超聲介入法治療代償期乙型肝炎肝硬化109例療效分析

代雪楓，齊曉林，馬勇，丁體龍，涂遠航，于莉

作者單位：233015安徽省蚌埠市　解放軍第123醫(yī)院肝病中心

超聲介入法治療代償期乙型肝炎肝硬化109例療效分析

代雪楓，齊曉林，馬勇，丁體龍，涂遠航，于莉

作者單位：233015安徽省蚌埠市解放軍第123醫(yī)院肝病中心

第一作者：代雪楓，女，40歲，主治醫(yī)師。主要從事病毒性肝炎及脂肪性肝病的診斷與治療研究。E-mail:daisnowfe@163.com

【摘要】目的探討超聲介入法治療代償期乙型肝炎肝硬化患者的療效。方法收集本科收治的代償期乙型肝炎肝硬化患者181例，其中治療組109例，對照組72例。給予對照組核苷類抗病毒藥物聯(lián)合甘草酸二銨、促肝細胞生長素等治療，給予治療組核苷類藥物聯(lián)合超聲介入治療。觀察治療后1年、2年、3年肝功能、凝血功能、血常規(guī)、HBV DNA、腹部超聲檢查指標的變化。兩組患者均在超聲定位引導下進行肝組織活檢，比較治療前及治療3年后肝組織病理學改善率及肝組織活動指數(shù)（HAI）和肝纖維化指數(shù)（HFI）的變化。結果兩組患者基線情況及治療后HBV DNA陰轉率無明顯差異。治療組在治療3年時血白蛋白為（40.9±4.1）g/L，顯著高于對照組[（38.7±3.4）g/L，P＜0.05]，凝血酶原活動度為（69.7±11.4）%，顯著高于對照組[（65.9±9.4）%，P＜0.05]；治療組在3年時門靜脈內徑和脾長分別為（1.18±0.14）cm和（11.74±1.18）cm，顯著低于對照組[（1.24±0.14）cm和（12.78±1.43）cm，P＜0.05]；3年后治療組肝組織病理學改善率為54.1%，顯著高于對照組的25.0%（P<0.01）；3年時治療組HAI和HFI分別為（3.64±0.86）和（3.87±0.84），顯著低于對照組[（8.94±1.42）和（6.83±1.12），P<0.05]。結論超聲介入治療可有效改善代償期乙型肝炎肝硬化患者的肝功能，減輕門脈高壓癥，減輕肝纖維化程度，肝組織病理學改善率明顯提高。

【關鍵詞】乙型肝炎肝硬化;超聲介入法；肝組織病理學

乙型肝炎肝硬化是肝組織反復炎癥、肝細胞廣泛持續(xù)壞死，最終導致假小葉形成所致的疾病[1，2]，是很難逆轉的肝組織病理學改變。我們對3562例早期肝硬化患者肝組織病理觀察發(fā)現(xiàn)，肝組織血管病變嚴重，炎癥區(qū)域存在不同程度的匯管區(qū)血管和肝組織毛細血管血栓形成、肝竇毛細血管化和基底膜形成、竇間隙纖維沉積[3～5]，尤其在炎癥較重區(qū)域表現(xiàn)更甚。門脈系統(tǒng)小血管和毛細血管血栓形成，導致入肝血流受阻，形成肝內竇前門脈高壓；竇后靜脈系統(tǒng)小血管和毛細血管血栓形成，導致出肝血流受阻，形成肝內竇后門脈高壓。竇前、竇后小血管和毛細血管血栓形成，導致肝臟微循環(huán)障礙，肝竇血流量減少，肝竇毛細血管化、肝竇基底膜形成以及竇間隙纖維沉積，導致肝竇的物質交換障礙，使來源于門脈和體循環(huán)的藥物難以到達炎癥較重的肝組織區(qū)域，而是進入炎癥較輕的循環(huán)阻力較小的肝組織區(qū)域，使炎癥較重區(qū)域的肝組織難以或得不到藥物的治療。因此，目前的常規(guī)治療只達到避重就輕的目的，也是肝硬化治療療效不佳的原因。我們采取超聲介入法，在超聲引導下，將促進肝細胞再生和抑制肝組織炎癥及纖維增生的藥物直接注射到肝臟的不同部位，使肝組織炎癥和纖維化程度明顯改善，療效較好。

