感染性心內(nèi)膜炎發(fā)熱患者繼發(fā)藥物熱1例

徐麗婷 孫愛軍 張濤 杜慧

患者，女，45歲，近1個月來無明顯誘因出現(xiàn)心悸、氣促，并伴高熱，最高體溫38.5℃，于我院門診就醫(yī)，自訴二十年前在我院行二尖瓣置換術(shù)，此次到我院就診前曾在外院行血培養(yǎng)檢查，結(jié)果提示為鏈球菌，門診以“二尖瓣術(shù)后、感染性心內(nèi)膜炎”收住入院。入院查體:口唇發(fā)紺，頸靜脈怒張，心尖搏動位于第5肋間左鎖骨中線外1 cm，搏動范圍彌散，心相對濁音界向左側(cè)擴大，雙側(cè)橈動脈波動可觸及水腫脈，雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及濕性啰音，余無異常。心臟彩超示:二尖瓣置換術(shù)后，機械瓣功能尚正常，主動脈瓣狹窄(輕度)及關(guān)閉不全(輕-中度)，射血分數(shù)(EF):53%。檢驗結(jié)果示:白細胞計數(shù)9.60×109/L、中性粒細胞百分比77.6%，余檢驗指標正常。入院診斷:(1)二尖瓣置換術(shù)后;(2)感染性心內(nèi)膜炎;(3)心功能Ⅱ級?；颊呷朐涸\斷為二尖瓣置換術(shù)后、感染性心內(nèi)膜炎，血常規(guī)高于正常值，入院后連續(xù)3次行血培養(yǎng)結(jié)果為腸球菌。依據(jù)臨床標本細菌培養(yǎng)結(jié)果，臨床藥師應邀會診時給予萬古霉素1 g，靜脈滴注，2次/d的治療方案。萬古霉素使用7 d后，患者血常規(guī)仍高于正常值，WBC 9.79×109/L，中性粒細胞百分比79.1%，體溫一度由入院初的38.5℃下降到37.5℃，又再度呈現(xiàn)上升趨勢，考慮患者此次到我院就診前曾在外院血培養(yǎng)出鏈球菌，加之入院后單用萬古霉素療效不佳，懷疑細菌培養(yǎng)結(jié)果可能出錯，因此，再次采取靜脈血做細菌培養(yǎng)的同時，又加用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉1.5 g，靜脈滴注，2次/d，抗感染治療。3 d后靜脈血細菌培養(yǎng)結(jié)果顯示為陰性，在無法驗證細菌培養(yǎng)結(jié)果的情況下，繼續(xù)采用上述兩種抗生素聯(lián)用治療方案。6 d后，患者體溫降至正常值，隨之再次出現(xiàn)發(fā)熱，但WBC及中性粒細胞百分比一直呈下降趨勢，臨床體征好轉(zhuǎn)，考慮為抗生素使用引起的藥物熱，經(jīng)過排查分析，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉引起患者發(fā)熱的可能性較高，給予停用該藥處理。此后患者體溫穩(wěn)步下降，最終于萬古霉素使用29 d后，病情穩(wěn)定好轉(zhuǎn)，停止使用萬古霉素，辦理出院手續(xù)。

討論 感染性心內(nèi)膜炎(infectious endocarditis，IE)是一種由于病原微生物隨血液循環(huán)入侵心內(nèi)膜而引起的感染性炎癥疾?。?］。臨床資料顯示，IE多發(fā)生在有基礎(chǔ)心臟病的患者中，約為96.5%，正常人發(fā)生IE的概率較小，約為3.5%［2］。近年來，隨著心血管系統(tǒng)疾病有創(chuàng)診療操作的增加以及抗生素的濫用，感染性心內(nèi)膜炎的發(fā)病率有增加的趨勢。與此同時，引起感染性心內(nèi)膜炎的病原微生物譜也發(fā)生了變遷［3］。社區(qū)獲得性IE致病菌仍以鏈球菌為主，而院內(nèi)感染IE的致病菌以金黃色葡萄球菌和腸球菌為主［4］。研究發(fā)現(xiàn)，革蘭陽性球菌腸球菌已成為臨床上引起感染性心內(nèi)膜炎的第三大病原菌，導致5% ～20%的自身心內(nèi)膜炎，6% ～7%人工心內(nèi)膜炎病例［5］。臨床治療IE多依賴于早期、大劑量、長療程經(jīng)靜脈給予抗感染藥物，內(nèi)科治療無效，存在手術(shù)指證時才采用外科治療方式。IE患者臨床常出現(xiàn)感染性發(fā)熱癥狀，但罕見感染性發(fā)熱繼發(fā)藥物熱。本文通過分析1例腸球菌感染性心內(nèi)膜炎發(fā)熱患者在入院后藥物治療過程中繼發(fā)藥物熱的病例，擬對臨床該類患者的治療提供參考。

