防治肝移植術(shù)后病毒性肝炎復(fù)發(fā)的現(xiàn)狀與展望

沈中陽，宋紅麗，王饒饒（天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心，天津市器官移植重點實驗室，天津 300192）

肝移植術(shù)后病毒性肝炎的復(fù)發(fā)可導(dǎo)致移植物失功，影響受者長期存活率［1］。因此，預(yù)防復(fù)發(fā)及復(fù)發(fā)后進(jìn)行有效的抗病毒治療至關(guān)重要。近年來乙型肝炎、丙型肝炎、戊型肝炎的治療有了顯著改善，現(xiàn)就肝移植術(shù)后抗病毒治療進(jìn)展及前景評述如下。

1 乙型病毒性肝炎

乙型肝炎病毒（HBV）感染是一個全球性的公共健康問題，每年約78萬人死于急性或慢性HBV感染。肝移植是治療乙肝相關(guān)性終末期肝病唯一有效的治療措施［2］。

1.1 預(yù)防肝移植術(shù)后HBV再感染和乙肝復(fù)發(fā)：肝移植術(shù)后HBV再感染多發(fā)生于移植后3年內(nèi)［3］。肝移植術(shù)后無任何預(yù)防性抗病毒措施下，乙肝復(fù)發(fā)率高達(dá) 80% ～ 100%，術(shù)后 2 年內(nèi)病死率達(dá) 50%［2，4-5］。目前，低劑量乙肝免疫球蛋白（HBIG）聯(lián)合長期核苷（酸）類似物預(yù)防術(shù)后HBV復(fù)發(fā)的有效率達(dá)90%［6］。

1.1.1 HBIG和（或）拉米夫定： 20世紀(jì)初使用HBIG可減少HBV復(fù)發(fā)，提高移植術(shù)后生存率［7］。隨后，核苷（酸）類似物，如拉米夫定被用來預(yù)防乙肝復(fù)發(fā)。HBIG聯(lián)合拉米夫定可顯著降低復(fù)發(fā)率，使其低于10%［8］。許多肝移植中心仍然選擇HBIG聯(lián)合LAM預(yù)防術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)。然而，HBIG費用昂貴，且注射后會出現(xiàn)頭痛、胸痛、面部潮紅等不良反應(yīng)［9］。

1.1.2 其他核苷（酸）類似物：近年來，具有高耐藥基因屏障的新型、高效的核苷（酸）類似物，如恩替卡韋（ETV）、替諾福韋（TDF）等已廣泛用于肝移植患者。一些被認(rèn)為有較低HBV復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者可中斷HBIG治療［10］。一項研究表明，ETV、TDF單用或與HBIG聯(lián)合使用，抗病毒療效相似［11］。ETV或TDF應(yīng)作為無HBIG方案的首選。

ETV為鳥嘌呤核苷類似物，可抑制乙肝病毒多聚酶，對HBeAg陽性和陰性的HBV感染患者均有效［12］。一項研究納入HBV相關(guān)終末期肝病肝移植患者，接受ETV+HBIG治療與接受拉米夫定+HBIG治療進(jìn)行比較，結(jié)果顯示ETV組無HBV再感染發(fā)生，HBsAg 1周內(nèi)轉(zhuǎn)陰，且無不良反應(yīng)發(fā)生；拉米夫定組約有10%的患者術(shù)后發(fā)生HBV再感染。此研究表明恩替卡韋聯(lián)合低劑量HBIG優(yōu)于拉米夫定聯(lián)合HBIG，但ETV的長期療效和大樣本試驗仍需繼續(xù)進(jìn)行［13］。

TDF通過抑制逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，插入DNA序列而終止病毒的復(fù)制，有很好的治療前景。

1.1.3 建立主動免疫：自1987年乙型肝炎（乙肝）疫苗用于肝移植患者以來，不斷有學(xué)者研究移植后應(yīng)用乙肝疫苗預(yù)防乙肝復(fù)發(fā)。接種乙肝疫苗成功與否的界定標(biāo)準(zhǔn)不同對成功率高低有直接影響，有學(xué)者提出了比較切合肝移植受者實際情況的判定標(biāo)準(zhǔn)，并采用快速接種法使接種成功率得到顯著提高[14]。但還存在一些問題有待解決，如疫苗接種的時機(jī)、程序及劑量［15］。