1　資料與方法

1.1研究對象2002年～2014年我科收治的181例代償期乙型肝炎肝硬化患者，男性125例，女性56例；年齡19～56歲，平均年齡（39.6±8.4）歲?；颊咴谌虢M前查HBV DNA均大于1000 copies/ml，平均（4.82± 1.75）lgcopies/ml，且均未進行過抗病毒治療。入組患者均符合《慢性乙型肝炎防治指南》中代償期肝硬化的診斷標準[6]：腹部超聲提示肝臟縮小，肝臟邊緣不規(guī)則，肝臟實質回聲增粗、不均，邊緣變鈍，肝靜脈變細或顯示不清晰，伴有脾臟腫大，門靜脈和脾靜脈內徑增寬（門靜脈內徑≥13mm，脾靜脈內徑>8mm）；肝穿刺病理均提示G2～4S4。無腹水、肝性腦病、上消化道出血等失代償期等表現(xiàn)。排除甲型肝炎、丙型肝炎、戊型肝炎和艾滋病病毒重疊感染，無自身免疫性肝病、藥物性肝損傷及長期酗酒史。

1.2治療方法入組后給予拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋單藥或聯(lián)合治療，抗病毒治療時間均超過3年。將患者分為對照組72例，給予甘草酸二銨、促肝細胞生長素等藥物治療；109例治療組患者進行超聲介入治療。超聲介入及肝組織活檢術前患者均簽署知情同意書。在超聲定位下，采取仰臥位或左側臥位，避開肝內血管、膽管，將藥物直接注射入肝實質，每次注射在不同部位，一個療程內讓整個肝臟所有葉段均能接受1次或1次以上注射治療。穿刺探頭的頻率均為3.5 MHz。選擇穿刺點后，測量穿刺的深度和角度，局部皮膚常規(guī)消毒，利多卡因局部麻醉后，囑患者屏氣，將國產(chǎn)7號穿刺針或日本進口的21 G PTC針沿穿刺導向器，經(jīng)皮膚迅速進入肝臟的注射部位，拔出針芯，回抽無回血后，注入促肝細胞生長素80 mg和地塞米松1 mg，注射液體總量為10 ml。注射時，在顯示屏上可見注射處形成強回聲團塊，并向周圍組織擴散，注射液體擴散面積約為5×5 cm。注射完畢后，拔出穿刺針，觀察10 min，返回病房。每周治療2次，6周為一療程。間隔15天，再進行下一療程。第一年治療4療程，第二年治療2療程，第三年治療2療程。

1.3觀察指標使用Genelight-9800熒光定量擴增儀（廈門安普利公司）測定血清HBV DNA；使用全自動生化分析儀（日本奧林巴斯公司）檢測肝功能指標；采用ACL TOP全自動凝血分析儀測定凝血酶原時間（PT）；使用彩色多普勒超聲儀（奧林巴斯）測量脾臟最大斜徑、門脈內徑（取門靜脈主干長軸距交叉處1～2 cm處，每例測量3次，取平均值）；所有患者在治療前后均進行兩次肝組織活檢。使用肝穿刺活檢槍及其配套的16 G活檢針（德國巴德公司）進行肝組織活檢，取2條肝組織，長度約1.5～2 cm，常規(guī)甲醛固定、石蠟包埋、切片、HE染色，由本院病理科醫(yī)師讀片。參見文獻[7]進行肝組織活動指數(shù)（HAI）和肝纖維化指數(shù)（HFI）計分。

1.4統(tǒng)計學處理應用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用x2檢驗，P＜0.05為有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1治療前兩組患者基線臨床資料的比較兩組患者性別、年齡、乙型肝炎家族史、酗酒史、HBV DNA水平均無明顯差異（P＞0.05，表1）。

2.2兩組患者治療前后肝功能指標的比較治療組和對照組患者在治療2年和3年時血清膽紅素均明顯低于治療前，但各時間點治療組與對照組間無明顯差異（P>0.05）；兩組患者白蛋白水平均高于治療前，在3年時治療組明顯高于對照組（P<0.05）；在3年時治療組凝血酶原活動度較對照組升高，具有統(tǒng)計學意義（P<0.05，表2）。

