下肢深靜脈血栓形成的研究進展

黃肖華

【摘 要】 總結(jié)深靜脈血栓形成的相關(guān)因子研究進展情況，從纖維蛋白單體、D 二聚體、同型半胱氨酸、超敏C反應(yīng)蛋白、血液流變學(xué)、免疫學(xué)、基因等方面介紹深靜脈血栓形成前期或形成初期出現(xiàn)的相關(guān)因子變化，為預(yù)防和早期治療靜脈血栓形成提供理論參考。

【關(guān)鍵詞】 深靜脈血栓形成；下肢靜脈回流障礙；研究進展

【中圖分類號】R543.6 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【文章編號】1007-8517（2015）04-0045-03

深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）屬于下肢靜脈回流障礙性疾病，是嚴(yán)重創(chuàng)傷和骨科大手術(shù)后的常見并發(fā)癥。DVT的形成因素主要是血流緩慢、血管內(nèi)膜損傷、血液高凝狀態(tài)。在骨科大手術(shù)或嚴(yán)重創(chuàng)傷患者常伴隨有血管、肌肉及其他組織的損傷，損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放出纖溶激活因子及凝血因子并發(fā)生一系列反應(yīng)，導(dǎo)致血液處于高凝狀態(tài)，加之損傷后由于患者活動困難，循環(huán)血液流動緩慢，導(dǎo)致DVT的產(chǎn)生，影響病情康復(fù)，形成的血栓脫落則引發(fā)肺栓塞，重者危及生命[1]，DVT已成為影響人類健康的重要疾病[2]。

臨床中，DVT的漏診及誤診率比較高，早期因為無明顯的臨床癥狀和體征，故很難及時作出正確診斷，歐州及美國等國家對肺栓塞的漏診或誤診率高達(dá)70%[4]。大量的DVT患者臨床中未能被及時正確地診斷出來加予及時治療，導(dǎo)致大量患者因此導(dǎo)致殘疾甚至死亡[5]。DVT目前診斷主要依賴于患者的臨床癥狀和體征及儀器檢查。儀器性診斷手段主要有超聲檢查、血管造影檢查、核磁共振或CT血管造影、數(shù)字減影血管造影等，但這些措施均是對于已經(jīng)形成靜脈血栓的情況下供選擇的手段。尋找早期預(yù)測深靜脈血栓可能形成的標(biāo)志物，探討其形成機制，預(yù)防DVT的發(fā)生是臨床防治該病的迫切需要。現(xiàn)就早期診斷深靜脈血栓相關(guān)因子的臨床研究進展進行綜述，供同道參考。

1 纖維蛋白單體

纖維蛋白單體（FM）是凝血酶作用于纖維蛋白原形成的，是纖維蛋白降解的最小片段。嚴(yán)重外傷或骨科大手術(shù)時，損傷部位的血管內(nèi)皮細(xì)胞表面產(chǎn)生大量凝血酶，在凝血酶的作用下纖維蛋白原首先生成FM， 同時FM形成纖維蛋白多聚物 ，在纖維蛋白聚合酶和活化的XIII因子的作用下，F(xiàn)M多聚物之間緊密相連，然后由纖溶酶降解成D二聚體和纖維蛋白原降解產(chǎn)物。另外，有一部纖產(chǎn)物是由纖維蛋白原在血漿中自身降解而來的。因此纖維蛋白相關(guān)標(biāo)志物包括D二聚體、FM、維蛋白原降解物。D二聚體是血栓形成后纖維蛋白降解的二級產(chǎn)物，F(xiàn)M是纖維蛋白原釋放纖維蛋白肽A后的產(chǎn)物，繼而形成纖維蛋白，因此D二聚體被看作血栓形成后的標(biāo)志物，F(xiàn)M 被看作將要形成血栓的標(biāo)志物[5]。研究發(fā)現(xiàn)可溶性纖維蛋白單體復(fù)合物高的患者，體內(nèi)D二聚體和纖維蛋白原降解產(chǎn)物也增加。Ieko M[6]認(rèn)為監(jiān)測FM對于其診斷血液凝血狀態(tài)有著重要的臨床意義。