1.1.4 過繼性免疫治療：器官移植中對HBV的免疫性是可被過繼轉(zhuǎn)移的，有研究顯示[16]，HBsAg陽性的患者接受了HBV表面抗體（anti-HBs）陽性的供肝，受者中97%可出現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)陰，49%可產(chǎn)生抗體，與移植物中HBsAg特異性T細(xì)胞相關(guān)，但這些抗體逐漸下降，表明anti-HBs的產(chǎn)生是暫時的，因此應(yīng)采用高免疫原性的HBsAg刺激過繼性免疫記憶，以確保anti-HBs的長期存在。目前尚不區(qū)分這種過繼轉(zhuǎn)移的免疫性是移植物供體特異淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的還是供受體淋巴細(xì)胞嵌合產(chǎn)生的[17]。

1.1.5 核苷-核苷酸類似物聯(lián)合治療：采用核苷-核苷酸類似物聯(lián)合預(yù)防肝移植患者HBV復(fù)發(fā)可作為一種有效的選擇方案，用于預(yù)防肝移植患者的HBV復(fù)發(fā)［18］。

1.2 治療肝移植術(shù)后乙肝的復(fù)發(fā)：乙肝復(fù)發(fā)時血清中出現(xiàn)HBsAg陽性和（或）HBV DNA升高，由于移植物中存在大量HBV，如果未采取有效預(yù)防措施，患者依從性差或產(chǎn)生耐藥性可導(dǎo)致移植物功能異?；虺霈F(xiàn)移植物衰竭。長期抑制HBV復(fù)制的最佳治療是使用 ETV 或 TDV［19］。

2 丙型病毒性肝炎

肝移植術(shù)后丙型病毒性肝炎（HCV）復(fù)發(fā)十分普遍，再感染一旦發(fā)生，肝臟損傷的進(jìn)展較非移植患者明顯增快，10%～50%的受者5年內(nèi)可進(jìn)展為肝硬化［20］。丙型肝炎患者移植術(shù)后總體的預(yù)后較其他適應(yīng)證者差［21］。影響移植術(shù)后HCV再感染的因素眾多，包括供體的年齡、移植前后受者的血清HCV RNA載量、 HCV RNA基因型、機(jī)體免疫狀態(tài)、種族、性別以及免疫抑制劑的使用等。此外，供肝的缺血時間、巨細(xì)胞病毒、人類免疫缺陷病毒等其他病毒的重疊感染，也是影響HCV再感染和感染后病情嚴(yán)重程度的重要因素［22］。

2.1 術(shù)前抗病毒治療：把握移植前抗病毒治療機(jī)會，可在一定程度上預(yù)防HCV復(fù)發(fā)。干擾素聯(lián)合利巴韋林治療存在的嚴(yán)重不良反應(yīng)使移植前患者難以耐受，往往使治療中斷；然而，由于無干擾素的直接抗病毒藥物（DAAs）治療方案出現(xiàn)，使移植前抗病毒治療成為可能。盡管研究數(shù)據(jù)有限，但目前研究發(fā)現(xiàn)無干擾素的DAAs治療方案用于代償期或輕到中度失代償期肝硬化有較高的安全性和療效［23］。

2.2 移植術(shù)后HCV復(fù)發(fā)的抗病毒治療：移植術(shù)后早期患者對干擾素耐受差、療效低，因此并不推薦術(shù)后早期抗病毒治療［24］。然而，隨著新型DAAs的出現(xiàn)，移植術(shù)后早期抗病毒治療有望實現(xiàn)。

肝穿刺活組織檢查對病情進(jìn)展有所預(yù)判，并作為是否開始抗HCV治療的重要依據(jù)。肝活檢也可區(qū)分HCV復(fù)發(fā)與其他引起肝酶升高的原因，如排斥、膽汁淤積或肝硬化程度。此外，我們也應(yīng)根據(jù)患者移植術(shù)后早期的程序性活檢結(jié)果對HCV復(fù)發(fā)者行應(yīng)答指導(dǎo)治療（RGT）［25］。

2.2.1 目前抗HCV治療的常規(guī)方案：目前對于肝移植術(shù)后HCV復(fù)發(fā)的普遍治療策略是等待移植肝有明顯炎癥或輕到中度纖維化時啟動抗病毒治療［1,26］。國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)治療方案是聚乙二醇干擾素（PEG-IFN）聯(lián)合利巴韋林（RBV），研究顯示長效干擾素和RBV二者的聯(lián)合治療的有效性較高［27-28］，并未發(fā)現(xiàn)小劑量長效干擾素會增加排斥反應(yīng)的風(fēng)險［24］，因此，這更凸顯小劑量長效干擾素的優(yōu)勢。

