食管癌病因?qū)W研究進展

張?zhí)鞂?侯鵬高

（皖北衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院 人體解剖與組織胚胎學(xué)教研室，宿州234000）

食管癌（carcinoma of esophagus）是最常見的消化系統(tǒng)腫瘤之一，其死亡率占全國惡性腫瘤死亡總數(shù)的22．34%，僅次于胃癌，居第二位［1］。流行病學(xué)調(diào)查顯示，在全球范圍內(nèi)食管癌平均死亡率男性為2．5～5．0／10萬、女性為1．5～2．5／10萬［2］。盡管當前已采用了術(shù)前放療、化療來綜合治療食管癌患者，但效果仍不樂觀，75%未經(jīng)治療的患者在確診1年內(nèi)死亡，5年生存率僅為5%～10%，嚴重危害人們的健康。從組織學(xué)上，食管癌可分為食管鱗狀上皮癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）和食管腺癌（esophageal adenocarcinoma，EAC），兩者流行病學(xué)特征差異明顯。ESCC約占食管癌總數(shù)的80%，主要分布于非洲及亞洲人群；EAC多發(fā)于西方國家［3］。目前認為，食管癌的發(fā)生是一個涉及多因素、多階段、多基因變異積累及相互作用的復(fù)雜過程；環(huán)境因素是食管癌發(fā)生的主導(dǎo)因素，但暴露于相似環(huán)境因素的人群，只有少數(shù)人發(fā)病，提示個人對食管癌的遺傳易感性不同；另有研究證實，食管癌的發(fā)生還具有家族性等特點。近年來，科研人員對食管癌的發(fā)生發(fā)展相關(guān)因素進行了大量研究，本文就食管癌病因?qū)W研究的最新進展作一綜述。

1 食管癌與亞硝胺類化合物

亞硝胺類化合物是一大類強烈的化學(xué)致癌物，廣泛分布于人類生活環(huán)境中，而且在霉菌的作用下，還可以在人體內(nèi)合成。經(jīng)動物實驗證實，已發(fā)現(xiàn)的二三百種亞硝胺類化合物中約80%有致癌作用［4］，可誘發(fā)多種動物不同器官的腫瘤，是引起食管癌、胃癌、肝癌的重要原因，其中不對稱亞硝胺可特異地誘發(fā)動物食管癌。陸士新等［5］測定了食管癌高發(fā)區(qū)河南林縣人胃液標本353份，進行亞硝胺化合物分析，發(fā)現(xiàn)95%的胃液標本中含亞硝胺化合物。并且，胃液中亞硝胺的含量與受檢者食管上皮病變程度呈明顯正相關(guān)。由于居民胃液內(nèi)檢測發(fā)現(xiàn)的亞硝胺檢出率及含量明顯高于飲水、糧食和食物中的水平，提示外源性亞硝胺的重要作用；通過口服維生素C等抗氧化劑可阻斷亞硝胺的胃內(nèi)合成，為食管癌的病因?qū)W預(yù)防提供了科學(xué)依據(jù)。

2 食管癌與真菌、病毒感染

我國食管癌高發(fā)區(qū)的發(fā)病與真菌對食物的污染有關(guān)。在河南省林州地區(qū)等食管癌高發(fā)區(qū)的糧食中，發(fā)現(xiàn)了串珠鐮刀霉、黃曲霉等霉菌。這些霉菌除了產(chǎn)生直接的致癌物外，還能還原硝酸鹽為亞硝酸鹽，并且能促進亞硝胺的合成，增加食管癌的患病風險。在食管癌高發(fā)區(qū)和低發(fā)區(qū)的對比研究中發(fā)現(xiàn)，食管癌高發(fā)區(qū)谷物霉菌污染率明顯高于低發(fā)區(qū)［6］，提示霉菌在食管癌發(fā)病過程中起到一定的作用。人乳頭瘤病毒（HPV）與食管癌關(guān)系存在較大爭議，不同研究機構(gòu)對HPV檢測的結(jié)果陽性率差異很大，從0%～67%不等。盡管如此，但大多數(shù)研究表明，HPV作為食管癌的一個重要致病因素受到廣泛重視和研究。近年來，隨著分子流行病學(xué)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)HPV具有放大癌基因C-myc和H-ras的作用，并能使抑癌基因p53失活［7］，提示 HPV感染可能在食管癌的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。

