C1q、抗C1q抗體與系統(tǒng)性紅斑狼瘡

陳澤娜，古潔若

(中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，廣東 廣州 510630)

C1q、抗C1q抗體與系統(tǒng)性紅斑狼瘡

陳澤娜，古潔若

(中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，廣東 廣州 510630)

C1q是補(bǔ)體經(jīng)典途徑的始動(dòng)因子，是固有免疫的重要組成部分。其基因缺陷雖罕見，但常導(dǎo)致嚴(yán)重的自身免疫性疾病，目前報(bào)道約95%基因缺陷者患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)。SLE是典型的累及多系統(tǒng)、多器官、多自身抗體的自身免疫性疾病，狼瘡性腎炎是最嚴(yán)重表現(xiàn)之一。目前越來越多的研究發(fā)現(xiàn)SLE患者中存在細(xì)胞死亡過多、清除障礙等特點(diǎn)，并且患者血清中存在低C1q、高抗C1q抗體，且抗C1q抗體與SLE病情、是否合并狼瘡腎炎等密切相關(guān)。目前C1q及抗C1q抗體在SLE的發(fā)病機(jī)制中的作用尚不明確，本文將對C1q、抗C1q抗體與SLE相關(guān)研究做一綜述，并初步解釋其中可能的機(jī)制。

C1q；抗C1q抗體；系統(tǒng)性紅斑狼瘡

C1q是固有免疫補(bǔ)體經(jīng)典途徑的始動(dòng)因子補(bǔ)體1(C1)的組成成分，它與抗原抗體復(fù)合物結(jié)合，激活并啟動(dòng)補(bǔ)體經(jīng)典途徑。C1q分子是一個(gè)460 KD的可溶性大分子，它是一個(gè)由6個(gè)亞單位組成的異源六聚體，每個(gè)亞單位由A、B、C 3種同源、結(jié)構(gòu)相似的多肽鏈構(gòu)成，即C1q由18條多肽鏈組成。每條多肽鏈包含3部分：短的N端信號肽，含3～9個(gè)氨基酸殘基，其中有半胱氨酸殘基；接著是一段約81個(gè)氨基酸殘基的膠原樣區(qū)(Collagen-like region，CRL)，即Gly-X-Y三聯(lián)重復(fù)序列，其中Y處氨基酸殘基較為保守，通常為羥脯氨酸或賴氨酸；C端是125～135個(gè)氨基酸殘基組成的球形結(jié)構(gòu)域。3條鏈靠N端半胱氨酸形成二硫鍵，構(gòu)成A-B二聚體和C-C二聚體，2個(gè)A-B二聚體和1個(gè)C-C二聚體以非共價(jià)鍵形成了ABC-CBA結(jié)構(gòu)單位，3個(gè)這樣的單位憑借非共價(jià)鍵構(gòu)成完整的C1q分子。18條鏈的N端非膠原區(qū)和膠原樣區(qū)螺旋結(jié)構(gòu)成束狀平行排列，C端球形結(jié)構(gòu)共同構(gòu)成花蕾狀球形頭部(即gC1q)，整個(gè)C1q分子結(jié)構(gòu)類似盛開的郁金香花，球形結(jié)構(gòu)域是C1q與抗原抗體復(fù)合物結(jié)合的部位。

補(bǔ)體C1分子是由3種糖蛋白組分構(gòu)成的，即C1q、C1s、C1r，其中C1r和C1s相互形成一個(gè)Ca2+依賴的四聚體C1r2-C1s2，C1q通過膠原樣區(qū)(CLR)與四聚體C1r2-C1s2結(jié)合形成完整C1分子。C1q通過其球形結(jié)構(gòu)域gC1q與免疫復(fù)合物結(jié)合，引起CLR發(fā)生變構(gòu)，促使C1r、C1s激活，啟動(dòng)補(bǔ)體經(jīng)典途徑，參與免疫反應(yīng)。gC1q能識別 IgG和IgM Fc段上補(bǔ)體結(jié)合位點(diǎn)，且gC1q必須同時(shí)與兩個(gè)或兩個(gè)以上Fc段結(jié)合才能激活經(jīng)典途徑[1]。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種累及多系統(tǒng)、多器官、與多種自身抗體相關(guān)的自身免疫性疾病，其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，其常常累及腎臟、腦等重要臟器，導(dǎo)致嚴(yán)重器官功能障礙[2]。目前人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種自身抗體(如抗ds-DNA，抗Sm抗體等)在SLE診斷、病情活動(dòng)中的意義[3]。但是，目前的常用的多種自身抗體在病情復(fù)發(fā)、及特異器官受累中的無明確意義。狼瘡性腎炎是影響SLE預(yù)后的重要因素，不同腎臟病變治療效果及預(yù)后差異較大，目前只能通過有創(chuàng)的腎臟穿刺活檢病理檢查來評價(jià)[4]。因此，如果有一種無創(chuàng)的、特異的、能提示特異器官受累、與病情活動(dòng)相關(guān)的檢查手段，將會促進(jìn)疾病的診斷、治療及預(yù)后的發(fā)展。