2.3兩組患者門靜脈內徑、脾長和血小板計數(shù)的比較在治療3年時，治療組門靜脈內徑、脾長均與治療前存在差異（P<0.05），治療組門脈內徑及脾長均較對照組減小，且有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組血小板計數(shù)雖較治療前升高，但無統(tǒng)計學差異，治療組與對照組間也無明顯差異（P>0.05，表3）。

2.4兩組患者治療前后HAI和HFI的比較經(jīng)過3年治療后，在治療結束3月內進行第二次肝穿刺活檢。治療組肝組織病理學改善情況明顯好于對照組，且具有統(tǒng)計學差異（P<0.05，表4）。

3　討論

乙型肝炎肝硬化肝組織血管病變嚴重，炎癥區(qū)域存在不同程度的匯管區(qū)血管和肝組織毛細血管血栓形成、肝竇毛細血管化和基底膜形成，竇間隙纖維沉積，炎癥較重區(qū)域門靜脈小血管和毛細血管血栓形成，導致肝臟微循環(huán)障礙，肝竇血流量減少，血液循環(huán)阻力較大。肝竇毛細血管化、肝竇基底膜形成以及竇間隙纖維沉積，導致肝竇的物質交換障礙，而炎癥較輕區(qū)域該病變較輕[8，9]。因此，使來源于門脈和體循環(huán)的藥物難以到達炎癥較重的肝組織區(qū)域，而是進入炎癥較輕的循環(huán)阻力較小的肝組織區(qū)域，使炎癥較重區(qū)域的肝組織難以或得不到藥物的治療。因此，目前的常規(guī)治療只達到避重就輕的目的，也是肝硬化治療療效不佳的原因。我們采取超聲介入法將促肝細胞生長素和地塞米松直接注射到肝臟組織的不同部位，使肝組織病理改善率達到了50%以上。

促肝細胞生長素是從健康乳豬或未哺乳新生牛新鮮肝臟中提取的具有生物活性的小分子多肽類物質，具有誘導干細胞轉化為肝細胞和局部免疫調節(jié)作用，能刺激肝細胞DNA合成，促進肝細胞再生，加速肝組織的修復，促進肝臟壞死后的修復，同時有降低轉氨酶、血清膽紅素和縮短凝血酶原時間的作用，從而阻斷肝炎肝硬化病變的發(fā)展[10，11]。地塞米松具有強大的抗炎及免疫調節(jié)作用，在體外具有激活抑制性T細胞（Ts）的功能，抑制細胞毒性T細胞（Tc）的活性，阻止Tc等淋巴細胞對HBV感染肝細胞的攻擊和破壞，通過阻止或延緩過強細胞免疫所致的肝損傷，抑制內毒素血癥和穩(wěn)定肝細胞膜的功能，從而延緩和阻止免疫反應過程的發(fā)展和加劇。地塞米松還可以穩(wěn)定溶酶體及線粒體膜，抗內毒素血癥，促進肝臟對氨基酸的攝取，強化蛋白合成酶，增加肝內蛋白的合成，促進受損肝細胞的恢復[12，13]。近年研究發(fā)現(xiàn)它還能輔助干細胞轉化為成體細胞、抑制免疫反應、抑制纖維母細胞增殖等[14，15]，并用于肺纖維化的治療[16]。

目前，我們常使用的護肝及抗纖維化藥物主要包括甘草酸制劑及中藥，在肝硬化患者口服及靜脈用藥時，門脈高壓、肝臟微循環(huán)及物質交換障礙等因素均影響藥物經(jīng)門脈和體循環(huán)進入肝臟，不能在肝臟內發(fā)揮有效作用。本研究在使用常規(guī)核苷類抗病毒藥物的基礎上，采用超聲介入治療，直接將藥物多點注射入肝臟，在肝內逐漸彌散和滲透入肝細胞，發(fā)揮作用更為直接。同時，聯(lián)合核苷類抗病毒藥物抑制HBV DNA復制，從抗病毒、減輕肝臟炎癥、促進肝細胞再生、抗纖維化等多個環(huán)節(jié)治療肝硬化。

