睡眠時間與胰島素抵抗的關系及其可能機制研究進展

唐 倩 綜述，鄧華聰 審校

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌內(nèi)科，重慶 400016)

睡眠時間與胰島素抵抗的關系及其可能機制研究進展

唐 倩 綜述，鄧華聰△審校

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌內(nèi)科，重慶 400016)

長期習慣性的與短期急劇性的睡眠時間縮減均會導致胰島素抵抗，并且與低體力活動、暴飲暴食等不良生活方式具有協(xié)同效應，增加胰島素抵抗的發(fā)生風險。目前認為睡眠時間減少引起胰島素抵抗與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能異常以及能量代謝改變等因素密切相關。維持合理的睡眠時間將對保持胰島素敏感性以及糖尿病的預防和治療發(fā)揮積極作用。

睡眠時間縮減；胰島素抵抗

近年來糖尿病在全世界范圍內(nèi)的患病率持續(xù)增加，已成為發(fā)達國家繼心血管病和腫瘤之后的第三大非傳染性疾病。糖尿病的病因尚未明確，而越來越多的臨床及基礎研究均證實，生活方式的改變在糖尿病發(fā)病過程中起著重要作用。流行病學調(diào)查顯示，睡眠持續(xù)時間的變化與糖尿病的患病率具有相關性，睡眠時間過短或過長均可增加糖尿病發(fā)病風險[1～7]，并且有研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者睡眠持續(xù)時間與糖化血紅蛋白水平成“U”型相關[8]。

胰島素抵抗作為2型糖尿病的重要特征，是指各種原因引起的胰島素促進葡萄糖攝取和利用的效率下降，而機體為了維持血糖的穩(wěn)定，代償性地分泌過多胰島素從而導致高胰島素血癥。近年有較多研究以非糖尿患者群為對象，致力于探究正常糖耐量狀態(tài)下睡眠持續(xù)時間的改變對機體胰島素抵抗產(chǎn)生的影響。本文主要就睡眠持續(xù)時間的縮減與胰島素抵抗的關系及其可能的機制作一綜述。

1 睡眠時間縮減與胰島素抵抗的關系

近年來研究發(fā)現(xiàn)，睡眠時間過短會影響胰島素抵抗。來自加拿大魁北克家系研究發(fā)現(xiàn)，以每晚7～8小時睡眠時間作為參考，睡眠時間為5～6小時或9～10小時的人群存在更高的空腹胰島素水平、更大的總胰島素曲線下面積以及更強的胰島素抵抗指數(shù)，而上述表現(xiàn)在短睡眠時間人群中更為顯著[9]。來自美國非糖尿患者群的大樣本研究顯示，較短的睡眠時間與胰島素或者糖化血紅蛋白水平具有顯著的相關性[10]。一項包含20～70歲的1494名中國農(nóng)村成年人的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，女性睡眠時間不足與胰島素抵抗存在相關性(P= 0.003)，雖然在校正體重指數(shù)或軀干部體脂百分比后相關性存在減弱趨勢(P值分別為0.013和0.026)，但仍具有統(tǒng)計學意義。由此得出結(jié)論：女性睡眠時間不足與胰島素抵抗獨立相關，然而這種聯(lián)系并未在男性中發(fā)現(xiàn)[11]。Matthews等[12]對245名非裔美國青少年的研究發(fā)現(xiàn)，在校正年齡、種族、性別、體重指數(shù)以及腰圍等變量后，胰島素抵抗僅與睡眠時間不足存在相關性，與長時間的睡眠無關。

