細胞因子與重癥急性胰腺炎關系研究*

陳思羽廖昭海劉冬一傅大霖雷力民（廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院南寧5300；廣西中醫(yī)藥大學南寧53000）

細胞因子與重癥急性胰腺炎關系研究*

陳思羽1廖昭海2劉冬一2傅大霖2雷力民1
（1廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院南寧530011；2廣西中醫(yī)藥大學南寧530001）

關鍵詞：重癥急性胰腺炎；細胞因子；腫瘤壞死因子；白細胞介素；綜述

急性胰腺炎（Acute Pancreatitis，AP）是臨床常見的急腹癥，15%~20%病人可以發(fā)展成為重癥急性胰腺炎（SAP）。SAP是一種常見的嚴重全身性疾病，其起病急、病情進展快、并發(fā)癥多，易出現(xiàn)多器官功能障礙（MODS）甚至多器官功能衰竭（MOF），死亡率高達15%[1]。研究表明，細胞因子在SAP的發(fā)病過程中發(fā)揮著舉足輕重的作用。近年來對細胞因子在其發(fā)病機制中的作用做了大量的研究，但因其網(wǎng)絡及免疫狀態(tài)變化十分復雜，至今尚未能進行完全闡明?，F(xiàn)將近年來與SAP關系密切的熱點研究的細胞因子的最新研究情況。綜述如下：

1　促炎細胞因子

1.1腫瘤壞死因子-琢（TNF-琢）TNF-琢是一種多肽，主要有各種免疫細胞產(chǎn)生和釋放，如單核-巨噬細胞、中性粒細胞、自然殺傷細胞（NK）、肥大細胞、平滑肌細胞、成纖維細胞等，但以激活的巨噬細胞為主。在SAP時，TNF-琢是最早出現(xiàn)的細胞因子，也是最重要的促炎細胞因子。在SAP病程中起著始動和扳機的作用，浸潤胰腺的巨噬細胞受到過多的刺激而產(chǎn)生和釋放TNF-琢，使血清中TNF-琢明顯增加，其可促進白細胞向胰腺組織聚集和活化，并可刺激單核巨噬細胞和其他細胞分泌炎癥細胞和趨化因子[血小板活化因子（PAF）、白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）、TNF-琢]，引起胰腺及周圍組織水腫、充血、滲出、壞死等一系列炎性損害，甚至引起全身炎癥反應綜合征（SIRS）、MODS等嚴重并發(fā)癥。TNF-琢刺激細胞形成TNF-R1，通過一系列的蛋白的磷酸化，MEKK1被激活，且和TRAF2相結合，使MKK4磷酸化，最終激活JNK信號通路，導致TNF-琢誘導的細胞凋亡增強。MKK4屬于p 38家族的成員之一，p 38和JNK都屬于絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族，MKK4是激活JNK上游分子的主要因子。Wang等[2]通過研究發(fā)現(xiàn)p 38 MAPK抑制劑能減弱TNF-琢、IL-1茁在SAP大鼠胰腺組織內的表達，可顯著減輕胰腺壞死程度，提示抑制TNF-琢表達能阻止誘導致炎細胞因子的級聯(lián)反應發(fā)生，從而減少胰腺和其它組織損傷，減輕SAP的嚴重程度。同時，TNF-琢也是NF-資B的激活劑，通常NF-資B二聚體與I資B耦聯(lián)，以無活性的形式存在于細胞質中。TNF-琢與細胞表面受體結合后，可使I資B磷酸化降解，使NF-資B活化，使I資B從復合體上解離，NF-資B進入細胞內啟動靶基因轉錄。而活化的NF-資B可再促進TNF-琢合成和釋放增多，引起細胞因子大量釋放，使得胰腺炎變得更加復雜。Chen等[3]的研究表明通過抑制NF-資B活動可以抑制IL-1茁、TNF-琢、IL-6的釋放，進而減少SAP的胰腺損傷早期事件。

