肝缺血/再灌注所致遠(yuǎn)隔臟器損傷機(jī)制及麻醉藥物的保護(hù)作用

王菲，徐如彬，賈莉莉，翁亦齊，喻文立（.天津醫(yī)科大學(xué)一中心臨床學(xué)院，天津 3009；.天津市第一中心醫(yī)院麻醉科，天津 3009）

近年來(lái)，隨著肝移植術(shù)的飛速發(fā)展，人們逐步意識(shí)到移植術(shù)中肝缺血/再灌注損傷過(guò)程嚴(yán)重影響移植患者的生存預(yù)后。研究表明，缺血/再灌注過(guò)程不僅損傷肝細(xì)胞本身，還可以產(chǎn)生廣泛的影響，包括對(duì)肺、腎、腦、心肌等遠(yuǎn)隔臟器的損傷［1］。與此同時(shí)，某個(gè)遠(yuǎn)隔臟器的病理生理改變又有可能引起多器官功能障礙綜合征，導(dǎo)致機(jī)體的惡性循環(huán)。因此，明確肝缺血/再灌注后導(dǎo)致遠(yuǎn)隔臟器損傷的發(fā)生機(jī)制，并對(duì)其實(shí)施有效的保護(hù)措施對(duì)改善患者預(yù)后具有重要意義。

1 缺血/再灌注及其并發(fā)癥

在多數(shù)情況下，血流的恢復(fù)可使患者病情得到控制，使缺血器官的功能和結(jié)構(gòu)得以恢復(fù)，但是有時(shí)也可加重病情。部分患者或動(dòng)物在缺血后實(shí)施再灌注，不僅未使組織器官功能恢復(fù)，反而使代謝紊亂、功能障礙及結(jié)構(gòu)破壞進(jìn)一步加重，這種現(xiàn)象或病理過(guò)程被稱(chēng)為缺血/再灌注損傷。1960年Kaltenbach等［2］首次提出心肌缺血/再灌注損傷的概念。再灌注損傷是否出現(xiàn)及其嚴(yán)重程度取決于缺血時(shí)間的長(zhǎng)短、側(cè)支循環(huán)的形成情況、對(duì)氧需求程度以及電解質(zhì)濃度。

移植手術(shù)中將不可避免阻斷血流，從而發(fā)生缺血/再灌注損傷。肝細(xì)胞本身發(fā)生損傷的同時(shí)，也會(huì)使遠(yuǎn)隔臟器受到缺血/再灌注這一病理生理過(guò)程的損傷。肝移植術(shù)后急性腎損傷、肺損傷、腦損傷、心肌損傷的發(fā)生率分別為17%～95%［3］、2%～44%［4］、10%～47%［5］、9%～25%［6］。

2 遠(yuǎn)隔臟器發(fā)生損傷的機(jī)制

2.1 全身炎癥反應(yīng)：缺血發(fā)生后，單核細(xì)胞和白細(xì)胞趨向缺血區(qū)域并浸潤(rùn)，活化的炎癥細(xì)胞能夠分泌腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細(xì)胞介素- 6（IL-6）等促炎細(xì)胞因子，從而促進(jìn)炎癥的反應(yīng)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，加重缺血/再灌注損傷［7-8］。此外，在肝缺血/再灌注的最初階段，Kupffer細(xì)胞即被激活，并開(kāi)始釋放包括TNF-α在內(nèi)的促炎因子。TNF-α不僅可以促進(jìn)中性粒細(xì)胞的激活、聚集與浸潤(rùn)，還會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能減退，增加血管通透性，加重微循環(huán)障礙，微循環(huán)障礙又可誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)的釋放，構(gòu)成炎性損傷的級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)，最終導(dǎo)致遠(yuǎn)隔臟器的損傷。IL-6 和 IL-8［9］、IL-1β 和 IL-18［10］、高遷移率族蛋白1（HMGB1）［11］以及P物質(zhì)均可介導(dǎo)肺損傷。TNF-α、IL-6及IL-1β等炎性細(xì)胞因子可引起腦損傷［12］。Park等［13］研究發(fā)現(xiàn)，IL-17A 在加劇全身炎癥反應(yīng)以及腎損傷方面具有十分重要的作用。

