黃酮化合物抗菌機(jī)理的研究進(jìn)展

柯春林，任茂生，王　娣，謝海偉，黃　斌，趙　陽(yáng)（蚌埠學(xué)院生物與食品工程系，安徽蚌埠233030）

黃酮化合物抗菌機(jī)理的研究進(jìn)展

柯春林，任茂生，王娣，謝海偉，黃斌，趙陽(yáng)
（蚌埠學(xué)院生物與食品工程系，安徽蚌埠233030）

抗生素耐藥是一個(gè)重大的全球性問(wèn)題，迫切需要開(kāi)發(fā)新的抗菌治療藥物。黃酮是植物源化合物，具有潛在的抗菌活性，其可能作用機(jī)制為直接的抑菌作用，與抗生素的協(xié)同作用，抑制細(xì)菌的毒力因子，如群體感應(yīng)信號(hào)受體、酶和毒素，在細(xì)胞水平上抑制細(xì)菌生物膜的形成，抑制細(xì)菌粘附到宿主受體，中和細(xì)胞毒作用。本文介紹了近幾年來(lái)黃酮化合物抗菌機(jī)理的最新進(jìn)展，為天然抗菌藥物的開(kāi)發(fā)提供理論依據(jù)。

黃酮化合物，抗菌活性，作用機(jī)制

隨著世界各地眾多醫(yī)院抗生素耐藥性危機(jī)的出現(xiàn)以及地區(qū)獲得性感染疾病耐藥事例的增加，尋求新的抗感染藥顯得尤為重要。由于耐藥性的出現(xiàn)，目前的藥物已經(jīng)很難為抗感染治療提供有效的解決方案，因此有必要對(duì)藥物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，比較理想的做法：一是開(kāi)發(fā)新型抗生素試劑［1］；二是通過(guò)發(fā)展新型輔助佐劑來(lái)抑制細(xì)菌的耐藥性。如1981年推出的內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸，經(jīng)過(guò)多年廣泛使用，目前仍然是有效的［2］；三是針對(duì)細(xì)菌致病因子藥物的開(kāi)發(fā)，這些化合物可以干擾細(xì)菌粘附到宿主組織，從而改善感染狀態(tài)［3］。天然產(chǎn)物是多樣性化學(xué)藥物的主要來(lái)源，而且植物源性黃酮類(lèi)化合物的抗菌性能越來(lái)越受到關(guān)注，可用來(lái)治療和預(yù)防各種感染和毒素介導(dǎo)的疾病［4］。本文綜述了近幾年來(lái)多種黃酮化合物直接的抗菌活性，協(xié)同抗生素抗耐藥活性，對(duì)細(xì)菌致病性的減弱作用及其構(gòu)效關(guān)系（SARs）和作用機(jī)制（MOAs）。

1　直接的抗菌活性

1.1天然、合成及半合成黃酮化合物

幾十年來(lái)，大量文獻(xiàn)報(bào)道了類(lèi)黃酮天然化合物具有顯著的抗菌活性，其最低抑菌濃度（MICs）小于100μg/mL，甚至小于10μg/mL［5］。早在1981年就有關(guān)于天然黃酮類(lèi)化合物結(jié)構(gòu)改性方面的研究報(bào)道，最近幾年也有一些成功的例子，例如白楊素N-雜環(huán)與A環(huán)第7位的連接，該衍生物活性為母環(huán)的64～128倍左右［6］。二丁胺與染料木素A環(huán)第7位連接后其抗菌活性也得到增強(qiáng)［7］。兒茶素烷基化反應(yīng)極大地提高了該化合物對(duì)革蘭氏陽(yáng)性病原體的抗菌活性。3-O-癸（+）-兒茶素衍生物抗菌活性是其母本的64～128倍［8］。

1.2結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系

在結(jié)構(gòu)上，提高查耳酮開(kāi)放鏈的活性也相應(yīng)的提高了其他黃酮類(lèi)化合物的活性。對(duì)于查耳酮，其A環(huán)第2位的羥基化對(duì)抗菌活性有重要的影響，因?yàn)榱u基化促進(jìn)了該黃酮結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性［9］。A環(huán)其他位置的羥基化，包括第4′位，也能提高抗菌活性［10］。在其第3位連有異戊烯基或香葉基團(tuán)則顯示良好的活性［9］。相反的，在A環(huán)第2位進(jìn)行乙酰氧基化或甲氧基以及在第4′位進(jìn)行氟基化則降低其抗菌活性［9-11］。對(duì)于B環(huán)，第4位連有6烷基碳鏈和哌啶基團(tuán)的查耳酮具有良好的抗菌活性［12］。第3位連有三氟甲基或溴的親脂性取代基，也可以提高其抗菌活性，如果這些取代基團(tuán)是出現(xiàn)在B環(huán)的第5位，那么其抗菌活性還有可能進(jìn)一步加強(qiáng)［11］。對(duì)于其他黃酮類(lèi)化合物，在A環(huán)第7位進(jìn)行O-?；騉型烷鏈連接，能提高黃酮類(lèi)化合物的抗菌活性。A環(huán)位第6或第8位連接脂溶性基團(tuán)，也能提高黃酮的活性［13］。對(duì)于B環(huán)上的研究工作一直比較少，較早的研究顯示在位置2′、3′和4′的溴化（氯化）提高了黃酮的活性，這與查耳酮的最新結(jié)果一致［11］。對(duì)于C環(huán)，第3位的羥基化提高了黃酮的活性［13］。