1.2IL-1 IL-1主要由活化的單核-巨噬細胞受到刺激后產(chǎn)生，有不同基因編碼的IL-1琢和IL-1茁組成,兩者間有25%的同源氨基酸序列，能與同一種IL-1受體（IL-1R）結合。在正常胰腺實質中僅有少量IL-1及其相關的mRNA表達。IL-1茁是SAP的重要始動因子，IL-1在與IL-1受體結合后，與細胞內的IL-1受體附屬蛋白（IL-1RAcP）結合形成二聚體，其TIR區(qū)域通過募集MyD88和其他信號分子激活下游信號通路，導致NF-kB活化，啟動IL-1的基因轉錄，使IL-1及炎癥介質表達增加。其過度刺激單核細胞，使細胞內的IL-1茁轉換酶（ICE）活化，而胰腺內浸潤的巨噬細胞內的前IL-1茁在ICE作用下能迅速產(chǎn)生大量的IL-1茁，其能進一步誘導TNF-琢、IL-6、前列腺素E2、PAF、NO及其自身的分泌，進而加速SAP的進程，故可敏感反應AP的進程[4]。Luan等[5]在大鼠SAP模型中使用ICE抑制劑進行干預，并與SAP組比較，結果發(fā)現(xiàn)SAP治療組的血清TNF-琢、IL-1茁水平較對照組明顯下降，胰腺和肺組織的損傷程度遠不及對照組嚴重。提示ICE抑制劑的應用能明顯減少IL-1茁的產(chǎn)生，進而減少胰腺和肺組織損傷。通過抑制IL-1茁的表達不失為治療SAP的一種新手段。

1.3IL-6 IL-6主要由單核細胞在IL-1、TNF-琢等誘導下產(chǎn)生，也可由激活的巨噬細胞、內皮細胞、成纖維細胞等產(chǎn)生。IL-6的出現(xiàn)時間比TNF-琢和IL-1都晚，但是它的t1/2比這兩種細胞因子都長。SAP時，在IL-1和TNF-琢的刺激下由單核-巨噬細胞大量產(chǎn)生IL-6，持續(xù)的IL-6釋放會導致其他重要抗炎遞質和細胞因子抑制劑的表達失控，其是多發(fā)性炎癥反應中刺激急性反應蛋白合成的主要因子，IL-6水平、持續(xù)時間與SAP嚴重程度呈正比，是預測SAP并發(fā)癥的嚴重程度和預后的最有價值的指標之一[6~8]。苗利輝等[9]在一項關于血清IL-6在SAP的預后價值的回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，非幸存組在入院24 h的血清IL-6均比幸存組上升明顯（P＜0.01），在48 h、72 h非幸存組的血清IL-6均不如幸存組下降明顯（P＜0.01），其認為IL-6是在早期急性胰腺炎的嚴重程度及評估預后的一個有用指標。C-反應蛋白（CRP）的水平與IL-6水平密切相關，SAP時IL-6是誘導肝臟合成CRP等急性期蛋白的重要介質。CRP臨界值為150 mg/L時的診斷敏感性、特異性、陽性預選性和陰性預選性分別為80%、65%、46.5%、89.5%；CRP是SAP早期可靠的評價指標[10]。同時，血清CRP水平與IL-6一樣，也是評價AP嚴重程度及預后的一個有用指標[11]。

1.4IL-8 IL-8是體內重要的致炎性細胞因子，主要由單核-巨噬細胞產(chǎn)生，其與SAP的發(fā)生發(fā)展密切相關。在SAP時，胰腺及周圍組織大片壞死，大量的胰酶及壞死組織等具有生物學活性的物質進入血中，過度刺激單核-巨噬細胞系統(tǒng)，使其被激活并釋放出大量IL-8、IL-6等細胞因子和炎癥介質。IL-8可以趨化和激活中性粒細胞，可使中性粒細胞外形改變，促使其脫顆粒，激活中性粒細胞并使其產(chǎn)生呼吸爆破（respiratory burst）、釋放超氧化物（O2－、H2O2）和溶酶體酶，其參與免疫、代謝以及炎癥急性期的調節(jié)，過多產(chǎn)生會損傷正常細胞、組織和器官，并參與肺損傷，與MODS的發(fā)生有關[12]。Digalakis等[13]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，SAP患者血清IL-8水平明顯高于MAP患者，尤其是在第2、3天（P=0.001、P=0.014），而CRP、TNF-琢在兩組AP患者中無顯著差異。其認為與CRP、TNF-琢相比，IL-8為區(qū)分MAP和早期SAP的優(yōu)越標記。而Malmstrom等[14]做了進一步的研究，發(fā)現(xiàn)在出現(xiàn)腎衰竭、呼吸衰竭、循環(huán)衰竭及多器官衰竭的AP患者的血清IL-6和IL-8水平顯著升高，提示同時測量IL-6和IL-8有助于AP器官衰竭的早期預測。