2.2 氧化應(yīng)激反應(yīng)：氧化應(yīng)激反應(yīng)在肝缺血/再灌注導(dǎo)致的遠(yuǎn)隔臟器損傷過(guò)程中同樣具有十分重要的作用?；钚匝醪粌H可以通過(guò)激活化學(xué)介質(zhì)引起炎癥反應(yīng)和組織損傷，還可以直接損傷細(xì)胞成分［14］。氧化應(yīng)激是再灌注1～4小時(shí)發(fā)生組織損傷的主要介質(zhì)。在介導(dǎo)氧化損傷的氧自由基中，羥自由基（·OH）和過(guò)氧亞硝酸鹽陰離子（ONOO-）的毒性最強(qiáng)，可使核酸裂解、脂質(zhì)氧化及蛋白質(zhì)活動(dòng)停止，是導(dǎo)致缺血/再灌注損傷的重要介質(zhì)。在缺血再灌注階段中，血管內(nèi)皮細(xì)胞誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）的合成增加，導(dǎo)致一氧化氮（NO）水平升高。NO可通過(guò)減少氧化劑、前炎癥介質(zhì)、黏附分子的產(chǎn)生從而抑制炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，通過(guò)調(diào)節(jié)微血管功能來(lái)預(yù)防缺血/再灌注所致的器官損傷，但是NO的過(guò)度生成卻可造成器官的損害［15］，NO可與超氧化物陰離子（O2-）結(jié)合生成ONOO-，最終造成細(xì)胞壞死?？寡趸瘎┛赏ㄟ^(guò)谷胱甘肽系統(tǒng)和調(diào)控丙二醛（MDA）的水平來(lái)降低氧化應(yīng)激反應(yīng)所致的損傷［16］。雖然多數(shù)研究表明氧自由基在持續(xù)缺血/再灌注期間對(duì)組織有損傷作用，但也有研究結(jié)果表明適度的氧自由基可在肝缺血預(yù)處理過(guò)程中起到器官保護(hù)作用［17］。

2.3 內(nèi)毒素移位：阻斷肝門(mén)血流導(dǎo)致門(mén)脈系統(tǒng)所屬靜脈回流受阻，腸道血液回流不暢，腸道內(nèi)毒素增加致再灌注時(shí)大量腸源性?xún)?nèi)毒素和細(xì)菌入血，不僅可直接引起細(xì)胞凋亡，而且還可在血中形成脂多糖結(jié)合蛋白復(fù)合物，刺激細(xì)胞大量釋放TNF-α、IL-6及IL-1β 等炎性細(xì)胞因子，放大炎癥反應(yīng)信號(hào)，導(dǎo)致遠(yuǎn)隔臟器的損傷。腸黏膜細(xì)胞中含有大量磷脂酶A2（PLA2），是TNF-α、IL-1等炎癥因子致炎作用的共同通路。PLA2激活是腸缺血/再灌注后腸道局部損傷和腸外器官損傷的始動(dòng)因子，由于PLA2對(duì)肺泡上皮細(xì)胞、肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞以及肺表面活性物均有直接損傷作用，因此腸外器官損傷以肺損傷更為明顯［18］。

除上述機(jī)制外，線(xiàn)粒體的功能障礙、鈣超載、自噬及線(xiàn)粒體自噬等因素也共同參與了肝缺血/再灌注所致遠(yuǎn)隔臟器的損傷，其共同作用的機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