3 食管癌與生活、飲食習(xí)慣

吸煙飲酒被認為是西方國家食管癌發(fā)病的主要危險因素。越來越多的證據(jù)表明，吸煙作為食管癌危險因素已被肯定，患食管癌的風險隨著吸煙量的增加、煙齡增長而增高，還與煙草的種類、是否戒煙有關(guān)［8］。煙草中的多環(huán)芳烴、苯并芘、亞硝基化合物等致癌物質(zhì)和氧化劑，可造成食管上皮細胞的DNA損傷或引發(fā)慢性食管炎，最終誘發(fā)食管癌。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，吸煙也是食管癌發(fā)病的危險因素；在林縣，有70%左右的成年男性吸煙，不到1%的女性吸煙，但食管癌的發(fā)病率男女幾乎相等［9］。由此可見，吸煙并非是林縣食管癌發(fā)生的主要危險因素。飲酒被認為是西方國家食管癌發(fā)病的一個主要危險因素，而國內(nèi)目前尚存在爭論。有研究表明，飲酒與食管癌的發(fā)病無關(guān)［10］。但也有研究發(fā)現(xiàn)，食管癌與飲酒量、酒精的烈性程度有明顯的劑量-效應(yīng)關(guān)系，而且煙酒之間具有協(xié)同作用［11］。推測其原因可能是，乙醇無直接致癌作用，但可作為促癌劑，能促進多環(huán)芳烴等致癌物的溶解，加速食管上皮細胞DNA損傷。

飲食過燙亦可能是食管癌發(fā)生的危險因素，但到目前為止還沒有令人信服的證據(jù)證明這一點，這可能與難以測定進食時的溫度有一定關(guān)系。長期飲食過燙會造成局部的炎癥和熱刺激，可能是食管癌發(fā)生的促進因素［9］。

4 食管癌與營養(yǎng)因素

多數(shù)研究認為，營養(yǎng)因素與食管癌發(fā)生有關(guān)［12，13］。近20年來林州地區(qū)居民膳食結(jié)構(gòu)發(fā)生很大變化，其食管癌的發(fā)病率和死亡率也隨之下降［14］，提示膳食營養(yǎng)狀況在食管癌發(fā)病中起一定作用。而世界上最貧困地區(qū)的非洲并不是食管癌高發(fā)區(qū)，說明營養(yǎng)因素并非是食管癌發(fā)病的主要因素。近年來研究認為，某些微量元素硒、鋅、銅、鐵和鈣在體內(nèi)及土壤中的含量的變化與食管癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。營養(yǎng)干預(yù)實驗研究發(fā)現(xiàn)［15］，補充維生素、微量元素，尤其是補充硒、β-胡蘿卜素、維生素E等可能會降低食管癌的發(fā)病風險。

5 食管癌與遺傳易感性

一般認為，腫瘤的形成是環(huán)境因素與遺傳因素共同作用的結(jié)果。食管癌的發(fā)生也具有遺傳易感性的特點。即使是在食管癌高發(fā)區(qū)，也只有很小一部分人群發(fā)病，且常具有家族聚集性，提示遺傳因素在食管癌發(fā)生中起一定作用。但遺傳因素在食管癌發(fā)病中的機制還有待研究，王如德等［16］認為遺傳因素與日常不良行為習(xí)慣相互作用，是食管癌發(fā)病的重要原因。薛潔皓等［17］應(yīng)用病例對照研究和免疫組化方法發(fā)現(xiàn)，食管癌的發(fā)生與Bcl-2、P53陽性表達存在明顯相關(guān)性，提示Bcl-2、P53可能在食管癌發(fā)生中起重要作用。

6 食管癌與肥胖、胃食管返流病

肥胖和胃食管返流病被認為是食管腺癌發(fā)病的高危因素。肥胖可使腹內(nèi)壓增高，引起胃食管反流，頻發(fā)的反流反復(fù)刺激食管黏膜而導(dǎo)致食管上皮細胞的慢性損傷，引起B(yǎng)arrett′s食管，而后者是食管腺癌的癌前病變。徐致祥等［18］認為，反流液中的牛黃膽酸、鵝膽酸屬于內(nèi)源性二級胺，能夠與胃液中的亞硝酸鹽反應(yīng)生成致癌物亞硝胺，從而導(dǎo)致食管、賁門、胃等部位的腫瘤發(fā)生。

7 食管癌與社會、心理因素

隨著醫(yī)學(xué)模式由單純的生物醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)向生物-心理-社會醫(yī)學(xué)模式，人們越來越多地關(guān)注社會、心理因素對腫瘤發(fā)生的影響。近年來我國正處于社會轉(zhuǎn)型期，生活節(jié)奏加快、工作壓力增大，導(dǎo)致猝死和腫瘤的發(fā)病增多。有研究發(fā)現(xiàn)負性生活事件如喪偶、離婚、家庭成員死亡、經(jīng)濟狀況惡化或長期處于抑郁狀態(tài)可增加食管癌的發(fā)病風險［19］。其可能的機制是長期處于應(yīng)激狀態(tài)，使自主神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)系統(tǒng)等功能紊亂，導(dǎo)致機體免疫功能低下、器官代謝紊亂或障礙、DNA自然修復(fù)能力減弱甚至障礙，最終引起腫瘤發(fā)生。

