ICU譫妄的研究進展

孫 潔 綜述 修光輝 審校

（云南省第二人民醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，昆明650021）

1 譫妄的概念與ICU發(fā)病率

譫妄是一種急性、一過性的精神紊亂狀態(tài)，伴有認知、注意、睡眠覺醒周期的損害。譫妄好發(fā)于老年危重癥患者，65歲以上的老年患者發(fā)生譫妄的風(fēng)險增加三倍［1］。一個來自5個國家68個ICU的354名的機械通氣30天的研究表明譫妄發(fā)生率64．4%，老年危重癥行機械通氣的患者，譫妄的發(fā)生率高達80%［2-3］，老年非機械通氣患者發(fā)生率也高達40%到60%［4］。John Allen報道［5］ICU 機械通氣患者譫妄發(fā)生率分別為76% 和70%，一旦發(fā)生譫妄死亡率增高，患者6個月死亡率上升達34%（對照組15%，P＝0．03），死亡風(fēng)險三倍于沒有譫妄發(fā)生者；譫妄持續(xù)時間從0-2天和≥3天，死亡率分別為11．9%，14．5%，22%，39%，譫妄時間越長，死亡率越高，結(jié)局越差；譫妄的持續(xù)時間是死亡率的最強的獨立預(yù)測因子。在一個單中心前瞻性隊列研究224例機械通氣的成年人MICU、CCU患者，出現(xiàn)譫妄者6個月死亡率3．2倍于無譫妄的患者，6個月絕對死亡率與非譫妄組比較分別為34%和15%。譫妄增加平均住院時間約10天、增加醫(yī)療成本39%，再次插管率為無譫妄患者的3倍；導(dǎo)致出院后3個月的長期認知受損的風(fēng)險增加［6］。而大部分譫妄如果沒有足夠的臨床警覺性很難查辯，ICU患者發(fā)生譫妄后常被漏診，且缺乏有效的預(yù)防及治療措施，給患者帶來較為嚴(yán)重的后果及不良的影響。

2 譫妄的危險因素

2．1 基礎(chǔ)病及年齡

高齡、肺氣腫或飲酒、術(shù)前認知功能受損是發(fā)生術(shù)后譫妄的獨立危險因素之一?；加邪V呆，載脂蛋白E4顯型，高血壓病，吸煙以及抑郁癥、中風(fēng)史，糖尿病，心房顫動等基礎(chǔ)病譫妄的發(fā)生率增高［7］。

2．2 急性疾病

住ICU時疾病嚴(yán)重程度、昏迷是發(fā)生譫妄的獨立預(yù)測因子［8］；昏迷的持續(xù)時間，入院診斷膿毒癥、急性呼吸窘迫綜合征，或肺炎；脫水、抽搐、癲癇、高熱、代謝障礙、頭部外傷等，急診手術(shù)、長時間手術(shù)、手術(shù)類型（心臟手術(shù)、非心臟開胸手術(shù)和腹部大手術(shù)、髖部手術(shù)），長時間的插管，大失血、輸血量≥800 ml和術(shù)后并發(fā)癥、睡眠缺乏，充血性心力衰竭，戒斷綜合征，顱內(nèi)占位性病變、入住ICU等都可以誘發(fā)或加重譫妄。

2．3 醫(yī)源性因素及環(huán)境

（1）藥物：苯二氮卓類、抗膽堿類、阿片類藥物、藥物戒斷、抗生素、糖皮質(zhì)激素、和胃復(fù)安，其中氯羥去甲安定和咪達唑侖被證明是獨立致譫妄的危險因素［8］。（2）睡眠剝奪或者晝夜節(jié)律喪失：這是ICU常見的與譫妄有關(guān)臨床表現(xiàn)［9］。

