精準(zhǔn)肝臟外科時(shí)代肝癌多學(xué)科治療*

莢衛(wèi)東

肝切除是目前肝細(xì)胞癌最主要的治療手段之一，歷經(jīng)盲目肝切除、規(guī)則性肝葉切除、局部肝切除和解剖性肝段切除等階段，現(xiàn)已進(jìn)入精準(zhǔn)肝臟外科時(shí)代[1]。精準(zhǔn)肝切除不僅倡導(dǎo)外科技術(shù)的精細(xì)準(zhǔn)確，而且注重以肝病和肝切除相關(guān)的病理和病理生理狀態(tài)為依據(jù)指導(dǎo)術(shù)前評(píng)估和圍手術(shù)期處理[2]。理論上講，精準(zhǔn)肝切除在徹底清除肝癌的同時(shí)，能夠最大限度地保護(hù)剩余肝臟，減少肝癌術(shù)后轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，但迄今尚缺乏高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)說(shuō)明精準(zhǔn)與傳統(tǒng)治療方式對(duì)肝癌患者術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)和生存率有顯著的影響[3，4]。因此，在精準(zhǔn)肝臟外科時(shí)代，探索并開(kāi)展肝癌多學(xué)科治療具有迫切的現(xiàn)實(shí)意義。

1 精準(zhǔn)肝切除治療肝癌的臨床實(shí)踐

近30年來(lái)，隨著生物醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展、現(xiàn)代醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的進(jìn)步和計(jì)算機(jī)輔助外科技術(shù)的臨床應(yīng)用，單純生物醫(yī)學(xué)時(shí)代下的解剖學(xué)肝臟外科模式正在向生物醫(yī)學(xué)和信息科學(xué)時(shí)代下精準(zhǔn)肝臟外科模式轉(zhuǎn)變[6～8]。我院肝臟外科在2008年就提出了利用精細(xì)肝臟外科思想治療肝癌的理念[7]。近年來(lái)，我們?cè)谙到y(tǒng)臨床探索的基礎(chǔ)上，提出精準(zhǔn)肝切除治療肝癌的關(guān)鍵技術(shù)，即“精確評(píng)估規(guī)劃技術(shù)、精準(zhǔn)肝門(mén)解剖技術(shù)、精細(xì)肝實(shí)質(zhì)離斷技術(shù)和精良術(shù)后管理技術(shù)”[1]。

精確評(píng)估規(guī)劃包括：肝臟儲(chǔ)備功能的精確評(píng)估、腫瘤與肝臟解剖影像學(xué)評(píng)估以及肝臟手術(shù)規(guī)劃和虛擬肝切除三個(gè)方面。術(shù)前聯(lián)合多種方法定量化精確評(píng)估肝臟儲(chǔ)備功能，對(duì)選擇合理的治療方法，把握合適的肝切除范圍，減少術(shù)后肝衰竭的發(fā)生具有重要意義。術(shù)前CT、MRI等影像學(xué)檢查有助于確定腫瘤局部狀況和周邊血管的毗鄰關(guān)系[9]。在肝臟儲(chǔ)備功能綜合評(píng)估的基礎(chǔ)上，結(jié)合影像學(xué)評(píng)估，采用肝臟手術(shù)規(guī)劃系統(tǒng)，可在全肝3D模型上計(jì)算剩余肝臟體積行虛擬肝切除[10]。

精準(zhǔn)肝門(mén)解剖技術(shù)：包括第一肝門(mén)、第二肝門(mén)和第三肝門(mén)的精準(zhǔn)解剖，熟練掌握肝門(mén)解剖技術(shù)的臨床意義體現(xiàn)在以下3個(gè)方面[11]：（1）只有實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的肝門(mén)解剖，才能做到真正意義上的個(gè)體化、選擇性肝血流阻斷技術(shù)，避免采用傳統(tǒng)的Pringle法阻斷肝血流；（2）最大限度地保護(hù)剩余肝臟功能，減少術(shù)后肝衰竭的發(fā)生，以提高手術(shù)的安全性，促進(jìn)患者術(shù)后早期康復(fù)；（3）避免醫(yī)源性腫瘤擴(kuò)散，減少肝癌切除術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，提高肝切除治療肝癌的療效。

