異甘草酸鎂注射液治療肝硬化患者有效性和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

李志強(qiáng)，夏春輝，劉孜卓，張印綱

作者單位：063000河北省唐山市河北聯(lián)合大學(xué)附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科

異甘草酸鎂注射液治療肝硬化患者有效性和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

李志強(qiáng)，夏春輝，劉孜卓，張印綱

作者單位：063000河北省唐山市河北聯(lián)合大學(xué)附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科

第一作者：李志強(qiáng)，男，39歲，急診醫(yī)學(xué)博士，副主任醫(yī)師。主要從事循證急診醫(yī)學(xué)研究。E-mail：lzq671@sina.com

【摘要】目的評(píng)價(jià)異甘草酸鎂注射液治療肝硬化的有效性和安全性。方法應(yīng)用計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、Embase、Cochrane library、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、數(shù)字化期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)絡(luò)出版總庫(kù)和中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)。納入異甘草酸鎂注射液治療肝硬化的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，由兩名評(píng)價(jià)者獨(dú)立篩查文獻(xiàn)、提取資料和進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入9篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共567例肝硬化患者，本組納入研究的方法學(xué)質(zhì)量偏低；Meta分析結(jié)果顯示，異甘草酸鎂注射液?jiǎn)为?dú)或聯(lián)合用藥治療的臨床有效率優(yōu)于其它保肝藥物［RR 1.23，95%CI（1.07，1.42），P<0.01］和［RR 1.31，95%CI（1.13，1.51），P<0.01］，患者異常肝功能指標(biāo)明顯下降，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論異甘草酸鎂注射液治療肝硬化的有效性明顯優(yōu)于其它保肝藥物，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，但尚需更多高質(zhì)量研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

【關(guān)鍵詞】肝硬化；異甘草酸鎂注射液；療效；系統(tǒng)評(píng)價(jià)

Efficacy and safety of magnesium isoglycyrrhizinate in the treatment of patients with cirrhosis:a sys-

肝硬化是臨床常見的慢性肝病，病情復(fù)雜，并發(fā)癥多，預(yù)后差[1]。最常見的病因?yàn)橐倚透窝?、丙型肝炎、酒精和自身免疫性肝病[2]。在病原學(xué)或特異性治療的基礎(chǔ)上，適當(dāng)選用抗炎保肝藥物是臨床廣泛采用的治療方案。異甘草酸鎂注射液是甘草酸進(jìn)行堿催化及異構(gòu)化而形成的甘草酸異構(gòu)體，是新型抗炎類保肝藥物，具有較強(qiáng)的抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜、解毒、抗生物氧化及改善肝功能作用[3]。本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)了異甘草酸鎂注射液治療肝硬化患者的臨床有效性和安全性。

1　資料與方法

1.1檢索策略應(yīng)用計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、Embase、Cochrane library、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、數(shù)字化期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)絡(luò)出版總庫(kù)和中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為自2006年1月至2014年5月。采用主題詞和自由詞相結(jié)合檢索。檢索詞為“Magnesium isoglycyrrhizinate，liver cirrhosis，異甘草酸鎂、天晴甘美、肝硬化”。另通過(guò)查找參考文獻(xiàn)和向江蘇正大天晴制藥股份有限公司索取資料獲取所需的文獻(xiàn)。納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized controlled trials，RCTs）的論文，無(wú)論是否采用分配隱藏或盲法。由兩名評(píng)價(jià)員根據(jù)文題或摘要信息對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩查，排除明顯不符號(hào)納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。記錄排除文獻(xiàn)的原因，并建立排除原因列表。對(duì)同一篇文獻(xiàn)有多條排除原因時(shí)，僅列出最主要的原因。設(shè)計(jì)專門的資料提取表格，由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立對(duì)符合要求的文獻(xiàn)萃取信息，主要包括：①文題、作者、發(fā)表日期、文獻(xiàn)來(lái)源；②研究對(duì)象的基本資料；③干預(yù)措施；④結(jié)局指標(biāo)；⑤評(píng)價(jià)偏倚風(fēng)險(xiǎn)的信息等。