相對于長期睡眠不足，短期內(nèi)睡眠時間的急劇減少對胰島素敏感性降低有著更明顯的作用。Buxton等[13]以平均體重指數(shù)為20～30 kg/m2的健康男性為研究對象，通過正常血糖-高胰島素鉗夾技術和靜脈葡萄糖耐量試驗兩種方法均發(fā)現(xiàn)持續(xù)1周每晚僅5小時的睡眠時間縮減將顯著降低胰島素敏感性。相似地，一項以正常體重的青年男性為對象的隨機交叉研究發(fā)現(xiàn)連續(xù)3天每晚4小時的睡眠時間將導致空腹胰島素、C肽以及餐后C肽水平明顯升高，與此同時血糖水平相對恒定，這樣的代謝改變提示胰島素敏感性下降[14]。也有學者發(fā)現(xiàn)健康青年在實驗室條件下持續(xù)6天每晚僅4小時的睡眠時間將導致葡萄糖耐量減低[15]。就正常成年人而言，短期的睡眠時間急劇縮減將對內(nèi)分泌代謝產(chǎn)生不良影響，導致胰島素敏感性降低，甚至糖耐量異常。若此情況未能得到及時糾正，可能進一步加重胰島素抵抗，進而增加糖尿病發(fā)病風險。

由于肥胖、血糖異常以及胰島素抵抗常常相互影響，交互作用，使得胰島素抵抗的單獨作用與睡眠時間之間的關系有待進一步明確。斯坦福的研究人員選擇非糖尿病的肥胖人群作為研究對象，基于胰島素抑制試驗中穩(wěn)態(tài)血漿葡萄糖濃度將人群分為胰島素敏感組和胰島素抵抗組。結(jié)果顯示胰島素抵抗組的平均睡眠時間(6.53±1.1)h較胰島素敏感組(7.24±0.9)h減少，差異有統(tǒng)計學意義。另一方面，習慣性睡眠時間減少的人群胰島素抵抗發(fā)生率高達60%。該研究提示肥胖的非糖尿病個體習慣性睡眠減少與胰島素抵抗獨立相關[16]。

體育鍛煉、飲食習慣以及睡眠持續(xù)時間均為人們?nèi)粘Ｉ畹闹匾M成部分，各因素相互作用對機體代謝產(chǎn)生綜合影響。一項對1124名中國非糖尿病成年人的研究顯示，低體力活動與短睡眠時間對于胰島素抵抗的發(fā)生具有協(xié)同效應，上述生活方式的組合使胰島素抵抗發(fā)生的風險最高[17]。而來自希臘以平均年齡9～13歲兒童為對象的研究發(fā)現(xiàn)，更長時間使用電子產(chǎn)品，更短的睡眠持續(xù)時間以及攝入更多含糖飲料的生活方式與胰島素抵抗呈正相關[18]。并且Nedeltcheva等[19]發(fā)現(xiàn)在暴飲暴食及缺乏體育運動的西方生活方式基礎上，周期性的睡眠時間減少可降低胰島素敏感性，促進胰島素抵抗的發(fā)生，進而增加糖耐量異常及糖尿病的患病風險。

睡眠持續(xù)時間與睡眠結(jié)構(gòu)對糖代謝和胰島素分泌均有重要影響。Dorit等[20]以肥胖青少年為研究對象，校正性別、肥胖程度、發(fā)育階段以及阻塞性呼吸睡眠暫停等因素后發(fā)現(xiàn)，睡眠持續(xù)時間與血糖以及糖化血紅蛋白水平均呈“U”型分布，即睡眠時間過短或過長的人群相對于每晚睡眠時間7～8.5小時人群而言，血糖和糖化血紅蛋白檢測值均更高，而慢波睡眠(N3)持續(xù)時間則與胰島素分泌呈正相關，N3減少時胰島素的分泌亦明顯減少。睡眠持續(xù)時間減少與睡眠結(jié)構(gòu)紊亂相互影響，共同降低胰島素分泌能力，導致血糖升高。