2.2.2 抗HCV治療前景：到2011年，PFG-IFN聯(lián)合RBV是國際上唯一的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案。隨著新型DAAs藥物如蛋白酶抑制劑（PI）、聚合酶或其他非結(jié)構(gòu)蛋白抑制劑的出現(xiàn)，HCV感染進(jìn)入新時代。

HCV基因型目前主要有6種（HCV1-HCV6）。PEG-IFN聯(lián)合RBV仍是非基因1型患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案；基因1型HCV對干擾素應(yīng)答較差，因此，DAAs有望成為術(shù)后基因1型HCV再感染患者新的治療方案［29］。基因1型的非移植HCV感染初治患者使用第一代NS3/4 PI如boceprevir（BOC）或telaprevir（TVR），持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）可從45%～50%增加到60%～70%［30］。一項使用PEGIFN、RBV聯(lián)合BOC或TVR三聯(lián)療法治療肝移植術(shù)后基因1型HCV復(fù)發(fā)患者的多中心臨床試驗表明，治療結(jié)束時病毒應(yīng)答率為50%～60%［31］。以后相繼出現(xiàn)了NS3/4A PI simeprevir（SMV）、NS5BPI sofosbuvir（SOF）、NS5A復(fù)合體抑制劑 daclatasvir（DCV），研究表明它們效能更高，針對HCV基因型更廣，具有更高基因屏障，藥物相互作用更低，不良反應(yīng)更?。?2］。

DAAs與免疫抑制劑鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（CNI）存在藥物相互作用，其可增強(qiáng)環(huán)孢素和他克莫司的血藥濃度［33-34］。未來應(yīng)進(jìn)行更多研究仔細(xì)評估肝移植術(shù)后DAAs的使用情況。

3 戊型病毒性肝炎

免疫力正常的患者感染HEV通常為自限性［35］。低免疫力患者感染的戊型肝炎病毒（HEV）可發(fā)展為慢性感染。肝移植受者中，HEV感染并不常見，患病率大約為1%～2%［36］。HEV序列被分為4種主要的基因型（HEV1-HEV4），肝移植術(shù)后感染的HEV主要為基因3型。

對于接受實體器官移植的患者感染HEV，可發(fā)展為慢性肝炎和肝硬化，可能需要二次移植［37］。HEV病毒血癥患者二次移植可導(dǎo)致慢性HEV再感染［38］。因此，慢性HEV感染的治療目標(biāo)應(yīng)是清除HEV。目前HEV診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是血清、糞便或兩者均檢測到HEV RNA。

到目前為止，移植后慢性HEV感染無特異性治療方法。清除HEV主要根據(jù)體液和細(xì)胞免疫，慢性HEV感染的移植患者中CD4+T細(xì)胞數(shù)量較少，因此減少免疫抑制劑（主要為針對T細(xì)胞的免疫抑制劑）的劑量，可促進(jìn)病毒清除［39-40］。PEG-IFN可有效治療慢性HEV感染［41-42］。此外，RBV對有持續(xù)性HEV病毒血癥的器官移植受者有效［43］。應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行確定PEG-IFN或RBV的最佳劑量、治療持續(xù)時間等問題的研究。

4 小結(jié)與展望

肝移植術(shù)后病毒性肝炎復(fù)發(fā)較普遍，因此，預(yù)防肝移植術(shù)后病毒性肝炎復(fù)發(fā)和復(fù)發(fā)后有效的抗病毒治療至關(guān)重要。近幾年，肝移植術(shù)后病毒性肝炎的抗病毒治療取得了較多進(jìn)展。術(shù)后HBIG聯(lián)合核苷（酸）類似物是預(yù)防乙肝復(fù)發(fā)的主要措施，但該措施存在藥物昂貴、耐藥等問題；PEG-IFN聯(lián)合RBV是治療HCV復(fù)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，DAAs的出現(xiàn)使其更有效治療HCV復(fù)發(fā)，然而其與免疫抑制劑CNI存在藥物相互作用；術(shù)后HEV感染無特異性治療措施，PEG-IFN或RBV單藥治療對其有效。隨著新型抗病毒藥物的不斷出現(xiàn)和對病毒性肝炎復(fù)發(fā)機(jī)制的深入，應(yīng)用更有效的治療方案將徹底解決肝移植術(shù)后病毒性肝炎復(fù)發(fā)的難題。