2 D二聚體

血漿D二聚體測定是目前臨床實驗室最常用的檢查DVT的手段。由于纖維蛋白原降解的最終產(chǎn)物之一是D 二聚體，因此其生成和增高反映了纖溶系統(tǒng)的激活和凝血的狀態(tài)，D二聚體的含量反應(yīng)血液高凝狀態(tài)及纖溶亢進程度，可作為判斷血栓形成的重要標(biāo)志物，因而D二聚體的檢測是深靜脈血栓是否形成的一種重要的手段[7]，通過檢測 D二聚體能正確反映體內(nèi)凝血功能指標(biāo)[8]。其結(jié)果的高低有助于判斷血栓形成風(fēng)險程度及血液是否處于高凝狀態(tài)，對指導(dǎo)進行抗凝治療，預(yù)防和減少DVT的發(fā)生具有重要臨床價值[9]。D二聚體作為診斷或排除DVT 的重要指標(biāo)被廣泛應(yīng)用，一般認(rèn)為，當(dāng)血漿D二聚體<0.5ug/ml 時可以排除DTV的存在[10]。

3 同型半胱氨酸（Hcy）

血漿中同型半胱氨酸的水平與深靜脈血栓形成有密切關(guān)系。邱氏等[11]認(rèn)為高同型半胱氨酸血癥是漢族人DTV發(fā)病的獨立危險因素，而李氏等[12]認(rèn)為血漿高同型半胱氨酸血癥（HHcy）水平與 DVT 發(fā)生的危險性增高呈正相關(guān)，高氏[13]研究表明高血漿總同型半胱氨酸（tHcy） 是深靜脈血栓形成的一個危險因素，隨著tHcy水平的升高 ，發(fā)生深靜脈血栓的危險性逐漸增大，女性高tHcy血癥較男性危險更大。血漿同型半胱氨酸水平升高導(dǎo)致易導(dǎo)致深靜脈血栓形成其機理可能是同型半胱氨酸損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞及引起功能異常[14]。高同型半胱氨酸導(dǎo)致DVT的主要機制可能是破壞血管內(nèi)皮、激活血小板、活化凝血因子、抑制抗凝系統(tǒng)、破壞纖溶系統(tǒng)[15]。張氏[16]為研究高同型半胱氨酸血癥（HHcy）患者的同型半胱氨酸水平與血栓前狀態(tài)指標(biāo)之間的關(guān)系，采用酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心法（ELISA）檢測對比研究，結(jié)論是HHcy患者存在明顯的血栓前狀態(tài)，表現(xiàn)為繼發(fā)性纖溶亢進，血小板活性增加及血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。因此，同型半胱氨酸的水平能反映深靜脈血栓形成的危險程度，是目前研究的方向之一。

4 超敏C反應(yīng)蛋白

有學(xué)者認(rèn)為，炎性因子在深靜脈血栓的形成中起到關(guān)鍵性的作用[17]，其機理是炎性因子通過活化單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子和趨化因子使凝血系統(tǒng)激活，導(dǎo)致機體處于血液高凝狀態(tài)，從而導(dǎo)致深靜脈血栓的形成。C反應(yīng)蛋白（CRP）是一種敏感度較高的慢性炎性指標(biāo)，通過激活補體啟動外源性凝血途徑，加速局部血栓的形成，而超敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）是對各種損傷及感染或者是其他的一些炎性產(chǎn)生的急性反應(yīng)產(chǎn)物。有研究表明hsCRP在血漿中的水平越高則血管內(nèi)皮損傷的程度就越大，導(dǎo)致血栓發(fā)生的可能性也越大[18]。徐氏[19]聯(lián)合檢測血漿d二聚體、同型半胱氨酸及hsCRP的水平對深靜脈血栓性疾病早期診斷的意義，認(rèn)為三者對深靜脈血栓性疾病早期診斷均有重要臨床價值。謝氏[20]采用膠乳增強免疫比濁法檢測52例下肢深靜脈血栓（LDVT ）患者及56例健康者血清hsCRP和Hcy水平，結(jié)論是聯(lián)合檢測Hcy和hs-CRP可有效提高LDVT的檢出率，有助于LDVT的預(yù)防和療效觀察。張氏[21]探討了外周血D二聚體及hsCRP在LDVT中的臨床意義，認(rèn)為 D二聚體及hsCRP是在LDVT及降解過程的不同特異性指標(biāo)，隨著LDVT的發(fā)展而變化，可以作為LDVT的早期診斷依據(jù)。

5 血液流變學(xué)