3 譫妄的發(fā)病機制

譫妄的病理生理機制不清楚，可能的機制如下：

3．1 神經(jīng)介質(zhì)失衡

3．1．1 腦內(nèi)乙酰膽堿減少［10］（1）、乙酰膽堿由膽堿與乙酰輔酶A（COA）相互作用形成，COA產(chǎn)生于三羧酸循環(huán)。凡影響三羧酸循環(huán)的不良因素如：低血糖、腦缺血缺氧及嚴(yán)重營養(yǎng)不良均會導(dǎo)致三羧酸循環(huán)障礙、COA合成減少，中樞乙酰膽堿的合成減少導(dǎo)致譫妄；且老年人體內(nèi)乙酰膽堿合成細胞減少，腦內(nèi)氧化代謝能力下降，乙酰膽堿合成減少，發(fā)生譫妄的風(fēng)險增加。（2）、膽堿能突觸的損傷，包括突觸前、突觸及突觸后相關(guān)的膜及受體功能障礙。腦內(nèi)的煙堿受體與乙酰膽堿結(jié)合調(diào)節(jié)認知功能、覺醒、學(xué)習(xí)及記憶。一些麻醉藥物如異氟烷、氧化亞氮等會抑制突觸后煙堿受體導(dǎo)致術(shù)后認知功能障礙。中樞乙酰膽堿的毒蕈堿受體在腦內(nèi)分布更廣泛，抗膽堿能藥物及其代謝產(chǎn)物主要通過競爭突觸后的毒蕈堿受體引起譫妄，其中M1受體亞型尤其重要，其在中樞大量表達，并與感知覺、注意、認知功能密切相關(guān)。一些藥物通過作用于突觸前膜抑制乙酰膽堿的釋放從而產(chǎn)生抗膽堿作用。阿片類藥物與大麻素共同調(diào)節(jié)G蛋白耦聯(lián)受體，抑制鈣通道開放，從而阻滯突觸前末梢去極化，影響膽堿能及其他通路。

3．1．2 中樞興奮性神經(jīng)遞質(zhì)增多［11］（1）腦內(nèi)多巴胺升高：多巴胺水平升高引起高活動型譫妄，表現(xiàn)為幻覺、妄想、刻板行為等。1）腦內(nèi)乙酰膽堿減少致多巴胺相對增加；2）氧化應(yīng)激時鈣離子內(nèi)流，多巴胺產(chǎn)生增加與線粒體的氧化磷酸化不匹配，導(dǎo)致多巴胺的毒性代謝產(chǎn)物增加，ATP產(chǎn)生減少，抑制兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶的活性，使前額皮質(zhì)的多巴胺合成及降解異常。（2）去甲腎上腺素增加：應(yīng)激使兒茶酚胺分泌增加，中樞去甲腎上腺素增加，乙酰膽堿相對不足。（3）中樞神經(jīng)遞質(zhì)如5羥色胺等也與譫妄有關(guān)。（4）血清素是腦內(nèi)重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，其產(chǎn)生依賴于其前體物質(zhì)色氨酸（TRP）。Robinson等［12］研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生術(shù)后譫妄的患者其TRP水平明顯降低。據(jù)此推測TRP的降低可導(dǎo)致腦內(nèi)血清素水平的降低，最終發(fā)生譫妄。

3．1．3 抑制性神經(jīng)遞質(zhì) （1）γ-氨基丁酸（GABA）減少：GABA為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，鎮(zhèn)靜催眠藥物的撤退會引起GABA水平下降，從而引發(fā)譫妄。（2）氨酪酸：抑制性神經(jīng)介質(zhì)氨酪酸活性增加可能引起安靜型譫妄。