1.3作用機(jī)制

早期的研究（1987～2004年）表明，黃酮類(lèi)化合物直接的抗菌活性有3個(gè)機(jī)制。即由穿孔作用或細(xì)胞膜的流動(dòng)性降低造成的胞漿膜破壞，由拓?fù)洚悩?gòu)酶的抑制作用引起核酸合成的抑制，NADH-細(xì)胞色素C還原酶的抑制造成能量代謝的抑制［4，14］。例如國(guó)內(nèi)曾春暉報(bào)道黃酮通過(guò)增加細(xì)菌通透性并抑制細(xì)菌脫氫酶活性發(fā)揮抗菌作用［15］。最近也有人提出了2個(gè)新的機(jī)制，即抑制細(xì)胞壁的合成［16］和抑制細(xì)胞膜的合成［17］。這些作用機(jī)制是否由于：（a）單一結(jié)構(gòu)的黃酮只有一種作用機(jī)制（MOAs），不同結(jié)構(gòu)的黃酮擁有多種MOAs。（b）所有的類(lèi)黃酮有多種MOAs或（c）所有類(lèi)黃酮有相同的MOAs。在這3種情況中，至少（a）是有可能的，因?yàn)樗械念?lèi)黃酮有著相似的結(jié)構(gòu)，但（b）和（c）目前還沒(méi)有可信服的證據(jù)。

2　協(xié)同抗生素抗耐藥活性

2.1天然黃酮類(lèi)化合物

最近有許多研究表明，黃酮類(lèi)化合物能增強(qiáng)抗生素的抗菌活性。在已報(bào)道協(xié)同活性的所有類(lèi)黃酮中，黃烷-3-醇最受關(guān)注，并進(jìn)行了最充分的研究。沒(méi)食子?；S烷-3-醇，如（-）表兒茶素沒(méi)食子酸能降低β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素對(duì)一些耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的最小抑制濃度，其濃度降低到原來(lái)的1/512［18］。這方面的一個(gè)最新發(fā)展是非沒(méi)食子?；狞S烷-3-醇，其本身對(duì)β-內(nèi)酰胺不敏感的MRSA菌株可以增強(qiáng)沒(méi)食子?；S烷-3-醇介導(dǎo)的敏感性［19］。

2.2半合成類(lèi)黃酮

對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素敏感的金黃色葡萄球菌而言，（-）表兒茶素沒(méi)食子酸是比較值得注意的。最近用酰胺替代C環(huán)和沒(méi)食子?；鵇環(huán)的酯聯(lián)接，可得到一種不易水解的穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。這半合成類(lèi)黃酮具有其母體化合物類(lèi)似的協(xié)同活性，能減少對(duì)苯唑敏感MRSA株最小抑制濃度，為原來(lái)的1/512～1/32［20］。

2.3結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系

SARs協(xié)同抗生素耐藥性調(diào)節(jié)作用的活性還不如其直接的抗菌活性，然而，有證據(jù)表明，含有沒(méi)食子酸的黃烷-3-醇能夠增強(qiáng)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素抵抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的活性［18］，也有一項(xiàng)研究表明黃酮、黃酮醇、黃酮和黃烷-3-醇聯(lián)合應(yīng)用能夠增強(qiáng)異煙肼抗不同結(jié)核分枝桿菌的作用［21］。研究也表明，A環(huán)中的第5和第7位的羥基很重要，B環(huán)的羥基也與其抗菌作用有關(guān)。

2.4作用機(jī)制

黃酮類(lèi)化合物的協(xié)同抗生素耐藥性調(diào)節(jié)活性有多種可能的機(jī)制。對(duì)沒(méi)食子?；S烷-3-醇而言，它們能調(diào)節(jié)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的耐藥性，通過(guò)減少細(xì)胞壁磷壁酸D-丙氨?；牟鍖觼?lái)滅活青霉素結(jié)合蛋白2a（PBP2a），或進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)膜并誘導(dǎo)PBP2a結(jié)構(gòu)性變化并脫落下來(lái)。其機(jī)制是抑制PBP2a的表達(dá)以及阻止黃烷-3-醇結(jié)合到肽聚糖上［22-23］。對(duì)于很少研究的黃酮化合物、異黃酮、黃酮醇和黃酮類(lèi)化合物，它們通過(guò)對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的抑制作用、離子泵失活、胞質(zhì)膜不穩(wěn)定、PBP2a合成的干擾和拓?fù)洚悩?gòu)酶的抑制作用來(lái)增強(qiáng)這些抗生素的療效［24-25］。