近年來，人們發(fā)現(xiàn)C1q基因純合缺陷患者中SLE的患病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常人，提示C1q在SLE疾病發(fā)生、發(fā)展中起著中重要作用[5～7]。人們也發(fā)現(xiàn)SLE患者血清中C1q水平較正常人低，存在抗C1q自身抗體。1984年抗C1q抗體被提出來，后來又發(fā)現(xiàn)抗C1q抗體與狼瘡性腎炎發(fā)生及嚴(yán)重程度相關(guān)，可能提示狼瘡性腎炎的預(yù)后[8～10]。C1q是機(jī)體清除凋亡細(xì)胞、免疫復(fù)合物的重要因子，在細(xì)胞凋亡也有重要作用[11]，抗C1q抗體可能通過抑制C1q行使清除凋亡細(xì)胞、免疫復(fù)合物功能促使腎炎發(fā)生。目前關(guān)于C1q、抗C1q抗體與SLE關(guān)系的研究越來越多，下面將對近年來的研究結(jié)果做一綜述。

1 C1q基因缺陷與SLE

C1q基因缺陷是一種罕見的常染色體基因缺陷，目前只有67例C1q基因缺陷患者病例報(bào)道，其中約95%患者被診斷患有SLE，且病情往往較重。C1q基因缺陷主要為基因突變，2011年Schejbel歸納總結(jié)了64例C1q基因缺陷合并SLE患者中12種C1q基因突變[12]。近3年來，又有學(xué)者報(bào)道了新的基因突變位點(diǎn)：Namjou等[13]在1例非裔美國SLE患者中發(fā)現(xiàn)新的C1qA基因突變位點(diǎn)；Higuchi等[14]懷疑一位表現(xiàn)為發(fā)熱、面部紅斑、口腔潰瘍、關(guān)節(jié)痛、補(bǔ)體C3、C4降低的4歲日本女孩患有補(bǔ)體基因缺陷，進(jìn)行C1qA、B、C基因測序，發(fā)現(xiàn)了新的C1qB基因拼接突變，并用新鮮冰凍血漿補(bǔ)充補(bǔ)體成分的治療方法能使患者獲益。最近，Jlajla等[6]在目前唯一被報(bào)道的突尼斯人SLE合并補(bǔ)體基因缺陷患者的近親中檢測到C1qC基因突變，而且是與先前報(bào)道的突變類型不同的易位突變。隨著基因檢測技術(shù)迅猛發(fā)展，也有越來越多的學(xué)者研究并發(fā)現(xiàn)一些C1q SNPs與SLE發(fā)病存在相關(guān)關(guān)系[15，16]。

2 抗C1q抗體與SLE

2.1 抗C1q抗體與SLE的相關(guān)性 1984年Uwatoko等采用放射免疫法檢測到SLE患者血清中能與固相C1q結(jié)合的免疫球蛋白IgG，并提出這種能與C1q結(jié)合的IgG復(fù)合物是由抗C1q抗體組成的[8]。此后，人們不斷在研究實(shí)踐中改進(jìn)檢測血清抗C1q抗體的方法，使得抗C1q抗體的研究方法簡便易行。研究發(fā)現(xiàn)SLE患者血清中C1q較非SLE對照組水平較低，而SLE患者血清中抗C1q抗體水平較對照組升高，與抗ds-DNA抗體、抗Sm 抗體等成正相關(guān)關(guān)系，與血清補(bǔ)體C3、C4成負(fù)相關(guān)關(guān)系[17]。不同人種、種族、地區(qū)間的SLE患者血清抗C1q抗體水平無顯著性差異[18]，在兒童狼瘡患者中同樣可檢測到高水平抗C1q抗體[19]。

2.2 抗C1q抗體與狼瘡腎炎的相關(guān)性 狼瘡腎炎是影響預(yù)后的重要因素，在合并狼瘡腎炎的SLE患者中抗C1q抗體水平較無腎炎的SLE患者要高，且與血尿、蛋白尿水平及SLE疾病活動(dòng)指數(shù)(SLEDAI)為正相關(guān)關(guān)系，但與SLE腎外表現(xiàn)如面部紅斑、關(guān)節(jié)炎等表現(xiàn)無相關(guān)關(guān)系[18]。此外，抗C1q抗體在預(yù)測腎炎活動(dòng)性方面特異性高于抗ds-DNA抗體、C3、C4[20，21]。另外有學(xué)者發(fā)現(xiàn)腎臟腎小球中存在C1q、抗C1q抗體免疫復(fù)合物沉積[22]，而且抗C1q抗體水平與腎臟病理類型相關(guān)，與IV型狼瘡與腎小球簇性壞死或新月體形成高度相關(guān)，與狼瘡腎炎的活動(dòng)度有較強(qiáng)相關(guān)性[23，24]。但是也有研究發(fā)現(xiàn)抗C1q抗體雖然與SLE 疾病活動(dòng)度相關(guān)，但對診斷狼瘡腎炎特異性不高[25]。

