重度藥物性肝損傷1例救治體會及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王科文，南鵬飛(中國人民解放軍第三醫(yī)院結(jié)核科，寶雞 721006;通訊作者，E-mail:25778589@qq．com)

藥物性肝損害(drug-induced liver injury，DILI)是指患者在使用治療劑量的藥物時，由藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞毒性損害以及肝臟過敏反應(yīng)所致的肝損傷性疾?。?］?？菇Y(jié)核藥物因其毒性強，所致藥物性肝損害發(fā)生率約3%－9%［2］。目前常用抗結(jié)核藥物均可導(dǎo)致肺結(jié)核患者出現(xiàn)肝功能受損，部分患者因無法耐受只能中斷治療，還有部分患者可能出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥現(xiàn)象，繼續(xù)堅持藥物治療的患者則可能出現(xiàn)急性肝臟衰竭甚至死亡。了解和掌握DILI病因及救治對指導(dǎo)治療和預(yù)防具有重要意義。我們現(xiàn)報道1例抗結(jié)核藥物所致重度DILI的病例資料，并結(jié)合學(xué)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)資料，以進(jìn)一步了解和熟悉它的臨床特點和發(fā)病機制。

1 病例資料

患者，男，56歲，因“間斷咳嗽伴胸悶、氣短、納差半月余”入院。半月多前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳少量黃色黏痰，伴胸悶、氣短、乏力、納差，感惡心、欲吐，無咯血及痰中帶血，無發(fā)熱、盜汗，就診于我院，考慮為“肺結(jié)核”，但患者未遵醫(yī)囑按時服藥(異煙肼片 0．3 g，口服，1 次/d;利福平膠囊 0．45 g，口服，1 次/d;吡嗪酰胺片 0．5 g，口服，3 次/d;乙胺丁醇片0．75 g，口服，1次/d)。近半月來上述癥狀逐步加重，今為求專科診治再次前來我院并住院治療?；颊?年前在我院診斷為“肺結(jié)核”并住院治療，病情好轉(zhuǎn)后出院，但出院后未遵醫(yī)囑按時服藥和定期復(fù)診;既往有“慢性支氣管炎、肺氣腫”病史10余年。入院查體:體溫38．7℃，脈搏113次/min，呼吸24次/min，血壓102/68 mmHg。意識清，精神差，皮膚鞏膜重度黃染，雙肺叩診呈清音，聽診雙肺呼吸音粗糙，可聞及濕啰音。外院胸部X線片示:胸廓對稱，雙肺紋理紊亂，可見多發(fā)斑片狀、條索狀密度增高影，部分病灶內(nèi)可見多發(fā)空洞形成，壁厚薄不均，心影大小形態(tài)未見異常。我院血常規(guī):白細(xì)胞18．2×109/L，中性粒細(xì)胞0．89，紅細(xì)胞3．67 ×1012/L，血紅蛋白102 g/L，血小板67×109/L;肝功十項:谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)1 225．00 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)1 145．00 U/L、總膽紅素(TBIL)66．30 μmol/L、直接膽紅素(DBIL)30．67 μmol/L，結(jié)合患者既往病史、查體及近期服藥情況，排除病毒性、酒精性、自身免疫性等因素所致肝損傷可能，考慮為抗結(jié)核藥物所致“重度藥物性肝損害”;凝血四項:纖維蛋白原(FIB)0．86 g/L、活化部分凝血酶原時間(APTT)48．60 s、凝血酶原時間(PT)21．40 s、凝血酶時間(TT)20．20 s，存在凝血功能障礙;腎功測定:尿素氮(BUN)11．43 mmol/L、尿酸(UA)499．18 μmol/L;靜脈血結(jié)核抗體陽性;電解質(zhì)測定:氯(Cl－)88．90 mmol/L、鈉(Na+)127．20 mmol/L、鉀(K+)5．49 mmol/L，存在電解質(zhì)紊亂和低鈉、低氯血癥;紅細(xì)胞沉降率108 mm/h;心電圖檢查示竇性心動過速。入院診斷:①雙肺結(jié)核并肺部感染;②藥物性肝損害(重度);③慢性支氣管炎;④營養(yǎng)不良;⑤肺氣腫;⑥電解質(zhì)紊亂;⑦血小板減少癥;⑧腎功能不全。入院后立即暫停所有抗結(jié)核藥物，給予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉抗感染、復(fù)方氨基酸營養(yǎng)支持，經(jīng)請肝病科、消化科會診后給予異甘草酸鎂注射液(江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，批號0910311)150 mg+5%葡萄糖液250 ml靜脈滴注，每日1次;注射用還原型谷胱甘肽(山東綠葉制藥有限公司，批號H20030001)1．8 g+5%葡萄糖液250 ml靜脈滴注，每日1次;促肝細(xì)胞生長素注射液(威海賽洛金藥業(yè)有限公司，批號H20010003)120 μg+10%葡萄糖液250 ml靜脈滴注，每日1次。另外補充維生素K1改善凝血機制，大劑量維生素C清除氧自由基等其他對癥支持治療。1周后復(fù)查肝功十項示:谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)416．00 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)289．00 U/L、總膽紅素(TBIL)33．40 μmol/L、直接膽紅素(DBIL)16．37 μmol/L，較治療前明顯下降，繼續(xù)同前治療;20 d后復(fù)查肝功十項、凝血四項、腎功電解質(zhì)均基本正常后加用抗結(jié)核藥物，28 d后病情平穩(wěn)出院。出院后繼續(xù)抗癆(異煙肼片0．3 g，口服，1次/d;利福平膠囊0．45 g，口服，1 次/d;吡嗪酰胺片0．5 g，口服，3 次/d;乙胺丁醇片0．75 g，口服，1次/d)、保肝等對癥支持治療并定期門診復(fù)診和復(fù)查肝功，未再發(fā)生藥物性肝損害和其他嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。