我們的研究結果顯示聯(lián)合組與對照組基線資料，包括性別、年齡、乙型肝炎家族史、酗酒史、HBV DNA水平等均無明顯差異，兩組均同時進行抗病毒治療，在治療1年、2年、3年時HBV DNA陰轉率無明顯差異，提示兩組患者抗病毒療效相近。在此基礎上，我們比較了患者肝功能、PTA、門靜脈內徑、脾長、血小板計數(shù)等指標在兩組間的差異。結果顯示在治療2年、3年時，兩組患者TBIL、ALB、PTA均較治療前改善，有統(tǒng)計學意義，且治療組ALB水平在2年、3年時均顯著高于對照組（P<0.05），但TBIL在兩組間無顯著差異。在治療3年時，兩組PTA存在顯著性差異，治療組高于對照組。在治療3年時，治療組門靜脈內徑、脾長均較治療前及對照組明顯降低（P<0.05），血小板較治療前升高，但無統(tǒng)計學差異。本組患者在治療前進行肝組織活檢術，病理學檢查提示纖維化分期達到S4，經(jīng)3年治療后第二次肝穿刺活檢顯示治療組肝組織病理學改善率為54.1%，對照組僅為25%，治療組明顯高于對照組，治療組HAI和HFI較對照組均顯著降低（P<0.05）。我們的研究顯示代償期乙型肝炎肝硬化在抗病毒基礎上聯(lián)合超聲介入法治療，可明顯改善肝臟功能，緩解門脈高壓，減輕肝纖維化程度，肝組織病理改善率明顯提高，不但有效預防失代償肝硬化的發(fā)生，還有一半以上的患者發(fā)生了肝組織病變的明顯改善。超聲介入治療也是十分安全的，在十幾年治療過程中僅出現(xiàn)穿刺部位輕度疼痛，極少數(shù)患者因對促肝細胞生長素過敏而退出治療，還從未發(fā)生嚴重的不良事件，同時該治療對患者痛苦小，患者接受程度高。

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（收稿：2015-01-07）（本文編輯：陳從新）

·肝硬化·

Improvement of hepatic histological changes in patients with compensated hepatitis B- induced liver

cirrhosis receiving interventional ultrasound treatment

Dai Xuefeng，Qi Xiaoling，Ma Yong，et al. 123rd Hos－

pital of PLA，Bengbu 233015，China

【Abstract】Obiective To investigate the efficacy of ultrasound interventional therapy for patients with compensated liver cirrhosis due to hepatitis B infection. Methods 181 patients with compensated liver cirrhosis were enrolled in this study，including 109 cases in the treatment group，and 72 cases in the control group. The patients in the control group were given nucleoside analogues，and in the treatment group were given interventional ultrasound treatment at the base of antiviral therapy. All patients were followed-up by ultrasound-guided liver biopsy for histological activity index and hepatic fibrosis index，and liver function，blood routine and abdominal ultrasound check-up after 1 years，2 years，and 3 years of treatment. Result There was no significant difference of serum HBV DNA loss rates between the two groups；The serum albumin level in patients of treatment group at the end of 3 years was（40.9±4.1）g/L，significantly higher than in the control group [（38.7±3.4）g/L，P＜0.05]，prothrombin time activity were（69.7±11.4）%，significantly higher than that in the control group [（65.9±9.4）%，P＜0.05]. The diameter of portal vein and splenic length were（1.18±0.14）cm and（11.74±1.18）cm，significantly lower than those in the control group [（1.24±0.14）cm and（12.78±1.43）cm，P＜0.05]. The histopathological improvement rate in treatment group was 54.1%，significantly higher than 25.0% in the control group（P＜0.01）. The HAI and HFI were（3.64±0.86）and（3.87±0.84），were both significantly lower than in the control group [（8.94±1.42）and （6.83±1.12），respectively，P＜0.05]. Conclusion The treatment in our series can effectively improve the liver function of patients with compensated liver cirrhosis，reducing portal hypertension and improving liver fibrosis.

【Key words】Liver cirrhosis；Hepatitis B；Interventional ultrasound treatment；Liver pathology

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.04.011

通訊作者：馬勇，E-mail:my4973766@163.com