DVT的發(fā)生是在血液流變性和粘稠性出現(xiàn)異常的基礎(chǔ)上形成的，血栓形成是血液在流動狀態(tài)下因血小板的活化和凝血因子被激活而導(dǎo)致血液發(fā)生凝結(jié)而形成。黃氏等[22]認(rèn)為DVT患者血液流變方面存在明顯的障礙即表現(xiàn)為高黏滯綜合征。DVT的發(fā)生都是在血液的流變性和粘稠性出現(xiàn)異常的基礎(chǔ)上發(fā)生的，因而糾正血液的粘稠度等血液流變學(xué)指標(biāo)的異常，對防治DVT具有重要意義[23]。因此，檢查血液的血液流變學(xué)指標(biāo)，可以協(xié)助診斷DVT的形成。

6 免疫學(xué)

傳統(tǒng)上認(rèn)為機體的炎癥和靜脈血栓形成是兩個相互相對獨立的病理反應(yīng)，但是現(xiàn)在學(xué)者們認(rèn)識到炎癥反應(yīng)與靜脈血栓形成共同屬于宿主的反應(yīng)，炎癥反應(yīng)的細(xì)胞對靜脈血栓形成起著觸發(fā)并增強的效果，促炎物質(zhì)使纖維蛋白原沉積同時可抑制纖溶和血栓調(diào)節(jié)素，靜脈血管的內(nèi)皮細(xì)胞進而從抗凝狀態(tài)向凝血狀態(tài)轉(zhuǎn)變。張氏[24]研究表明一系列促炎癥細(xì)胞因子TNF- α、IL- 1 、IL- 6 和IL- 8 在DVT患者各病程均明顯升高， 炎癥反應(yīng)參與DVT 的發(fā)生與發(fā)展，由此認(rèn)為通過監(jiān)測促炎因子的變化來判斷血栓發(fā)生的可能性并了解DVT 的嚴(yán)重程度， 為早期診斷提供線索。

由于炎癥反應(yīng)與靜脈血栓形成共同屬于宿主的反應(yīng)，其宿主均是血管的內(nèi)皮細(xì)胞。炎癥反應(yīng)導(dǎo)致血管內(nèi)膜損傷，內(nèi)膜損傷及炎癥反應(yīng)均會調(diào)動人體的免疫系統(tǒng)。T 細(xì)胞是產(chǎn)生炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子的關(guān)鍵性細(xì)胞群，在免疫系統(tǒng)中扮演很重要的角色。按免疫應(yīng)答中功能的不同，可將T細(xì)胞分成若干亞群。其中輔助性T細(xì)胞（Th）亞群，具有協(xié)助體液免疫和細(xì)胞免疫的功能。Th細(xì)胞又被稱為CD4+細(xì)胞，剛開始被分為兩個功能亞群：Thl和Th2，兩組執(zhí)行不同的生物學(xué)功能。Th1細(xì)胞主要分泌TNF-α、IFN-γ、IL- 2，它們均是致炎性的介質(zhì)，增強細(xì)胞毒性T 細(xì)胞和NK細(xì)胞的活性，從而促進細(xì)胞做出免疫應(yīng)答。Th2 細(xì)胞主要分泌IL- 4和IL- 10，IL- 10作為抗炎的介質(zhì)，通過使B 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體，從而發(fā)揮體液免疫作用。T 細(xì)胞亞群之間具有重要的相互調(diào)節(jié)作用，同時又相互抑制，通常情況下機體內(nèi)的Th1/Th2 亞群細(xì)胞的功能處于動態(tài)平衡之中[25]。血管內(nèi)膜是循環(huán)T細(xì)胞最早接觸的場所，如果T 細(xì)胞亞群之間分化失衡，則會造成血管內(nèi)膜內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，損傷的內(nèi)皮細(xì)胞招集并激活更多的T 細(xì)胞，導(dǎo)致炎癥損傷加重，進而造成深靜脈血栓的形成。研究表明，在DVT 初期，Th1 亞群比例明顯高于正常組，Th2 亞群比例明顯低于正常組，Th1亞群占主導(dǎo)地位[26]，因而檢測Th1對早期診斷DVT可能有臨床意義。