精細(xì)肝實(shí)質(zhì)離斷技術(shù)：隨著現(xiàn)代科技的發(fā)展和技術(shù)進(jìn)步，新的肝實(shí)質(zhì)離斷技術(shù)和器械不斷涌現(xiàn)，在快速離斷肝實(shí)質(zhì)的同時(shí)，可以精細(xì)解剖和精確保護(hù)肝斷面的脈管結(jié)構(gòu)，將失血量降至最少，并減少術(shù)后肝斷面出血和膽汁漏的發(fā)生，促進(jìn)術(shù)后加速康復(fù)[12，13]。無(wú)論采用何種技術(shù)和器械，其原則包括以下三個(gè)方面[5]：（1）精確解剖和處理肝斷面的脈管結(jié)構(gòu)；（2）保留剩余肝臟組織脈管結(jié)構(gòu)的完整性，包括肝動(dòng)脈、門(mén)靜脈、肝靜脈以及肝內(nèi)外膽管系統(tǒng)；（3）肝斷面確切止血后應(yīng)盡量避免對(duì)攏縫合。

術(shù)后實(shí)施精良管理是加速康復(fù)外科在精準(zhǔn)肝臟外科理念領(lǐng)域中的具體表現(xiàn)，其核心是肝功能衰竭的預(yù)防[14，15]。由于影響肝臟功能的因素復(fù)雜，術(shù)后肝功能衰竭的發(fā)生除了與肝臟本身的儲(chǔ)備功能相關(guān)，也與手術(shù)技術(shù)、術(shù)中出血量、肝臟血流阻斷時(shí)間和方法、肝斷面處理技術(shù)以及圍手術(shù)期管理水平等有密切的關(guān)系。肝切除術(shù)中對(duì)剩余肝臟功能精確評(píng)估，能準(zhǔn)確、實(shí)時(shí)反應(yīng)剩余肝臟功能、預(yù)測(cè)術(shù)后肝臟功能恢復(fù)情況，幫助臨床醫(yī)師有選擇和針對(duì)性地進(jìn)行術(shù)后治療，達(dá)到快速康復(fù)的目的[16，17]。

精準(zhǔn)肝切除治療肝癌關(guān)鍵技術(shù)不是一種單純手術(shù)方法學(xué)，而是一種以手術(shù)治療為核心的外科治療全過(guò)程，它的提出使精準(zhǔn)肝切除更加具體化和標(biāo)準(zhǔn)化，為將精準(zhǔn)肝切除作為一門(mén)肝癌治療的適宜技術(shù)在國(guó)內(nèi)進(jìn)一步推廣奠定了基礎(chǔ)，可能為肝癌患者提供一種安全有效的肝臟外科技術(shù)方法，有望改善肝癌患者的預(yù)后和生存質(zhì)量。

2 精準(zhǔn)肝切除治療肝癌的臨床挑戰(zhàn)

近20年來(lái)，隨著臨床研究的深入，逐步確立早期肝癌是根治性肝切除的適應(yīng)證[18，19]。所謂早期肝癌是指：（1）腫瘤符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)，即單個(gè)腫瘤、直徑不超過(guò)5 cm或腫瘤數(shù)目不超過(guò)3個(gè)、最大直徑不超過(guò)3 cm，無(wú)大血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移；（2）Child–Pugh A級(jí)或B級(jí)（血清膽紅素正常）；（3）無(wú)門(mén)脈高壓癥表現(xiàn)。就早期肝癌而言，根治性肝切除術(shù)后5 a生存率達(dá)到 50%～70%，肝切除為早期肝癌帶來(lái)顯著獲益，但5 a復(fù)發(fā)率也高達(dá)70%，術(shù)后復(fù)發(fā)致早期肝癌肝切除療效進(jìn)入瓶頸期，也嚴(yán)重制約了精準(zhǔn)肝切除治療肝癌的遠(yuǎn)期療效[20，21]。因此，對(duì)于早期肝癌而言，如何降低肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)率、延長(zhǎng)患者生存期，是精準(zhǔn)肝切除治療早期肝癌面臨的挑戰(zhàn)。