3 C1q、抗C1q抗體與細(xì)胞凋亡

3.1 C1q與細(xì)胞凋亡 補(bǔ)體經(jīng)典途徑是固有免疫的重要組成部分，其具有抗菌、中和、調(diào)理、清除凋亡細(xì)胞作用。細(xì)胞凋亡到被清除是一個(gè)快速進(jìn)展的過程，以保證凋亡產(chǎn)物不在體內(nèi)沉積或暴露，避免發(fā)生自身抗體，發(fā)生自身免疫性疾病。目前人們發(fā)現(xiàn)在補(bǔ)體成分基因缺陷患者中凋亡細(xì)胞堆積，進(jìn)而誘發(fā)自身免疫性疾病，其中C1q基因缺陷較其他成分C2、C4等缺陷后果嚴(yán)重得多。這提示補(bǔ)體系統(tǒng)，尤其C1q與凋亡細(xì)胞的清除關(guān)系密切。作為一種模式識別受體，C1q球形結(jié)構(gòu)域結(jié)合于凋亡細(xì)胞表面，通過去巨噬細(xì)胞表面CR1等受體結(jié)合，激活巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬能力，使凋亡細(xì)胞快速被清除。研究發(fā)現(xiàn)C1q分子中膠原區(qū)結(jié)構(gòu)是促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬功能重要結(jié)構(gòu)。隨著研究深入，越來越多的C1q受體被發(fā)現(xiàn)，有CR1(CD35)、cC1qR、gC1qR、CD91、CD93等；不同的受體功能不盡相同，這也表明C1q功能多樣性[11，26]。

3.2 抗C1q抗體與細(xì)胞凋亡 目前SLE發(fā)病機(jī)制尚未明確，但已發(fā)現(xiàn)SLE患者存在高水平的細(xì)胞死亡現(xiàn)象，包括細(xì)胞凋亡、細(xì)胞壞死等以及死亡細(xì)胞清除障礙。是什么導(dǎo)致了高水平細(xì)胞死亡？Hasan等用活動(dòng)期SLE患者、非活動(dòng)期SLE患者和健康志愿者血清培養(yǎng)來自健康人的外周血淋巴細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，活動(dòng)期SLE患者血清培養(yǎng)的淋巴細(xì)胞出現(xiàn)凋亡的細(xì)胞百分?jǐn)?shù)高于非活動(dòng)期SLE患者和健康志愿者，且均有顯著性差異。此外，活動(dòng)期SLE患者血清培養(yǎng)淋巴細(xì)胞的凋亡細(xì)胞百分?jǐn)?shù)與患者血清抗C1q抗體水平有顯著相關(guān)性，而在非活動(dòng)期SLE患者中則無此現(xiàn)象[27]。而在此之前，Zhang等已經(jīng)發(fā)現(xiàn)：與I型狼瘡腎炎患者相比，IV型狼瘡腎炎患者血清C1q更低、抗C1q抗體水平更高；腎臟病理出現(xiàn)凋亡細(xì)胞、凋亡小體沉積患者血清C1q降低、抗C1q抗體升高更加明顯[28]。這都提示C1q、抗C1q抗體在狼瘡腎炎中發(fā)病機(jī)制中的作用，也提示抗C1q抗體促進(jìn)細(xì)胞凋亡、抑制凋亡細(xì)胞清除，致使這些無用之物在腎臟沉積，導(dǎo)致炎癥發(fā)生，而炎癥進(jìn)一步促進(jìn)組織損傷。

4 抗C1q抗體與C1q抗原表位

SLE是一種存在多種自身抗體的疾病，但是產(chǎn)生自身抗體的機(jī)制目前尚不清楚。但我們也不禁會問：作為一種可溶性分子，C1q為何會引起機(jī)體產(chǎn)生抗C1q抗體，是不是存在C1q新的抗原表位，抗C1q抗體又是通過哪些抗原表位與C1q結(jié)合的呢？2012年Stoyanova等[29]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)三類C1q抗原表位：①由于C1q分子固定后構(gòu)象發(fā)生變化而暴露出來新的表位；②構(gòu)成C1q整個(gè)分子構(gòu)象中有氨基酸序列構(gòu)成的表位；③原來隱蔽的抗原表位C1q分子裂解而顯露出來。同一年，Vanhecke等[30]在SLE患者中發(fā)現(xiàn)C1q分子A、B鏈中膠原區(qū)線性抗原表位，提示C1q分子在裂解后暴露膠原區(qū)抗原表位，促使產(chǎn)生自身抗體；而Radanova等[31]在SLE患者中發(fā)現(xiàn)針對C1q B鏈球形結(jié)構(gòu)域的特異性抗體，這些抗gC1qB抗體與C1q結(jié)合，顯著抑制C1q與IgG和CRP相互作用，似乎起到類似C1q基因缺陷作用。

