使用正常劑量藥物4～8周后，出現(xiàn)連續(xù)2次檢測(cè)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）＞40U/L（正常值上限），或/和總膽紅素（TBIL）＞1×ULN（正常值上限）；或出現(xiàn)單次檢測(cè)ALT＞2×ULN（正常值上限2倍）或TBIL＞2×ULN（正常值上限）者定義為肝損害[5]。

1.2 治療情況 按照《肺結(jié)核門診診療規(guī)范（2012 年版)》推薦的藥物治療方案，25例患者按初治肺結(jié)核用藥，給予2HRZE/4HR 或2H3R3Z3E3/4H3R3（H ：異煙肼，R ：利福平，Z ：吡嗪酰胺，E ：乙胺丁醇）規(guī)范治療，同時(shí)加用雙環(huán)醇片25mg，每日3次口服。

1.3 觀察項(xiàng)目 觀察患者治療后第1周、第2周、第4周、第8周的臨床癥狀、體征和肝腎功情況。癥狀包括乏力、厭食、惡心、嘔吐、腹脹、肝區(qū)不適等，體征包括黃疸、肝大、腹水、精神狀態(tài)等、肝功能包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、血清總膽紅素（TBIL）。治療過程中如出現(xiàn)藥物性肝損害及發(fā)生嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)的患者則中斷或改變?cè)委煼桨浮?/p>

2 結(jié)果

規(guī)范化抗結(jié)核治療加用雙環(huán)醇治療結(jié)束后，25例患者中有1例63歲男性發(fā)生急性藥物性肝損害，ALT達(dá)到302U/L，AST為289U/L，TBIL76.26μmol/L，發(fā)生率為4%。未出現(xiàn)急性藥物性肝損害的患者為24例，平均年齡42.3±15.0，ALT（）為56.26±0.02U/L，AST（）為48.32±0.05U/L，TBIL（）為21.41±0.03μmol/L。

3 討論

結(jié)核病在治療上耗時(shí)較長(zhǎng)、聯(lián)合多種藥物同時(shí)應(yīng)用且用藥劑量大等特點(diǎn)突出，治療過程中的不良反應(yīng)及并發(fā)癥時(shí)有發(fā)生。調(diào)查證實(shí)治療上采用的以異煙肼（H）、利福平（R）和吡嗪酰胺（Z）為核心的化療方案，肝損害的發(fā)生率從2.5%至34.9%[6]。國(guó)內(nèi)有研究者2008年至2012年連續(xù)追蹤研究發(fā)現(xiàn)，抗結(jié)核藥物所致DILI僅次于中草藥，占DILI患者的18.2%～25.9%[7]。因此在使用這些藥物時(shí)及早預(yù)防藥物反應(yīng)，減輕患者痛苦，提高治療依從性至關(guān)重要。

研究發(fā)現(xiàn)，DILI的發(fā)生時(shí)間多在用藥后1周至3個(gè)月內(nèi)，在1～2周和2個(gè)月左右多發(fā)。容易引起DILI的藥物主要是初治肺結(jié)核所用的H 、R 和Z三種藥物[8]，且這三種藥物在引起DILI中起到了協(xié)同作用[9]。而《肺結(jié)核門診診療規(guī)范（2012 年版)》推薦的藥物治療方案中，明確要求初治肺結(jié)核采用2HRZE/4HR 或2H3R3Z3E3/4H3R3[4]。E 是一種抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成的抑菌藥，必須聯(lián)合其他藥物使用，不良反應(yīng)比較少。H可以透入細(xì)胞內(nèi)和病變組織中, 對(duì)細(xì)胞內(nèi)、外的結(jié)核菌均有殺菌作用。H的代謝產(chǎn)物乙酰肼和異丙肼是產(chǎn)生肝損害的主要原因，除了肝臟的毒性作用，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)亦有影響，因?yàn)镠與維生素B6結(jié)構(gòu)相似，能競(jìng)爭(zhēng)同一酶系或兩者相結(jié)合從尿中排泄增多，導(dǎo)致維生素B6缺乏。而維生素B6缺乏會(huì)導(dǎo)致腦內(nèi)γ-氨基丁酸不足，遂出現(xiàn)中樞興奮、頭痛、驚厥、抽搐等不良反應(yīng)。R是一種半抗原，能結(jié)合蛋白質(zhì)附在細(xì)胞膜上，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，不良反應(yīng)以血液系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)損害為主，但是導(dǎo)致病例致死的原因大都是肝損害所致肝衰竭以及過敏性休克，因?yàn)樵撍幵诟挝⒘ｓw酶的誘導(dǎo)作用可以增強(qiáng)H的肝毒性，同時(shí)對(duì)膽紅素的代謝產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制，易產(chǎn)生膽汁淤積。Z引起的肝損害與藥物在肝內(nèi)淤積有關(guān)[10]。

治療過程及早給予保肝藥物可以有效降低抗結(jié)核藥物所致DILI的發(fā)生率?；谘C醫(yī)學(xué)理念，選擇了雙環(huán)醇片（化學(xué)名：4,4'-二甲氧基-5,6,5',6'-雙(亞甲二氧基)-2-羥甲基-2'-甲氧羰基聯(lián)苯），該藥是國(guó)家一類化學(xué)新藥，Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示出服用方便、安全性好，有明確的保護(hù)肝細(xì)胞、改善肝功能的療效[11]。近年研究證實(shí)，該藥可以影響T淋巴細(xì)胞亞群，用藥后顯著增加CD4+細(xì)胞，降低CD8+細(xì)胞，從而有助于預(yù)防抗結(jié)核藥物所致的肝損害。此外，雙環(huán)醇對(duì)線粒體損傷及細(xì)胞核具有保護(hù)作用，通過抗氧化作用抑制自由基與膜分子的共價(jià)結(jié)合，從而維持肝細(xì)胞膜的穩(wěn)定性。促使蛋白質(zhì)合成，抵抗正常肝細(xì)胞的凋亡，顯著減輕肝損害所致的ALT、AST升高，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死從而保護(hù)肝細(xì)胞。

此次臨床觀察表明，加用雙環(huán)醇后DILI的發(fā)生率為4%，而且發(fā)生在敏感的高齡患者[10]。但是本例收集病例過少，有必要進(jìn)一步增加病例數(shù)，驗(yàn)證加用雙環(huán)醇治療的有效及可行性。