根據(jù)巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期和臨床策略，肝動(dòng)脈栓塞化療（Transarterial chemoembolization，TACE）是中期肝癌（B期）的標(biāo)準(zhǔn)治療，采用索拉非尼進(jìn)行靶向治療是晚期肝癌（C期）的標(biāo)準(zhǔn)治療[22]。在我國(guó)，中晚期肝癌依然是肝切除的適應(yīng)證。根據(jù)中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)2008年8月1日～2009年8月1日對(duì)中國(guó)32家大型專(zhuān)科或綜合醫(yī)院的調(diào)查，中晚期肝癌占全部肝切除的比例是79.84%。最新的研究顯示，對(duì)于中期肝癌而言，肝切除治療術(shù)后中位生存期為41個(gè)月，而TACE治療的中位生存期只有14個(gè)月[23]。這是迄今為止，國(guó)際上第一個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）評(píng)估肝切除和TACE對(duì)于中期肝癌的治療價(jià)值。但對(duì)于中晚期肝癌整體而言，精準(zhǔn)肝切除雖然提高了肝切除率、減少了術(shù)后并發(fā)癥，但是術(shù)后殘癌還是不可避免，肝切除術(shù)后總體生存率并不理想。因此，對(duì)于中晚期肝癌而言，如何提升肝切除術(shù)后生存率、延長(zhǎng)患者生存期，是精準(zhǔn)肝切除治療中晚期肝癌面臨的挑戰(zhàn)。

盡管精準(zhǔn)肝切除是肝癌最有效的治療方法，但作為一種局部治療的手段，尚存在一定的局限性，包括局部問(wèn)題和全身性問(wèn)題。局部問(wèn)題包括：肝切除治療大肝癌，腫瘤巨大不易完全去除；對(duì)于多發(fā)性肝癌，不易去除散在的病灶；不易發(fā)現(xiàn)和處理潛在的肝內(nèi)微小病灶；更不能也不易處理新發(fā)病灶和解決殘余腫瘤血管過(guò)度增長(zhǎng)等[24～26]。全身性問(wèn)題包括：不易處理肝外轉(zhuǎn)移灶，不能處理已存在的微小轉(zhuǎn)移灶，不能消滅循環(huán)腫瘤細(xì)胞，不能消滅循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞等[24，27，28]。我們認(rèn)為，上述局部和全身性問(wèn)題可能是精準(zhǔn)肝臟外科沒(méi)有顯著提升肝癌遠(yuǎn)期療效的主要原因。

此外，影響精準(zhǔn)肝切除治療肝癌療效的臨床因素還包括3個(gè)方面，首先是手術(shù)相關(guān)因素，包括切除方式和手術(shù)切緣；其次是腫瘤相關(guān)因素，包括腫瘤大小、數(shù)目、分期和分級(jí)，甲胎蛋白（AFP）水平，尤其是否合并血管侵犯；最后是肝臟相關(guān)因素，包括肝硬化的程度、HBV/HCV感染情況以及肝臟儲(chǔ)備功能如Child-Pugh分級(jí)。精準(zhǔn)肝切除只是針對(duì)肝癌的局部治療，并沒(méi)有涉及肝臟的基礎(chǔ)疾病，更加無(wú)法改變腫瘤的生物學(xué)行為，而腫瘤的生物學(xué)行為是決定肝癌患者預(yù)后的最為關(guān)鍵的因素。

3 精準(zhǔn)肝臟外科時(shí)代肝癌多學(xué)科治療

乙型肝炎相關(guān)性肝癌總體的治療原則是延長(zhǎng)總生存，涉及到2個(gè)方面的治療，包括抗腫瘤治療和抗病毒治療?？鼓[瘤治療的方法包括外科手術(shù)、TACE、化療、靶向治療和免疫治療等；抗病毒治療包括核苷（酸）類(lèi)抗病毒藥物和免疫治療[29]。鑒于精準(zhǔn)肝切除只是針對(duì)肝癌的局部治療，而多學(xué)科治療可能彌補(bǔ)精準(zhǔn)肝切除的局限性。因此，多學(xué)科綜合治療可能是精準(zhǔn)肝臟外科時(shí)代提升肝癌遠(yuǎn)期療效的唯一的可行路徑。