1.5白細胞介素-18（IL-18）IL-18的結構和功能與IL-1茁相似，但其是一種與眾不同的致炎細胞因子，由于其缺乏分泌蛋白所需具有的信號肽，以致其必需以前體形式表達于單核-吞噬細胞等細胞的表面，借助caspase-1和其它酶的作用下才能轉變?yōu)榫哂猩飳W活性的分子。IL-18能增強T細胞增生，增加T細胞、NK細胞活性，促進TNF-琢、IFN、IL-1、IL-8等多種細胞因子生成，減少白細胞介素-10 （IL-10）產(chǎn)生。研究表明，高水平IL-18趨化和激活中性粒細胞，使中性粒細胞外形變化、脫顆粒，并使其產(chǎn)生呼吸爆破，釋放超氧化物和溶酶體酶，進一步加重急性胰腺炎，出現(xiàn)胰腺壞死、敗血癥休克和遠處器官衰竭（如肝、肺、腎和循環(huán)功能不全）等并發(fā)癥[15]。這一論斷在梁堅等[16]的臨床研究便得到了證實，外周血清IL-18水平與急性胰腺炎嚴重程度和肝功能損害存在正相關。血清IL-18的濃度可作為AP患者嚴重程度和肝損傷的早期診斷及預后評估的指標。

2　抗炎細胞因子

2.1IL-10 IL-10是一種要來源于Th 2細胞、活化的B細胞、單核細胞、巨噬細胞，具有廣泛抗炎作用的細胞因子。在SAP時，IL-10主要是通過抑制細胞因子mRNA的表達而抑制內毒素刺激單核-巨噬細胞和中性粒細胞釋放促炎細胞因子（TNF-琢、IL-1茁、IL-6、IL-8、IL-12、MIP-1琢、MIP-2琢及集落刺激因子）和NF-資B的活化，進而影響該病發(fā)展，并在治療及判斷預后中發(fā)揮著重要作用[17~19]。同時抗炎減少氧自由基的釋放，從而減輕胰腺的損害，相關病理已經(jīng)在動物實驗上得到證實[20]。有研究表明IL-10有貢獻于AP患者的免疫麻痹調節(jié)[21]。由于SAP患者免疫系統(tǒng)應答反應減弱，而致血清IL-10濃度降低，通過增強IL-10的釋放不失為AP早期治療的一種有效方法。

2.2白細胞介素-22（IL-22）IL-22是IL-10細胞因子家族的成員之一，主要是由輔助T淋巴細胞17 （Th 17細胞）分泌，也可以由Th 22、自然殺傷細胞22（NK 22）等細胞產(chǎn)生。它具有保護和修復組織損傷作用，并參與抗微生物防御以及急性期反應[22]。IL-22可以通過刺激上皮細胞產(chǎn)生IL-10，可能有助于抑制炎癥和保護黏膜[23]。Feng等[24]通過研究發(fā)現(xiàn)IL-22生成在胰腺炎的保護作用是通過誘導介導Bcl-2和Bcl-XL抑制自噬體形成而實現(xiàn)改善胰腺炎。促進IL-22生成可能是一種有前途的治療胰腺炎的方法。而Huai等[25]的研究提示通過上調IL-22的生成，可以增加組織細胞的免疫力和再生能力，并能減少AP相關性肺損傷。但是其他學者提出了新的觀點，Vasseur等[26]在其研究中提出高血漿IL-22生成水平與疾病的嚴重程度無關。至于IL-22在AP的生成是有益或有害的作用還有待進一步研究。

3　總結與展望

綜上所述，經(jīng)過大量的動物實驗和臨床研究，我們對細胞因子在SAP的起病及病情演變過程中扮演的角色有了進一步的了解，但目前的研究成果并未能為臨床治療重癥急性胰腺炎和預防并發(fā)癥、減少病死率、提高預后提供一種能適用于臨床的方法。有待借助日新月異的研究技術和方法將研究向更深入推進，爭取早日為臨床治療重癥急性胰腺炎提供一種有更好療效的方法或藥物。

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收稿日期：（2015-03-23）

中圖分類號：R576

文獻標識碼：A

doi:10.13638/j.issn.1671-4040.2015.08.058

*基金項目：國家自然科學基金資助項目（編號：81060325）