2 討論

藥物性肝損害(DILI)是指因藥物及其代謝產(chǎn)物的肝細(xì)胞毒性作用或肝臟對藥物及其代謝產(chǎn)物產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)所致的疾病。該病主要是由于藥物自身或者藥物代謝產(chǎn)物所誘發(fā)的肝臟損害，具有發(fā)病急、進(jìn)展快以及病情危重的特點，若不進(jìn)行及時有效的治療和干預(yù)，將最終導(dǎo)致肝功能衰竭終末期的不良轉(zhuǎn)歸［3］?？菇Y(jié)核藥物因其毒性強，進(jìn)入人體后經(jīng)代謝可形成超氧化離子及親電子產(chǎn)物，通過共價結(jié)合促使脂質(zhì)出現(xiàn)過氧化，進(jìn)而導(dǎo)致肝線粒體和肝細(xì)胞膜損傷并最終導(dǎo)致肝細(xì)胞變性壞死［4］。DILI的治療首先是立即停用損傷肝功能的藥物，同時給予保肝和降酶等治療。臨床常用的保肝和降酶藥物包括異甘草酸鎂、還原型谷胱甘肽、促肝細(xì)胞生長素等。

異甘草酸鎂(magnesium isoglycyrrhizinate，MgIG)是第4代甘草酸制劑，甘草酸(glycyrrhizic acid，GL)存在 18α-甘草酸(α-GL)和 18β-甘草酸(β-GL)這一對差向異構(gòu)體。MgIG所含有效成分是18α-甘草酸(α-GL)且含量高達(dá)98%以上。MgIG的藥理學(xué)作用機制是通過清除氧自由基，參與細(xì)胞免疫，抑制肝細(xì)胞非特異性炎癥，對抗脂質(zhì)過氧化，抗纖維化，并能誘導(dǎo)內(nèi)源性還原型谷胱甘肽產(chǎn)生進(jìn)而發(fā)揮抗肝臟毒物作用;此外MgIG能選擇性抑制花生四烯酸發(fā)生級聯(lián)反應(yīng)的酶，抑制前列腺素、白三烯等炎癥遞質(zhì)無法產(chǎn)生，抑制可的松在肝內(nèi)滅活，提高血漿類固醇水平，并可直接與類固醇激素受體結(jié)合。故MgIG具有很強的抗炎、抗生物氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜以及改善肝功能的作用。大量動物實驗和臨床研究結(jié)果［5，6］均表明 MgIG 在防治 DILI方面具有獨特的優(yōu)勢:MgIG能特異性作用于肝臟，在體內(nèi)無蓄積且對其他組織器官親和力較低，并能迅速轉(zhuǎn)化為作用更強的甘草次酸(glycyrrheticacid，GA)進(jìn)而發(fā)揮保肝作用［5］;在作用效果方面，MgIG具有起效迅速，半衰期長的特點，靜脈滴注后迅速分布、起效快，且清除半衰期長達(dá)(23．95±4．72)h，因其作用維持時間較長，可以每日1次給藥，故依從性好［6］。