已有的研究顯示，對(duì)于可切除的肝癌，術(shù)前聯(lián)合TACE并無(wú)顯著的生存獲益[30]。肝切除術(shù)后聯(lián)合TACE的價(jià)值國(guó)內(nèi)外報(bào)道的回顧性資料中較多持肯定態(tài)度[31]，但鑒于術(shù)后TACE損害殘余肝臟，加重肝功能的惡化，尚存有爭(zhēng)議。以微球?yàn)橹鞯腡ACE值得臨床研究。有證據(jù)顯示，應(yīng)用負(fù)載阿霉素的DC Bead的TACE與傳統(tǒng)的TACE相比展示了良好的安全性和有效性。一項(xiàng)納入了212例患者的RCT研究顯示，應(yīng)用DC Bead的TACE與傳統(tǒng)的TACE相比，肝毒性和藥物相關(guān)不良反應(yīng)明顯減少，且對(duì)于較晚期的肝癌患者，前者的緩解率明顯高于傳統(tǒng)的TACE治療[32]。

迄今為止，所有用于肝癌臨床試驗(yàn)的化療藥物幾乎沒(méi)有超過(guò)20%的緩解率，特別是全身化療對(duì)肝癌的緩解率較低，過(guò)多的化療可能因?yàn)橐种茩C(jī)體的免疫系統(tǒng)，反而促進(jìn)了肝癌的轉(zhuǎn)移。另一方面，輔助化療對(duì)肝臟功能的損害以及肝癌細(xì)胞固有的耐藥基因的存在等因素決定了肝癌輔助化療效果差。總體而言，肝切除術(shù)后聯(lián)合化療無(wú)獲益[33，34]，但肝切除聯(lián)合FOLFOX 4方案尚需臨床進(jìn)一步探索[35]。以干擾素（IFN）為代表的免疫治療有生存獲益的趨勢(shì)，可能延緩肝切除術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，但目前的研究結(jié)果報(bào)道不一，尚待大型 RCT進(jìn)一步確認(rèn)[36～38]。

近年來(lái)，分子靶向治療為肝癌多學(xué)科治療提供了新機(jī)遇，其中索拉非尼是目前最有代表性的分子靶向治療藥物[39]，其一方面靶向作用于Ras-Raf-MEKERK信號(hào)傳導(dǎo)通路中的Raf激酶而阻斷腫瘤細(xì)胞的增殖；另一方面靶向作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2/3（VEGFR-2/3）和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體β（Platelet derived growth factor β，PDGFβ） 酪氨酸激酶，發(fā)揮抗血管生成效應(yīng)[40]。2012年歐洲肝病學(xué)會(huì)肝癌臨床治療指南將索拉非尼作為1A級(jí)證據(jù)推薦為晚期肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療[19]。鑒于索拉非尼特有的抗腫瘤機(jī)制，有可能作為精準(zhǔn)肝切除術(shù)后的基本用藥[41]。國(guó)內(nèi)正在開(kāi)展的2項(xiàng)多中心研究，從循證醫(yī)學(xué)的角度探索中晚期肝癌肝切除術(shù)后聯(lián)合索拉非尼治療的效果。

在我國(guó)，90%患者為HBV相關(guān)性肝癌，需在治療肝癌的同時(shí)進(jìn)行抗病毒治療。肝切除術(shù)后通過(guò)抗病毒治療將HBV的復(fù)制抑制至最低水平，旨在減少或延緩肝癌的復(fù)發(fā)，改善生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。同時(shí)，抗病毒治療可改善肝功能，減少終末期肝病事件的發(fā)生，為肝癌的綜合治療創(chuàng)造條件[41]。HBV相關(guān)性肝癌抗病毒治療目前已經(jīng)形成專(zhuān)家共識(shí)，只要HBV DNA可檢出，就應(yīng)給予抗病毒治療；對(duì)于合并乙型肝炎肝硬化患者，若HBV DNA不能檢出，在肝切除術(shù)前也需預(yù)防性抗病毒治療；選擇安全、快速、低耐藥的抗病毒藥物，優(yōu)先選擇恩替卡韋和替諾福韋；長(zhǎng)期抗病毒治療；對(duì)于代償期肝功能且無(wú)IFN-α應(yīng)用禁忌證者，可聯(lián)合IFN治療；對(duì)于失代償肝功能，或存在IFN-α禁忌，可聯(lián)合胸腺素α1治療[29]。