5 總結(jié)

SLE是嚴(yán)重的自身免疫性疾病，多種自身抗體產(chǎn)生是其重要特點(diǎn)。目前認(rèn)為這些抗體來源于凋亡細(xì)胞降解產(chǎn)物。補(bǔ)體系統(tǒng)尤其經(jīng)典途徑在清除凋亡細(xì)胞中發(fā)揮重要功能。C1q是經(jīng)典途徑的第一個(gè)分子，其基因缺陷常常導(dǎo)致嚴(yán)重自身免疫性疾病，尤其是SLE，表明C1q對機(jī)體發(fā)生SLE有保護(hù)作用。但是一旦發(fā)生SLE，機(jī)體有可產(chǎn)生針對C1q自身抗體，且其水平與SLE嚴(yán)重程度正相關(guān)。這樣看來，C1q又可能是SLE病情加重的因素；而且在狼瘡腎炎病理中發(fā)現(xiàn)C1q免疫復(fù)合物沉積，免疫復(fù)合物又能促進(jìn)炎癥產(chǎn)生，導(dǎo)致組織損傷。C1q能結(jié)合在凋亡細(xì)胞表面，促進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬、清除功能，目前研究發(fā)現(xiàn)C1q主要通過其分子中膠原樣區(qū)與相應(yīng)受體結(jié)合，發(fā)揮調(diào)理作用，加快凋亡細(xì)胞清除。C1q膠原樣區(qū)也是抗C1q抗體主要識別的抗原表位。由于SLE患者存在高水平抗C1q抗體，抗C1q抗體與C1q結(jié)合，抑制其發(fā)揮正常功能，并且形成免疫復(fù)合物，在循環(huán)過程中累積，在腎臟沉積下來，免疫復(fù)合物又促使機(jī)體炎癥產(chǎn)生，炎癥導(dǎo)致更多的細(xì)胞死亡，產(chǎn)生更多的自身物質(zhì)，導(dǎo)致疾病加重。這可能是疾病進(jìn)展的一個(gè)原因。但是疾病的起因是怎樣的，機(jī)體是怎樣打破免疫耐受，產(chǎn)生自身抗體，然后惡化循環(huán)，導(dǎo)致疾病發(fā)生、進(jìn)展的呢？這些問題仍需人們進(jìn)一步研究。

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C1q，anti-C1q antibody and Systemic lupus erythematosus

CHEN Ze-na，GU Jie-ruo

(Department of Rheumatology，The Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University，Guangzhou 510630，China)

GUJie-ruo

C1q is the first component of the classical pathway of complement system，which is one part of the native immune system.C1q gene deficiency is found rare frequency but is usually related with sever autoimmune disease，which is reported that SLE patients account for about 95% of those patients.SLE is a typical autoimmune disease with damage in several systems and organs and many kinds of autoantibodies.Lupus nephritis is one of the most sever clinical symptoms.Increasing number of researches find that SLE is character with imbalance between cell death and dead cell clearance，with low serum level of C1q and high anti-C1q antibodies serum level and that anti-C1q antibodies is correspondent with the changes of SLE and lupus nephritis.But the function of C1q and anti-C1q antibodies in the pathogenesis of SLE is still unclear.We are plan to make a review of researches on the C1q，anti-C1q antibodies and SLE，and try to make an explanation for the pathogenesis.

C1q；anti-C1q antibody；Systemic lupus erythematosus

古潔若，女，主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師。國際脊柱關(guān)節(jié)炎專家委員會委員，中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會副主任委員，中國健康促進(jìn)基金會強(qiáng)直性脊柱炎專家顧問會會長，中國醫(yī)師協(xié)會風(fēng)濕免疫分會常委，中國康復(fù)醫(yī)學(xué)會骨風(fēng)濕分會常委，廣東省康復(fù)學(xué)會常務(wù)理事和骨風(fēng)濕分會的副主任委員，廣東省健康管理學(xué)會風(fēng)濕免疫與康復(fù)委員會主任委員。國家杰出青年基金獲得者，享受國務(wù)院特殊貢獻(xiàn)津貼。主要研究方向：各種疑難重癥風(fēng)濕病、脊柱關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎的臨床和基礎(chǔ)研究。

R593.24

A

1672-6170(2015)05-0013-04

2015-07-20)