3．2 炎性機制

炎癥、異常應(yīng)激反應(yīng)，手術(shù)創(chuàng)傷等致炎性介質(zhì)如：C-反應(yīng)蛋白［13］、白細胞介素（IL）-1β、白細胞介素-6［14］、腫瘤壞死因子-α等的釋放，破壞血腦屏障進入腦內(nèi)，刺激星型膠質(zhì)細胞及小膠質(zhì)細胞使其激活，進一步釋放促炎因子，進而產(chǎn)生神經(jīng)毒性反應(yīng)，引起譫妄［15］。手術(shù)引起的炎癥、疼痛、缺血缺氧會破壞血腦屏障，血中S100-β蛋白水平增加是血腦屏障通透性增加的標(biāo)志，而譫妄患者的S100-β蛋白水平增加。

3．3 胰島素樣生長因子1（IGF-1）

IGF-1具有廣泛的腦功能調(diào)節(jié)作用。IGF-1隨著年齡的增加而減少，其與認知功能損傷存在相關(guān)性，與譫妄的發(fā)生存在相關(guān)性，但也有研究發(fā)現(xiàn)不存在相關(guān)性。IGF-1與促炎因子的產(chǎn)生也有重要的相關(guān)性［16］。

3．4 其他

損害腦細胞的毒素如尿素、乙醇等使細胞相互交換信息的能力下降，可致譫妄。皮質(zhì)醇過度分泌會造成情緒和記憶紊亂［17］，過多的皮質(zhì)醇通過缺血缺氧、驚厥、低血糖、能量衰竭等機制引起細胞死亡，從而干擾海馬功能。PEARSON研究發(fā)現(xiàn)［18］術(shù)后譫妄患者的血漿及腦脊液內(nèi)的皮質(zhì)醇明顯增加。任何原因引起腦缺血可致腦內(nèi)氧化代謝不充分從而導(dǎo)致腦功能障礙。有證據(jù)表明，譫妄是由廣泛的腦功能障礙引起的而非局部特定腦區(qū)的紊亂。

4 譫妄的分型

根據(jù)譫妄的特征將譫妄分為活動增多型、活動減少型和混合型3種亞型。（1）、活動增多型：興奮、激動、幻覺、妄想、躁動、情緒不穩(wěn)或攻擊行為，約占25%，預(yù)后較好，其中極度活躍亞型譫妄最易的發(fā)現(xiàn)約占5%。（2）、活動減少型：退縮、情感貧乏、淡漠、嗜睡、反應(yīng)性降低、鎮(zhèn)靜狀態(tài)、運動活性下降等，好發(fā)于老年患者，約占50%，活動減少型譫妄更為常見而不易診斷，而由于患者的反應(yīng)性降低經(jīng)常被漏診或誤診為鎮(zhèn)靜狀態(tài)或抑郁癥，而不容易引起醫(yī)務(wù)人員的關(guān)注。在譫妄漏診的病人中，94%為活動減少型譫妄［19］，該型對患者危害更大，預(yù)后較差。（3）、混合型：兩種狀態(tài)交替出現(xiàn)，約占25%混合型譫妄則表現(xiàn)為同時或相繼出現(xiàn)活動增多型和活動減少型的一些特征。

5 譫妄的診斷

根據(jù)2013年美國ICU成年患者疼痛、躁動和譫妄處理指南推薦［20］對ICU的成人患者進行譫妄的常規(guī)監(jiān)測，采用ICU意識模糊評估量表（Confusion Assessment Method for the ICU，CAM-ICU）和重癥監(jiān)護譫妄篩查表（Intensive Care Delirium Screening Checklist，ICDSC）對成人ICU 患者譫妄監(jiān)測是最為準(zhǔn)確可靠的評估工具。

5．1 ICU意識模糊評估量表 （見表1）

適用于不能說話的ICU患者，共包含了4個方面的評估標(biāo)準(zhǔn)，在不同醫(yī)院的執(zhí)行方面具有高度的依從性和精確性。CAM-ICU評估單通過對病人意識狀態(tài)的急性改變或反復(fù)波動、注意缺損、思維紊亂和意識清晰度改變4個方面進行評估，需2min即可完成，對ICU大多數(shù)病人（包括機械通氣、使用鎮(zhèn)靜劑、視力受損或聽力受損的病人）均可使用，對譫妄診斷靈敏度和特異度分別為93～100%和89～100%。