現(xiàn)階段如何在我國(guó)建立肝癌多學(xué)科綜合治療體系（MDT），是臨床亟待解決的問(wèn)題。中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院陳敏山教授將肝癌多學(xué)科綜合治療體系分為兩種模式，一種是邦聯(lián)式（歐盟），即多學(xué)科會(huì)診制度；另外一種是聯(lián)邦式（美國(guó)），即集多學(xué)科治療為一體，一個(gè)學(xué)科掌握了肝癌現(xiàn)有的所有治療技術(shù)。目前，國(guó)內(nèi)大多數(shù)中心采用的邦聯(lián)式，只有少數(shù)中心采用的是聯(lián)邦式。這兩種模式各有優(yōu)缺點(diǎn)，可以依照學(xué)科的特點(diǎn)和實(shí)際情況，臨床靈活運(yùn)用。

我們將肝癌多學(xué)科治療的歷史進(jìn)程分為3個(gè)階段，即過(guò)去、現(xiàn)在和將來(lái)。過(guò)去：肝癌多學(xué)科治療決策從“爭(zhēng)論不休”到初步解決“行與不行多學(xué)科治療”；現(xiàn)在：肝癌多學(xué)科治療可謂是百花盛開(kāi)、百家爭(zhēng)鳴，不同的中心和不同的學(xué)科都在探索肝癌多學(xué)科治療的模式；將來(lái)：隨著肝癌臨床研究的深入，指南推薦“如何去行肝癌多學(xué)科治療”將從粗獷、簡(jiǎn)單到精細(xì)和精準(zhǔn)。在精準(zhǔn)肝臟外科時(shí)代，我們認(rèn)為肝癌多學(xué)科治療的原則是將適宜的技術(shù)、在適當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)、給適合的患者、進(jìn)行適度的治療。適宜的技術(shù)包括：肝切除、肝移植、TACE、靶向治療、免疫治療以及抗病毒治療等，這些技術(shù)在適當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)進(jìn)行組合運(yùn)用，選擇合適的患者進(jìn)行適度的治療，而非過(guò)度治療。

4 結(jié)語(yǔ)

精準(zhǔn)、微創(chuàng)和有效是21世紀(jì)肝切除治療肝癌的發(fā)展方向，精準(zhǔn)和微創(chuàng)最終聚焦于有效，有效分為近期有效和遠(yuǎn)期有效兩個(gè)方面。近期有效是指肝癌患者術(shù)后加速康復(fù)，而遠(yuǎn)期有效指的是提高肝癌患者生存期和生存質(zhì)量。盡管精準(zhǔn)肝切除是肝癌最有效的治療方法，但作為一種局部治療的手段，依然存在一定的局限性。對(duì)于早期肝癌而言，如何降低術(shù)后復(fù)發(fā)率、延長(zhǎng)患者生存期，是精準(zhǔn)肝切除治療早期肝癌面臨的挑戰(zhàn)；對(duì)于中晚期肝癌而言，如何提升術(shù)后生存率、延長(zhǎng)患者生存期，是精準(zhǔn)肝切除治療中晚期肝癌面臨的挑戰(zhàn)。鑒于多學(xué)科治療可能彌補(bǔ)精準(zhǔn)肝切除的局限性，因此，多學(xué)科綜合治療可能是精準(zhǔn)肝臟外科時(shí)代提升肝癌遠(yuǎn)期療效的唯一可行路徑。我們認(rèn)為，普及精準(zhǔn)技術(shù)只是21世紀(jì)初階段性目標(biāo)，生命科學(xué)無(wú)論是基礎(chǔ)科學(xué)還是臨床研究都已進(jìn)入精準(zhǔn)、科學(xué)判斷的時(shí)代，研究和應(yīng)用精準(zhǔn)肝臟外科的終極目標(biāo)應(yīng)該是降低腫瘤術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)、提高總體生存。在精準(zhǔn)肝臟外科時(shí)代，積極倡導(dǎo)在循證醫(yī)學(xué)指導(dǎo)下，將精準(zhǔn)肝切除與相關(guān)適宜技術(shù)有機(jī)結(jié)合，以建立起符合我國(guó)國(guó)情的肝癌多學(xué)科綜合治療模式。

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