8 食管癌分子細胞遺傳學(xué)研究

隨著細胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)的發(fā)展，很多學(xué)者從基因和染色體水平對食管癌的發(fā)生進行了深入研究，發(fā)現(xiàn)在食管癌腫瘤細胞中TP53、pl6／MTS-1、cyclin D1或Rb基因都有不同程度的異常表達，這些抑癌基因的突變或雜合性缺失，影響了食管上皮細胞的正常生長發(fā)育，導(dǎo)致細胞在分化過程中異型性增加，引起細胞癌變。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）在調(diào)控血管生成中起重要作用。研究表明，20%～70%的食管癌存在VEGF的表達，并且與食管癌浸潤深度、腫瘤分期、靜脈侵入、淋巴細胞浸潤及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)［20］，提示VEGF在食管癌發(fā)生中起重要作用。

9 展望

近年來，隨著對食管癌研究的日益深入，目前普遍認為食管癌的發(fā)生是一個多因素、多階段、多基因相互作用的復(fù)雜過程；其中，我國食管癌高發(fā)區(qū)的致病因素是以環(huán)境因素為主導(dǎo)，通過基因起主要作用。然而，食管癌具有顯著的地域性差異，不同地區(qū)發(fā)病原因可能有所不同，但必有一種因素為主導(dǎo)；因此，對食管癌病因?qū)W研究，探索食管癌發(fā)病的主要因素，對食管癌的一級預(yù)防具有重要的理論依據(jù)和實用價值。

［1］ 高峰．食管癌研究現(xiàn)狀綜述［J］．蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2010，35（6）：645-648．

［2］ 彭仙娥，史習(xí)舜．食管癌病因?qū)W研究進展［J］．腫瘤防治雜志，2003，10（9）：897-899．

［3］ Layke JC，Lopez PP．Esophageal cancer：a review and update［J］．Am Fam Physician，2006，73（12）：2187-2194．

［4］ 徐致祥．農(nóng)肥、污水與食管癌［M］．北京：科學(xué)出版社，2003．

［5］ 程蘭萍，連士勇，劉志才，等．河南省林州市1985-2002年食管癌發(fā)病死亡趨勢分析［J］．中國腫瘤，2008，17（1）：12-13．

［6］ Wang H，Wei H，Ma J，et al．The fumonisin B1content in corn from North China，a high-risk area of esophageal cancer［J］．J Environ Pathol Toxicol Oncol，2000，19（1-2）：139-141．

［7］ Kawaguchi H，Ohno S，Araki K，et al．p53polymorphism in human papillomavirus-associated esophageal cancer ［J］．Cancer Res，2000，60（11）：2753-2755．

［8］ 李克，于萍，朱遠鋒，等．中國南方沿海食管癌高發(fā)區(qū)危險因素研究：吸煙作用［J］．腫瘤，2002，22（2）：96-98．

［9］ Farin Kamangar，Reza Malekzadeh，Sanford M，et al．E-sophageal Cancer in Northeastern Iran：A Review ［J］．Arch Iranian Med，2007，10（1）：70-82．

［10］ 沈月平，高玉堂，戴奇．淮安市食管癌病例-對照研究（Ⅱ）：煙、酒因素的作用［J］．腫瘤，1999，19（6）：363-367．

［11］ Tanabe H，Yokota K，Shibata N，et al．Alcohol consumption as a major risk factor in the development of early esophageal cancer in patients with head and neck cancer［J］．Intern Med，2001，40（8）：692-696．

［12］ Mayne ST，Risch HA，Dubrow R，et al．Nutrient intake and risk of subtypes of esophageal and gastric cancer［J］．Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2001，10（10）：1055-1062．

［13］ Bosetti C，La Vecchia C，Talamini R，et al．Food groups and risk of squamous cell esophageal cancer in northern Italy［J］．Int J Cancer，2000，87（2）：289-294．

［14］ 陸建邦，連士勇，孫喜斌，等．林州食管癌流行動態(tài)與居民膳食結(jié)構(gòu)變化調(diào)查報告［J］．中國公共衛(wèi)生，2001，17（1）：60-61．

［15］ Blot WJ，Li JY，Taylor PR，et al．Nutrition intervention in Linxian，China：supplementation with specific vitamin／mineral combinations，cancer incidence，and disease-specific mortality in the general population ［J］．J Natl Cancer Inst，1993，85（18）：1483-1492．

［16］ 王如德，懷燕，李群偉．山東省東平縣食管癌危險因素交互作用研究［J］．中國慢性病預(yù)防與控制雜志，2008，16（1）：27-29．

［17］ 薛潔皓，潘琦，李小偉，等．食管癌的危險因素與Bcl-2、P53的相關(guān)性研究［J］．浙江臨床醫(yī)學(xué)報，2005，7（12）：1249-1250．

［18］ 徐致祥，譚家駒，韓建英，等．“食管癌、胃癌、肝癌氮循環(huán)”病因假說的檢驗進展［J］．前沿科學(xué)，2008，2（3）：61-74．

［19］ 袁媛，張衛(wèi)東，郗園林．生活事件與食管癌發(fā)生的病例對照研究［J］．河南醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2001，36（1）：74-76．

［20］ 楊壹羚，李鋒，王明榮．食管癌細胞與分子遺傳學(xué)研究進展［J］．國外醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)分冊，2004，31（8）：620-624．