表1 ICU意識模糊評估量表（CAM-ICU）

5．2 重癥監(jiān)護譫妄篩查表 （見表2）

對譫妄診斷敏感度達到99%，特異度達到64%，精確度達到94% 。

表2 重癥監(jiān)護譫妄篩查表（ICDSC）

6 譫妄的預(yù)防［20］

（1）糾正環(huán)境風(fēng)險因素：相對容易糾正，應(yīng)該在藥物治療之前進行，重建晝夜，促進并確保充足的睡眠；（2）早期活動：對于ICU成年患者，一旦條件允許，進行早期活動以減少譫妄的發(fā)生率和持續(xù)時間。（3）盡早期轉(zhuǎn)出ICU：病情穩(wěn)定盡早期轉(zhuǎn)出ICU，減少ICU譫妄。早期轉(zhuǎn)出ICU有親人陪伴利于患者康復(fù)。（4）無可靠證據(jù)表明藥物預(yù)防的策略可以減少ICU成年患者譫妄的發(fā)生率和持續(xù)時間，因此不做推薦。（5）無證據(jù)表明藥物和非藥物聯(lián)合預(yù)防的策略可以減少ICU成年患者譫妄的發(fā)生率，因此不做推薦。（6）不建議對ICU成年患者使用氟哌啶醇或不典型抗精神病藥預(yù)防譫妄。（7）無可靠證據(jù)表明右旋美托咪啶可以預(yù)防ICU成年患者譫妄的發(fā)生，因此不做推薦。

7 譫妄的治療

治療需要綜合性的干預(yù)措施和多專業(yè)學(xué)科人員合作，包括內(nèi)外科醫(yī)生、精神科醫(yī)生以及護士、家庭成員等都需要參與治療方案的決策。

7．1 藥物治療

非典型抗精神病藥物［21］：利培酮、奧氮平、阿立哌唑、齊拉西酮是有效的，膽堿酯酶抑制劑可能對譫妄有一些作用［22］，dexmedetomidine的使用改善精神癥狀激動／活躍譫妄，利于更早拔出氣管導(dǎo)管，縮短住ICU的時間［23］。2013年美國ICU成年患者疼痛、躁動和譫妄處理指南：無公開證據(jù)表明使用氟哌啶醇可以減少ICU成年患者譫妄的持續(xù)時間，不推薦使用卡巴拉汀以減少ICU成年患者譫妄的持續(xù)時間，不建議對尖端扭轉(zhuǎn)型室速的高?；颊撸从蠶T間期延長的患者、服用可導(dǎo)致QT間期延長藥物的患者，或者有尖端扭轉(zhuǎn)型室速病史的患者）使用不典型抗精神病藥，對于并非由酒精和苯二氮卓類戒斷引起譫妄的ICU成年患者，建議持續(xù)靜脈輸注右旋美托咪啶而非苯二氮卓類藥物用于鎮(zhèn)靜，以減少譫妄的持續(xù)時間。

7．2 醫(yī)院的生活優(yōu)化程序［24］

訓(xùn)練有素的跨學(xué)科團隊，從譫妄的病因認識出發(fā)，診對：1）對機械通氣患者，每天覺醒試驗和自主呼吸試驗；2）早期活動；3）心理輔導(dǎo)、疏通；4）選擇合適的鎮(zhèn)靜、止痛劑；5）視覺／聽覺優(yōu)化；6）營養(yǎng)供給足量；7）增強睡眠等展開工作，達到譫妄控制的目的。這種優(yōu)化程序在許多中心成功地改善老年人的生活及護理質(zhì)量，減少譫妄可減少住ICU的時間。早期活動減少譫妄和改善長期認知功能［25］。

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