1.2 RCT情況明確診斷肝硬化患者，性別和年齡不限。主要干預(yù)措施包括異甘草酸鎂注射液與其它保肝藥物（復(fù)方甘草酸苷、熊去氧膽酸、門冬氨酸鳥氨酸、多烯磷脂酰膽堿和復(fù)方甘草酸單銨）或異甘草酸鎂注射液聯(lián)合其它保肝藥物與其它保肝藥物治療對(duì)比。結(jié)局指標(biāo)包括：①有效率，即（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%，以臨床癥狀和肝功能指標(biāo)作為判斷顯效和有效的依據(jù)；②肝功能指標(biāo)，包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、堿性磷酸酶（ALP）和γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）；③不良反應(yīng)。1.3偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)依照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具[4]，由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2版軟件進(jìn)行Meta分析，兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立輸入數(shù)據(jù)。對(duì)二分類變量（有效率）采用相對(duì)危險(xiǎn)度（Risk ratio，RR）、對(duì)連續(xù)性變量（肝功能指標(biāo)）采用均數(shù)差（Mean difference，MD）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)指標(biāo)均列出其95%CI。首先對(duì)納入研究進(jìn)行臨床異質(zhì)性評(píng)價(jià)，將具有臨床同質(zhì)性的研究歸為一個(gè)亞組，再對(duì)其進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性評(píng)價(jià)。用I2評(píng)估異質(zhì)性大小，即當(dāng)I2<25%時(shí)，異質(zhì)性較小，25% 50%時(shí)，則研究結(jié)果間存在高度異質(zhì)性。當(dāng)I2>50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型分析，反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

2　結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn)情況初檢獲得相關(guān)文獻(xiàn)117篇。通過(guò)閱讀全文，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的108篇文獻(xiàn)后，最終納入9篇RCT[5～13]，共567例肝硬化成人患者。所有納入研究均為中文文獻(xiàn)，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。在納入的9篇文獻(xiàn)中，1個(gè)研究[7]應(yīng)用中華醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布的《肝硬化肝性腦病診斷標(biāo)準(zhǔn)》，1個(gè)研究[11]應(yīng)用2005年《慢性乙型肝炎防治指南》，1個(gè)研究[13]應(yīng)用2000年西安會(huì)議發(fā)布的《病毒性肝炎防治方案》，4個(gè)研究[8～10，12]應(yīng)用2000年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)發(fā)布的《PBC診斷建議》，2個(gè)研究[5，6]應(yīng)用2002年國(guó)際自身免疫性肝炎小組制定的《AIH評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)及診療規(guī)范》作為診斷肝硬化的標(biāo)準(zhǔn)。9個(gè)RCT均為單中心開放性研究，其中3個(gè)RCT[5，10，13]試驗(yàn)組單獨(dú)應(yīng)用異甘草酸鎂注射液，6個(gè)RCT[6～9，11，12]為異甘草酸鎂聯(lián)合其它保肝藥物，療程3～4 w。納入研究的基本特征見表1。

2.2納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)納入的9篇文獻(xiàn)均僅提及“隨機(jī)”，未描述具體的隨機(jī)方法，均未報(bào)道是否采用分配隱藏，也未提及盲法，未報(bào)到是否存在失訪或退出情況，不能判斷是否存在選擇性報(bào)告偏倚和其它偏倚，所有研究均未聲明是否與藥廠存在利益關(guān)系等，見圖2。

2.3有效率按異甘草酸鎂注射液是否聯(lián)合用藥進(jìn)行亞組分析，各亞組研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，異甘草酸鎂單獨(dú)用藥和聯(lián)合用藥的臨床有效率均明顯高于對(duì)照藥物［RR 1.23，95%CI（1.07，1.42），P<0.01］和［RR 1.31，95%CI（1.13，1.51），P<0.01］。

2.4肝功能指標(biāo)根據(jù)各亞組內(nèi)研究間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，分別采用隨機(jī)或固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，除ALP和GGT無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異外，異甘草酸鎂注射液治療患者ALT、AST、TBIL下降水平明顯低于對(duì)照組（P均<0.05），見表2。 2.5不良反應(yīng)在納入的9篇文獻(xiàn)中有6篇[5～9,13]報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生情況，見表3。