7 基因

DVT 多繼發(fā)于骨科大手術(shù)或嚴(yán)重創(chuàng)傷、分娩、惡性腫瘤等情況，但是臨床僅部分患者發(fā)生。因此，研究患者在發(fā)生這些情況之前是否存在血液高凝狀態(tài)就顯得很有意義，部分患者的高凝狀態(tài)可能與遺傳因素有關(guān)，因此部分學(xué)者進行了該方面的研究。張氏等[27]的研究說明，遺傳性蛋白C 缺陷癥在我國靜脈血栓栓塞癥患者中可能占有較高的比例。生長停滯特異性基因產(chǎn)物6（Gas 6）主要分布的場所之一是于血管內(nèi)皮細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)Gas 6參與炎癥反應(yīng)及血小板聚集等過程[28]，與血栓的形成密切相關(guān)。閆氏等[29]研究了Gas 6水平與下肢深靜脈血栓形成的相關(guān)性，結(jié)果顯示病例組血清Gas 6水平顯著高于對照組，進一步將血清Gas 6水平校正相關(guān)因素后發(fā)現(xiàn)，大于2.07mg/L水平時，DVT組發(fā)病率是對照組的5.573倍，其認(rèn)為Gas 6水平與下肢深靜脈血栓形成密切相關(guān)。在基因多態(tài)性與深靜脈血栓形成的相關(guān)性方面，王氏等[30]對貴州地區(qū)漢族人亦進行了研究。分別提取深靜脈血栓形成患者及健康體檢者外周血基因組DNA 進行研究，結(jié)論是貴州地區(qū)漢族人HPA1-5.15基因多態(tài)性不是深靜脈血栓形成的危險因素，與深靜脈血栓形成無明顯關(guān)系。因而，篩查出與深靜脈血栓形成相關(guān)的基因是未來研究的方向之一。

8 小結(jié)

總之，深靜脈血栓是嚴(yán)重危害人們健康的一種疾病，如何在其形成前期發(fā)現(xiàn)危險因素，學(xué)者們進行了大量研究，取得了一定的進展。每種檢查方法各有其側(cè)重面，研究切入點不同。FM是由纖維蛋白原降解而來，被看作將要形成血栓的標(biāo)志物，但其在血液中容易聚合形成D二聚體，因而臨床通過檢測FM來判斷血液凝血狀態(tài)并不常用；D二聚體被看作血栓形成后的標(biāo)志物，存在較穩(wěn)定，嚴(yán)密檢測其含量的變化可以作為臨床判斷血栓形成的指標(biāo)，但以其含量多少作為血栓形成高危狀態(tài)仍值得研究；超敏C反應(yīng)蛋白和免疫學(xué)T細(xì)胞亞群均是從炎癥反應(yīng)方面研究血栓形成最常見條件血管內(nèi)膜損傷引起的炎癥反應(yīng)，是判斷深靜脈血栓形成前期較好的檢測指標(biāo)，應(yīng)繼續(xù)進一步研究；血液流變性和粘稠性出現(xiàn)異常時可能會形成深靜脈血栓，因而血液流變學(xué)的檢測在血栓形成早期有意義，但在血栓形成前期意義不大；同型半胱氨酸和基因的檢測則從個體體質(zhì)方面進行研究，為篩查深靜脈血栓形成高危體質(zhì)提供參考，是很有臨床意義的研究，需繼續(xù)加大研究力度，為提前預(yù)防深靜脈血栓形成提供更有力的參考依據(jù)。可能有其他更有意義的檢測指標(biāo)需要學(xué)者們繼續(xù)深入研究，相信在如何更早地檢測出深靜脈血栓形成的相關(guān)因子方面會取得更大的進步。

參考文獻(xiàn)

[1]艾宇航. 圍手術(shù)期病人下肢深靜脈血栓的預(yù)防及治療對策[J]. 中國實用外科雜志， 2012 ， 32 （11 ）： 912- 915.

[2]Prakash Saha， Julia Humphries，Bijan Modarai，et a1.Leukocytes and the natural history of deep vein thrombosis：current concepts and future directions[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol， 2011，3l ： 506.

[3]Kubitza D，Becka M，Voith B，et al.Safety，pharmacodynamies，and pharmacokinetics，of single doses of BAY 59-7939，an oral，direct factor Xa inhibitor[J]. Clin Pharmacol Ther，2005，78：412-421.

[4]Johann M，Andreas W，Matthias B. Update in the p revention and treatment of deep vein thrombosis and pulmonary enbolism [J]. CurrOp in Anaesthesiol，2006，19 ： 52 - 58.

[5]張鵬.纖維蛋白單體及其在dic等疾病診斷監(jiān)測方面的臨床意義[J].國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志，2013 ，34（18 ）：2433-2435.

[6]Ieko M， Nakabayashi T， Tarumi T， et al. Soluble fibrin monomer degradation products as a potentially useful marker for hypercoagulable states with accelerated fibrinolysis[J].Clin Chim Acta，2007，386（1）：38-45.

[7]Boeer K， Siegmund R， Schmidt D，et al. Comparison of six D-dimer assays for the detection of clinically suspected deep venous thrombosis of the lower extremities[J]. Blood Coagul Fibrinolysis，2009，20：141-145.