3　對(duì)細(xì)菌致病性的減弱作用

3.1抑制群體感應(yīng)信號(hào)受體TraR和Rh1R

群體感應(yīng)是細(xì)胞與細(xì)胞之間的通信系統(tǒng)，通過(guò)該系統(tǒng)細(xì)菌能調(diào)節(jié)各種毒力因子，包括生物膜形成。細(xì)菌釋通過(guò)放信號(hào)分子來(lái)結(jié)合鄰近細(xì)胞的細(xì)胞密度響應(yīng)受體，導(dǎo)致毒力因子基因的激活。最近的兩項(xiàng)研究表明，類(lèi)黃酮擾亂?；z氨酸內(nèi)酯（作用于革蘭氏陰性菌信號(hào)分子）及其受體之間的相互作用。Zeng等報(bào)道稱(chēng)，黃芩素抑制胞質(zhì)膜相關(guān)受體TraR［20］。兒茶素可以抑制細(xì)胞質(zhì)相關(guān)的受體Rh1R［26］?；赗h1R生物傳感器的研究表明兒茶素能影響rh1RI系統(tǒng)，而且銅綠假單胞菌報(bào)告菌株顯示了相關(guān)基因表達(dá)的減少［26］。亞MIC水平的類(lèi)黃酮降低銅綠假單胞菌粘附能力和生物膜的形成，這歸功于該黃酮物質(zhì)對(duì)群體感應(yīng)的抑制作用［26］。

3.2抑制分揀酶

分揀酶是革蘭氏陽(yáng)性菌胞質(zhì)膜中催化表面蛋白組裝的酶，如粘附素和內(nèi)化素。敲除基因突變體的研究表明，分揀酶與細(xì)菌的感染相關(guān)。最近有研究用純化的金黃色葡萄球菌酶實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)亞MIC數(shù)量的莫蘭子抑制了分揀酶A和B［27］。用莫蘭子處理的金黃色葡萄球菌全細(xì)胞對(duì)纖維蛋白原的結(jié)合能力下降，該蛋白為細(xì)菌感染過(guò)程中粘附宿主配體的分子之一，這表明分揀酶的抑制作用是特異的［27］，而黃酮類(lèi)化合物可通過(guò)抑制革蘭氏陽(yáng)性菌生物膜的形成而抑制分揀酶活性［28］。

3.3抑制脲酶

胃癌的致病菌幽門(mén)螺旋桿菌在低pH胃環(huán)境中分泌與感染性有關(guān)的脲酶。最近的報(bào)告表明，異黃酮化合物和查爾酮類(lèi)能對(duì)該酶具有抑制作用，例如在體內(nèi)黃酮化合物槲皮素對(duì)幽門(mén)螺桿菌感染豚鼠的治療作用［29］，以及查耳酮衍生物對(duì)耐幽門(mén)螺旋桿菌感染人的治療作用［30］。然而，其他類(lèi)黃酮的影響也可能只在體內(nèi)發(fā)揮作用，包括對(duì)VacA的中和作用［31］以及干擾Toll樣受體4（TLR4）的信號(hào)途徑［32］。也有一些測(cè)試的類(lèi)黃酮對(duì)幽門(mén)螺旋桿菌有直接的抗菌活性，或協(xié)同抗生素對(duì)這種細(xì)菌進(jìn)行作用。

3.4抑制李斯特菌溶血素（LLO）

LLO是胞內(nèi)感染病原體李斯特菌的毒力因子，分泌這種毒力蛋白質(zhì)的，可使細(xì)菌逃避吞噬體進(jìn)入宿主細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中繁殖。kohda等最近發(fā)現(xiàn)，亞MIC水平兒茶素能抑制巨噬細(xì)胞內(nèi)單核細(xì)胞增生李斯特菌的生長(zhǎng)［33］。這是由于黃烷-3-醇能阻止LLO結(jié)合到膜脂上并抑制LLO-誘導(dǎo)的細(xì)胞裂解作用，從而發(fā)揮對(duì)LLO的抑制效果［33］。LLO抑制也可能是由于在肝細(xì)胞中β-萘對(duì)李斯特菌的抑制作用引起的。