3　討論

異甘草酸鎂注射液是第四代甘草酸制劑，能夠抑制炎癥反應(yīng)和阻斷炎癥介質(zhì)的生成[14～19]，調(diào)節(jié)免疫功能[20]和減少細(xì)胞凋亡，減輕肝臟病理?yè)p害[21]。大樣本隨機(jī)對(duì)照雙盲臨床試驗(yàn)也證實(shí)[22～24]，異甘草酸鎂注射液可以安全有效地治療慢性肝炎、藥物性肝損害和其它各種慢性肝臟疾病。ALT和AST在肝臟中廣泛存在，各種原因的肝損害均能導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶升高，這主要是由于肝細(xì)胞膜通透性增加或細(xì)胞死亡，使細(xì)胞內(nèi)酶釋放入血。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，異甘草酸鎂治療患者ALT和AST水平明顯下降，提示異甘草酸鎂注射液可能具有保護(hù)肝臟細(xì)胞、穩(wěn)定細(xì)胞膜的作用。GGT和TBIL更多反映膽系功能，尤其在膽汁淤積、膽管病變中有重要警示作用。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)提示，異甘草酸鎂治療可能還具有抗炎、減輕膽管炎性反應(yīng)。

肝臟是異甘草酸鎂注射液的特異性靶器官[25]，異甘草酸鎂的純度明顯高于其它保肝藥物，因此不良反應(yīng)發(fā)生率低。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)所納入的文獻(xiàn)均未見報(bào)告嚴(yán)重不良反應(yīng)，提示異甘草酸鎂注射液具有良好的安全性。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)所納入的9篇文獻(xiàn)都有明確的納入標(biāo)準(zhǔn)，但有一項(xiàng)研究未提及排除標(biāo)準(zhǔn)。所有文獻(xiàn)都未提到隨機(jī)化方法，因此存在隨機(jī)方法有誤或不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目赡苄?。由于隨機(jī)質(zhì)量不高，各項(xiàng)研究基線情況的比較尤為重要。在本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的研究中，只有3項(xiàng)研究較為詳細(xì)地描述了基線情況，其它研究則較為簡(jiǎn)略地描述或者未描述。所有研究未描述是否實(shí)施分配隱藏，這也可能導(dǎo)致選擇性偏倚。所有研究均未實(shí)施盲法，可能存在選擇性偏倚、實(shí)施偏倚和測(cè)量性偏倚的可能性。總之，本研究納入研究的總體質(zhì)量不高，導(dǎo)致結(jié)果的論證強(qiáng)度有限。

未來(lái)的研究應(yīng)采用正確的隨機(jī)對(duì)照和分配隱藏方法，盡可能采用盲法，并嚴(yán)格按照CONSORT聲明[26]的要求報(bào)告試驗(yàn)過(guò)程和研究結(jié)果，并遵循臨床試驗(yàn)注冊(cè)原則，提高臨床試驗(yàn)的透明性、準(zhǔn)確性和完整性。

現(xiàn)有證據(jù)顯示，異甘草酸鎂注射液治療肝硬化的療效優(yōu)于其它保肝藥物，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，但這些結(jié)論尚需更多高質(zhì)量研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（收稿：2014-11-05）

（本文編輯：陳從新）

·肝硬化·

tematic review

Li Zhiqiang，Xia Chunhui，Liu Zizhuo，et al. Intensive Care Unit，Affiliated Hospital，Hebei Union

University，Tang Shan 063000，Hebei Province，China

【Abstract】Objective To estimate the effectiveness and safety of magnesium isoglycyrrhizinate injection （MIG）for the treatment of patients with cirrhosis. Methods All the randomized controlled trials（RCT）about the effectiveness and safety of MIG for the treatment of patients with cirrhosis were collected by searching databases including Pubmed，Embse，Cochrane library，CBM，Wanfang，CNKI and VIP. The screening of literatures，extraction of information and evaluation of the risk of bias were accomplished by two independent reviewers. Statistical analyses were performed with RevMan 5.2 software. Results A total of 9 RCTs involving 576 patients were included，while the methodology of the included studies was of low quality. The meta-analysis showed that the clinical effective rate of MIG used alone or in combination with other liver-protecting agents was significantly higher than in other hepatoprotective drugs（RR: 1.23，95%CI: 1.07 to 1.42，P<0.01）and（RR:1.31，95%CI: 1.13 to 1.51，P<0.01）with remarkably improved liver function and no severe side effects. Conclusion MIG injection is superior to other hepatoprotective drugs for liver cirrhosis with fewer side effects. However，more controlled trials of high quality are required to further assess the effectiveness and safety of MIG for patients with cirrhosis.

【Key words】Cirrhosis；Magnesium isoglycyrrhizinate injection；Efficacy；Meta-analysis

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.04.013