該患者入院后連續(xù)3次血培養(yǎng)結(jié)果為腸球菌，且患者二十年曾行二尖瓣置換術(shù)，無外科治療指證，此次入院后，只能依靠抗菌藥物控制IE的進展。由于IE的病原菌藏與贅生物中，贅生物本身無血管供血，機體免疫功能對病原菌不起作用，故應盡早、足量應用抗菌藥物［6］。根據(jù)歐洲心臟協(xié)會發(fā)布的2009年版感染性心內(nèi)膜炎預防、診斷與治療指南，給予萬古霉素1 g，靜脈滴注，2次/d治療。萬古霉素為糖肽類抗生素，對腸球菌感染具有顯著療效?；颊邌斡萌f古霉素治療后，血常規(guī)及體溫一度出現(xiàn)反彈，考慮單用萬古霉素效果不佳，再加之患者外院就診時曾經(jīng)血培養(yǎng)出鏈球菌，懷疑存在細菌誤檢，在再次血培養(yǎng)陰性的情況下，加用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉1.5 g，靜脈滴注，2次/d抗感染治療。該藥屬于三代頭孢及β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復合物，抗菌譜覆蓋包括鏈球菌在內(nèi)的革蘭陽性菌及革蘭陰性菌。采取上述給藥劑量和頻次，既能夠保證血藥濃度達高峰時，血漿1∶8(1∶64更佳)稀釋后對致病菌仍具有殺菌活性，同時也能保證血清中的抗生素穩(wěn)態(tài)濃度也能達到殺菌水平的8倍以上，確保較高濃度抗生素，使其能穿透滲入贅生物內(nèi)殺菌。新版感染性心內(nèi)膜炎預防、診斷與治療的指南中同時也指出，如血培養(yǎng)連續(xù)陽性，抗感染的療程要足夠長，一般為4～6周。該患者入院后萬古霉素使用29 d，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉使用19 d后因引發(fā)藥物熱停用，總治療療程達到4周，符合指南要求。

發(fā)熱是機體體溫調(diào)節(jié)系統(tǒng)異常所致，細菌或其他微生物所產(chǎn)生的外源性致熱源或由微生物、抗原-抗體復合物或其他刺激物激發(fā)而釋放的內(nèi)源性致熱源均可引起發(fā)熱，發(fā)熱可由未知的因素引起，也可以是重病的信號。研究發(fā)現(xiàn)發(fā)病的病因多達200余種，包括感染性疾病、惡性疾病、結(jié)締組織病、炎性血管性疾病及其他疾?。?］。此外，臨床使用的藥物也可引起發(fā)熱，以抗生素居多。

該患者入院前和入院后體溫一直高于正常值，由于患者入院診斷為感染性心內(nèi)膜炎，該病能夠引起發(fā)熱，因此，入院初對于發(fā)熱未給予特殊處理，僅根據(jù)入院血培養(yǎng)結(jié)果，給予萬古霉素控制感染源。萬古霉素使用7 d后，患者血象仍高于正常值，體溫再度上升(圖1)，結(jié)合患者病史分析，此前在外院血培養(yǎng)出鏈球菌，目前病情反復，懷疑細菌培養(yǎng)結(jié)果可能出錯，因此，給予復查靜脈血細菌培養(yǎng)，同時加用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉抗感染治療。再次連續(xù)靜脈血細菌培養(yǎng)結(jié)果均為陰性，無法得出準確感染菌，考慮患者既往行二尖瓣置換術(shù)，當前心功能Ⅱ，免疫力差，初始治療方案療效不顯著，遂繼續(xù)采用上述兩種抗生素聯(lián)用治療方案。后患者體溫下降，血象也呈下降趨勢，患者病情穩(wěn)定，但自入院第18天開始，患者體溫再次上升，患者此時病情穩(wěn)定，血常規(guī)下降(圖2)，感染得到控制，由感染導致患者體溫升高的可能性較小，再加之患者無其他基礎(chǔ)病，排除可能引起發(fā)熱的其他原因，懷疑患者此時發(fā)熱可能與現(xiàn)有階段使用的藥物有關(guān)，故對該患者目前使用的藥物逐一排查，發(fā)現(xiàn)頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉可能導致患者發(fā)熱，臨床常見該藥此類報道［8］，給予停藥處理。停藥后，患者體溫開始逐漸下降，停藥第2天，患者出現(xiàn)皮疹，皮膚科會診發(fā)現(xiàn)為藥疹，由于頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉已停藥，未作特殊處理，停藥3 d后，皮疹消退。從另一方面佐證了患者發(fā)熱由于頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉引起。