谷胱甘肽(GSH)是人體細(xì)胞質(zhì)中自然合成的一種肽，內(nèi)含活性巰基，由谷氨酸、半胱氨酸和氨酸組成。其活性成分為還原型谷胱甘肽，大約占95%，參與體內(nèi)氧化還原過程，保護(hù)細(xì)胞膜中含巰基的蛋白質(zhì)和含巰基酶不被破壞，同時還可對抗自由基對重要臟器的損害［7］。GSH能與自由基和過氧化物結(jié)合，對抗氧化劑對巰基的破壞，從而起到解毒的作用，對維持細(xì)胞膜的完整性具有重要意義［8］。GSH作為細(xì)胞內(nèi)一種重要的調(diào)節(jié)代謝劑和抗氧化劑，具有清除氧自由基、增強抗氧化物酶活性、提高機體抗氧化防御能力等作用，成為多種疾病治療用藥和輔助用藥。對于組織炎癥造成的低氧血癥，GSH可減輕組織損傷，促進(jìn)細(xì)胞修復(fù)。在體內(nèi)，肝臟是還原型谷胱甘肽合成和消耗的主要場所，射線或其他有毒物質(zhì)對肝臟的損害，可誘導(dǎo)肝臟產(chǎn)生大量的氧自由基，而還原型谷胱甘肽可以提供大量活性巰基，或在酶催化作用下，還原型谷胱甘肽可以直接結(jié)合自由基，從而有利于肝細(xì)胞功能的保護(hù)和恢復(fù)。

促肝細(xì)胞生長素是從健康乳豬新鮮肝臟中提取出的小分子量生物活性多肽類物質(zhì)，是已知的能夠促進(jìn)肝細(xì)胞再生的因子之一，大量動物和臨床試驗證明其能降低肝衰竭動物的死亡率，臨床也有較好療效，而且應(yīng)用越早效果越好［9］，研究證實促肝細(xì)胞生長素能促進(jìn)病變細(xì)胞恢復(fù)，還可增強肝臟枯否氏細(xì)胞的吞噬功能，抑制腫瘤壞死因子活性及減少內(nèi)毒素的損害，阻止肝功能衰竭［9］。臨床研究結(jié)果表明:促肝細(xì)胞生長素具有促進(jìn)肝功能恢復(fù)的作用功能，當(dāng)該藥物與還原性谷胱甘肽聯(lián)合應(yīng)用時治療效果更好［10］。

DILI時肝臟組織發(fā)生程度不等的肝細(xì)胞壞死，同時伴有膽汁淤積以及細(xì)小膽管增生，使膽管上皮細(xì)胞和肝細(xì)胞的損傷進(jìn)一步加重并最終破壞肝細(xì)胞，使肝細(xì)胞難以進(jìn)行修復(fù)和再生［10］。本研究中異甘草酸鎂注射液聯(lián)合還原型谷胱甘肽以及促肝細(xì)胞生長素治療重度DILI效果明顯，三者聯(lián)合應(yīng)用可有效緩解肝細(xì)胞壞死的速度，促進(jìn)健康肝細(xì)胞的分化，恢復(fù)失調(diào)的三羧酸循環(huán)及糖代謝，清除炎癥過程中產(chǎn)生的自由基，恢復(fù)肝細(xì)胞原有的生理功能，是治療DILI的安全有效的方法，值得臨床推廣應(yīng)用。

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