3.5中和細(xì)菌毒素

毒素在細(xì)菌的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了重要作用，最近的研究表明，類(lèi)黃酮可中和這些致病因子。Choi等的研究表明兒茶素聚合物在體外和體內(nèi)都能減弱金黃色葡萄球菌α-毒素的作用［34］。異黃酮也能抑制外毒素［35］，有研究顯示金雀異黃素能保護(hù)HeLa細(xì)胞免受弧菌毒素RtxA1的感染，在CD-1小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，金雀異黃素能保護(hù)小鼠免受創(chuàng)傷弧菌的感染［35］。此外，Delehanty等研究表明，兒茶素能中和內(nèi)毒素（LPS）［36］。黃酮類(lèi)化合物可以阻斷LPS和其受體TLR4/MD2及CD14之間的反應(yīng)，該信號(hào)途徑是膿毒性休克發(fā)生的前期事件。因此，這些化合物也可以應(yīng)用于體內(nèi)革蘭氏陰性細(xì)菌感染的治療［36］。

3.6抑制致病因子的分泌

金黃色葡萄球菌之所以能夠引起疾病，主要是由于其擁有分泌酶和毒素的能力。最近的研究表明，類(lèi)黃酮能在亞MIC水平上抑制這種細(xì)菌釋放的致病因子。Shah等發(fā)現(xiàn)，兒茶素沒(méi)食子酸阻止了該菌凝固酶和α-毒素的分泌［37］。Choi等發(fā)現(xiàn)類(lèi)黃酮直接抵抗α-毒素的活性［37］。最近的研究表明，甘草查耳酮A能降低金黃色葡萄球菌毒素的分泌量［38］。實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）結(jié)果顯示，這些影響伴隨著agrA基因轉(zhuǎn)錄減少，這說(shuō)明真正的作用是由于抑制致病因子的合成，而不是抑制致病因子的分泌［38］。

4　結(jié)論與展望

自2005年以來(lái)，在抗菌類(lèi)黃酮的研究方面已經(jīng)有相當(dāng)大的進(jìn)展。一些黃酮類(lèi)化合物具有直接的抗菌活性（破壞細(xì)胞膜、抑制核酸合成、抑制能量代謝、抑制細(xì)胞壁和細(xì)胞膜的合成）、協(xié)同抗生素抗耐藥活性，一些黃酮類(lèi)化合物能干擾各種細(xì)菌的致病因子，包括酶、毒素和信號(hào)受體。目前藥用化學(xué)研究已經(jīng)確定提高黃酮類(lèi)化合物的抗菌性能的幾個(gè)結(jié)構(gòu)特征，當(dāng)然抗菌活性的增加伴隨著有選擇性的下降，因此未來(lái)的結(jié)構(gòu)與活性的研究應(yīng)該具有抗菌測(cè)試與細(xì)胞毒性測(cè)試并行。確定黃酮類(lèi)化合物抗菌機(jī)制的關(guān)鍵是開(kāi)發(fā)這些化合物，識(shí)別其細(xì)胞靶位將允許有關(guān)的臨床安全性和耐藥性問(wèn)題的預(yù)期，并通過(guò)優(yōu)化配體靶位構(gòu)效關(guān)系促進(jìn)。隨著類(lèi)黃酮結(jié)構(gòu)與活性以及其抗菌機(jī)制的深入研究，這將為抗菌類(lèi)黃酮化合物的開(kāi)發(fā)拓展新的空間。

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Research progress on the antibacterial mechanism of flavonoids

KE Chun-lin，REN Mao-sheng，WANG Di，XIE Hai-wei，HUANG Bin，ZHAO Yang
（Department of Biotechnology and Food Engineering，Bengbu College，Bengbu 233030，China）

Antibiotic resistance was a major global problem and there was a pressing need to develop new therapeutic agents.Flavonoids are a family of plant-derived compounds with potentially exploitable activities，including direct antibacterial activity，synergism with antibiotics，and flavonoids also inhibit a number of bacterial virulence factors，such as quorum-sensing signal receptors，enzymes and toxins.Evidence of these molecular effects at the cellular level include in vitro inhibition of biofilm formation，inhibition of bacterial attachment to host ligands，and neutralisation of toxicity towards cultured cells.The latest research progress on the antibacterial mechanism of flavonoids was introduced in this article，which provided a theoretical basis for the development of natural antibacterial drugs.

flavonoids；antimicrobial activity；mechanism of function

TS201.1

A

1002-0306（2015）02-0388-04

10.13386/j.issn1002-0306.2015.02.076

2014－03－13

柯春林（1976-），男，博士研究生，副教授，主要從事天然產(chǎn)物化學(xué)和食品微生物學(xué)方面的研究。

安徽省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（1408085MH209）；安徽省高等學(xué)校省級(jí)自然科學(xué)基金項(xiàng)目（KJ2012B094）；蚌埠學(xué)院博士科研啟動(dòng)基金項(xiàng)目。