圖1 體溫變化趨勢圖

圖2 WBC及中性粒細胞百分比變化趨勢圖

作為藥物不良反應的表現(xiàn)之一，藥物熱是因使用藥物直接或間接引起機體的發(fā)熱。藥物熱以抗感染藥物所致最常見，可能是藥物作為外來的抗原性物質(zhì)與體內(nèi)抗體間所發(fā)生的一種非正常的免疫反應，與劑量無關(guān)，屬質(zhì)變型異常，減少劑量后不會改善癥狀，必須停藥。藥物熱在臨床常見的表現(xiàn)形式:(1)使用藥物治療后，體溫未下降，反而較使用前升高;(2)患者用藥前未發(fā)熱，使用藥物后出現(xiàn)高熱;(3)使用藥物后，患者病情改善，但發(fā)熱仍存在，不能用原有的疾病如感染等來解釋又找不到其他原因。對于發(fā)熱患者，應仔細觀察病情，明確診斷，對癥下藥。在考慮發(fā)熱各種可能性的同時，一定要把藥物熱包括進去，尤其是有過敏體質(zhì)者及免疫功能減退者，更要注意藥物熱。

該患者為二尖瓣置換術(shù)后再度復發(fā)感染性心內(nèi)膜炎患者，無其他合并癥，因此入院后主要處理措施為抗感染治療，患者入院后使用的主要治療藥物為萬古霉素和頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，萬古霉素屬糖肽類抗生素，可引起紅人綜合征并損害腎功能，因此，臨床藥師在該藥使用前后，多次提醒臨床醫(yī)護人員注意控制該藥滴速，同時密切監(jiān)測患者尿量有無增加，肌酐、尿素及尿酸等指標的變化情況［9］。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉是第三代頭孢和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組成的復方制劑，其常見不良反應有胃腸道癥狀、過敏反應、頭痛及藥物熱等，因此在用藥過程中，應密切關(guān)注患者有無出現(xiàn)皮疹、發(fā)熱以及惡心嘔吐現(xiàn)象，以便及時采取有效處理措施［8］。

作為循環(huán)系統(tǒng)感染性疾病之一的感染性心內(nèi)膜炎，由于抗生素濫用、藥物濫用、人群抵抗力下降等原因，近年來在臨床的發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢，該病如控制不及時，病死率極高。臨床對于感染性心內(nèi)膜炎的治療，一直比較慎重，但罕見感染性心內(nèi)膜發(fā)熱患者在發(fā)熱過程中伴有藥物熱的報道。因此，將我院臨床藥師在藥學實踐中碰到的這一較為罕見的病例資料及治療過程整理成文，希望能夠給感染性心內(nèi)膜炎的治療提供參考資料。

1 Habib G，Hoen B，Tornos P，et al.Guidelines on the prevention，diagnosis，and treatment of infective endocarditis(new version 2009):the task force on the prevention，diagnosis，and treatment of infective endocarditis of the european society of cardiology(ESC).Eur Heart J，2009，30:2369-2413.

2 李英，張曉娟，佃少娜，等.感染性心內(nèi)膜炎170例臨床特點分析.實用醫(yī)學雜志，2012，28:1142-1144.

3 Hill EE，Vanderschueren S，Verhaegen J，et al.Risk factors for infective endocarditis and outcome of patients with staphylococcus aureus bacteremia.Mayo Clin Proc，2007，82:1165.

4 Shibata T，Sasaki Y，Hirai H，et al.Early surgery for hospital-acquired and community-acquired active infective endocarditis.Interact Cardiovasc Thorac Surg，2007，6:354.

5 羽曉瑜，強華.腸球菌感染性心內(nèi)膜炎中糞腸球菌毒力因子的作用.中國微生態(tài)學雜志，2007，19:114-115.

6 黃華，楊生平.感染性心內(nèi)膜炎藥物綜合治療進展.中國藥房，2010，21:934-936.

7 Amin K，Kauffman CA.Fever of unknown orign.A strategic approach to this diagnostic dilemma.Postgrad Med，2003，114:69-75.

8 陳慶年.頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉不良反應原因初探.中國藥業(yè)，2010，19:87-88.

9 譚慧心.萬古霉素2001-2013年不良反應報道文獻的分析.現(xiàn)代藥物與臨床，2013，28:598-600.