3 麻醉藥物在器官保護(hù)中的作用

肝移植術(shù)后的器官保護(hù)備受重視，該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)主要集中于藥物的保護(hù)機(jī)制及臨床應(yīng)用。越來(lái)越多的研究證實(shí)，麻醉藥物的合理選擇及使用對(duì)缺血/再灌注損傷具有一定的防治作用，而異丙酚及右美托咪啶在器官保護(hù)方面的研究均較為成熟，且臨床應(yīng)用效果顯著。

異丙酚是一種臨床常用的靜脈麻醉藥物，主要用于麻醉的誘導(dǎo)和維持。異丙酚具有潛在的抗炎、抗凋亡及抗氧化特性，因此，其可減弱缺血/再灌注所致的遠(yuǎn)隔臟器損傷［19-20］。Chan等［21］研究發(fā)現(xiàn)，全身麻醉藥丙泊酚可通過(guò)減少活性氧的產(chǎn)生來(lái)減輕再灌注過(guò)程對(duì)肺的損傷。異丙酚可通過(guò)上調(diào)Nrf2信號(hào)通路，促進(jìn)血紅素氧合酶-1的表達(dá)以減弱機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而起到肝移植術(shù)后對(duì)腎臟的保護(hù)作用［22］。在小鼠膿毒癥模型中，給予異丙酚預(yù)處理可減少TNF-α和細(xì)胞間黏附因子1的表達(dá)，減輕腎皮質(zhì)炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)以及細(xì)胞的凋亡壞死［23-24］。

右美托咪啶是一種高選擇性的α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，其作用于藍(lán)斑核發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠效應(yīng)，作用于脊髓部位可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，通過(guò)中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)共同發(fā)揮拮抗交感活性效應(yīng)。其可通過(guò)激活PI3/AKT信號(hào)通路上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xl的表達(dá)，并且抑制炎癥相關(guān)因子HMGB-1和Toll樣受體4的表達(dá)［25］。吳文峰等［26］研究表明，右美托咪啶可通過(guò)抑制炎性因子TNF-α減少氧自由基的生成，抑制中性粒細(xì)胞聚集從而保護(hù)肝臟缺血/再灌注損傷后的腎功能損傷。右美托咪啶可抑制離子內(nèi)流和谷氨酸的釋放［27］，從而起到腦保護(hù)作用。Si等［28］探究了右美托咪啶與JAK/STAT信號(hào)通路之間的聯(lián)系，給予右美托咪啶組以及JAK抑制劑AG490組均可降低JAK的磷酸化水平，提示右美托咪啶可通過(guò)抑制JAK/STAT信號(hào)通路來(lái)發(fā)揮器官保護(hù)作用。與此同時(shí)，右美托咪啶可降低循環(huán)中及腦細(xì)胞外的兒茶酚胺濃度，并調(diào)節(jié)凋亡蛋白和抗凋亡蛋白之間的平衡，這均可能是其發(fā)揮器官保護(hù)作用的機(jī)制。

4 結(jié) 論

肝移植是治療終末期肝病唯一有效的方法，但是手術(shù)過(guò)程中肝缺血/再灌注階段對(duì)機(jī)體的影響甚大，是造成遠(yuǎn)隔臟器損傷的主要原因，嚴(yán)重影響移植患者的生存預(yù)后［29］。缺血/再灌注階段，ATP合成障礙、鈣超載、線(xiàn)粒體損傷、內(nèi)毒素移位、炎癥反應(yīng)的過(guò)度激活以及活性氧的大量產(chǎn)生互成因果，形成惡性循環(huán)，從多個(gè)方面對(duì)遠(yuǎn)隔臟器造成損傷。近年來(lái)，針對(duì)肝缺血/再灌注所致遠(yuǎn)隔臟器損傷的防治進(jìn)行了大量研究，麻醉藥物的器官保護(hù)作用成為了熱點(diǎn)，明確其作用的機(jī)制并將其合理應(yīng)用于臨床已成為移植術(shù)中防治遠(yuǎn)隔臟器損傷的新途徑，但是尚需要進(jìn)一步探索研究，最終在臨床上取得成果以提高移植患者的生存預(yù)后。