2 睡眠時間縮減導致胰島素抵抗的可能機制

近年來，越來越多的學者發(fā)現(xiàn)，睡眠時間縮減與胰島素抵抗密切相關，但其具體的機制還未明確。目前證實的機制主要有以下幾種：① 通過影響皮質(zhì)醇水平。皮質(zhì)醇作為一種胰島素拮抗激素，正常的代謝遵循著生理節(jié)奏，清晨皮質(zhì)醇水平達最高(6～8點)，凌晨時降至最低(0～2點)。睡眠時間不足的人群皮質(zhì)醇水平長期偏高，尤其夜間皮質(zhì)醇水平升高。一方面，皮質(zhì)醇對代謝物質(zhì)的作用可升高血糖，促進脂解，升高血漿游離脂肪酸和甘油三酯水平；另一方面，皮質(zhì)醇對胰島β細胞具有直接作用，可抑制葡萄糖刺激的胰島素釋放[21]。因此，皮質(zhì)醇可通過直接拮抗胰島素和抑制胰島素釋放使得糖脂代謝紊亂，從而降低胰島素敏感性。②通過影響交感/副交感神經(jīng)系統(tǒng)。睡眠減少會導致交感神經(jīng)興奮性增加，從而抑制胰腺功能，減少胰島素分泌，導致葡萄糖耐量降低，并且產(chǎn)生內(nèi)臟脂肪沉積。而大量的內(nèi)臟脂肪可以激活交感神經(jīng)和/或減弱副交感神經(jīng)系統(tǒng)，進而形成惡性循環(huán)，進一步抑制胰腺功能，使得胰島素分泌減少，脂肪沉積增加，促進胰島素抵抗的發(fā)生[22]。③通過影響攝食相關激素。瘦素是由脂肪細胞分泌的蛋白質(zhì)類激素，能作用于下丘腦的代謝調(diào)節(jié)中樞，發(fā)揮抑制食欲，減少能量攝取，增加能量消耗，抑制脂肪合成的作用。與之相對的胃饑餓素，是胃內(nèi)產(chǎn)生的一種肽，能調(diào)節(jié)食欲，增加進食。有研究顯示睡眠時間減少時，瘦素的峰值水平以及日間變化將減少20%[23]。此外，胃饑餓素濃度增加，上述激素水平變化導致胃饑餓素與瘦素的比值升高達70%以上，對食欲與饑餓感的增加起到顯著促進作用[24]，從而增加進食量，尤其高熱量食物攝入，加重肥胖發(fā)生風險。Speigel等[15]發(fā)現(xiàn)體型偏瘦的健康青年在經(jīng)歷短期睡眠縮減后，能量平衡的關鍵組成部分將發(fā)生重大改變，包括葡萄糖耐量、食欲以及調(diào)節(jié)食欲的激素水平。因此，神經(jīng)內(nèi)分泌對食欲及食物攝入的調(diào)節(jié)可能受到睡眠持續(xù)時間的影響，睡眠不足會促進攝食增加，導致肥胖的風險升高。而肥胖者體內(nèi)脂肪細胞肥大且數(shù)量增多，導致其分泌的游離脂肪酸、腫瘤壞死因子α、抵抗素等增多以及脂聯(lián)素的水平減少，進而從不同層次影響胰島素效用，導致胰島素抵抗。

3 結(jié)語

綜上所述，睡眠持續(xù)時間減少會對機體內(nèi)分泌與代謝產(chǎn)生不良影響。睡眠時間縮減將導致體內(nèi)激素水平紊亂，內(nèi)臟脂肪沉積，胰島素抵抗，增加糖尿病的發(fā)病風險?，F(xiàn)有研究顯示對于長期睡眠不足的成人，可適當增加睡眠時間，此法簡單可行并且能改善空腹胰島素敏感性[25]。故睡眠時間作為一項可以改變的生活方式，若能對其進行合理的安排，將對保持胰島素敏感性以及糖尿病的預防和治療產(chǎn)生積極影響。

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Review on the relationship of sleep duration and insulin resistance and the related mechanism

TANG Qian，DENG Hua-cong

國家臨床重點?？平ㄔO項目資助(編號：財社[2011] 170號)；國家自然科學基金資助項目(編號：81270911，81070639，30771038)

R587.1

B

1672-6170(2015)03-0192-04

2014-12-18；

2015-03-15)

△通訊作者