[8]Bates SM， Jaeschke R，Stevens SM，et al.Diagnosis of DVT：Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis，9th ed：American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines[J].Chest，2012，141：e351s-481s.

[9]李軍，徐朝，郭志強，等.血漿 D-二聚體檢測在下肢骨折圍術(shù)期抗凝治療中的應(yīng)用[J].武警后勤學(xué)院學(xué)報（醫(yī)學(xué)版）2013 ，22（11）：1003-1004.

[10]劉安，陳廖斌，王欣，等.膝髖關(guān)節(jié)置換術(shù)圍手術(shù)期血漿D 二聚體動態(tài)監(jiān)測及臨床意義[J]. 中華關(guān)節(jié)外科雜志（電子版），2013，7（2） ：145-149.

[11]邱玲，鄢盛愷，宋耀虹，等. 高同型半胱氨酸血癥與深靜脈血栓形成[J].中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報， 2003，25（6）：706-709.

[12]李玲，朱文麗.血漿同型半胱氨酸及葉酸、維生素B12 與深靜脈血栓關(guān)系的病例對照研究[J].營養(yǎng)學(xué)報，2009 ， 31（1）：34-37.

[13]高瑩，呂敏， 周憲梁，等.血漿同型半胱氨酸及葉酸、維生素B12與深靜脈血栓關(guān)系的病例對照研究[J]. 心肺血管病雜志，2003，22（4）：222-223.

[14]He L， Zeng H，Li F，et al. Homocysteine impairs coronary artery endothelial function by inhibiting tetrahydrobiopterin in patients with hyperhomocysteinemia[J]. Am J Physiol Endocrinol Metab，2010，299：E1061-1065.

[15]陳杰瑩，黃江佼，陽海金，等.高同型半胱氨酸與深靜脈血栓形成的相關(guān)研究[J].醫(yī)學(xué)綜述 ， 2010 ，16（20）：3096-3098.

[16]張祖平，張德忠.HHcy患者血栓前狀態(tài)分子標(biāo)志物的變化[J].放射免疫學(xué)雜志，2009，22（3）：265-267.

[17]Engbers MJ，van Hylckama Vlieg A，Rosendaal FR. Venous thrombosis in the elderly：incidence，risk factors and risk groups[J].J Thromb Haemost，2010，8：2105-2112.

[18]Eren E， Yilmaz N，Pence S，et al.Diagnostic Value of C-reactive protein in patients with angiographically documented documented coronary heart disease[J].Acta Medic（Hradec Kralove），2002，45：155-160.

[19]徐利，尹志超. D二聚體和同型半胱氨酸及超敏C反應(yīng)蛋白在深靜脈血栓性疾病中的應(yīng)用[J].河北醫(yī)藥，2013，35（20）：3055-3056.

[20]謝朝歡，何艷. 同型半胱氨酸和超敏C反應(yīng)蛋白在下肢深靜脈血栓診斷中的應(yīng)用[J].國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志，2014，35（9）：1204-1205.

[21]張紀(jì)媛，郭丹青，何惠.下肢深靜脈血栓患者外周血血小板p-選擇素、D二聚體及超敏C反應(yīng)蛋白的表達(dá)及臨床意義[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2014，11（20）：34-36.

[22]黃召誼，吳漢卿，王艷.益氣通陽化痰方聯(lián)合芪蛭顆粒治療下肢深靜脈血栓形成的臨床研究[J].微循環(huán)學(xué)雜志，2008，18 （4） ：21-23.

[23]吳峰階，王巧云.芪蛭顆粒治療下肢深靜脈血栓形成患者血液流變學(xué)和血流動力學(xué)變化[J].微循環(huán)學(xué)雜志，2011，21 （2） ：27-29.

[24]張玥， 劉明， 王彬，等， 深靜脈血栓形成中促炎癥細(xì)胞因子變化的研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志， 2007 ，17（5）：569-571.

[25]Guo M ，Mao X ，Ji Q， et al .Inhibition of IFN regulatory factor-1 down-regulate Th1cell function in patients with acute coronary syn？drome [J]. J Clin Immunol， 2010，30（2）： 241-252.

[26]王彬，劉明，郝清智，等.中藥調(diào)節(jié)Th1/Th 2 免疫平衡在下肢深靜脈血栓形成治療中的作用[J].中國中西醫(yī)結(jié)合外科雜志，2013，19（4 ）：355-358.

[27]張大偉，侯玉芬，閆宗廷，等.142 例靜脈血栓栓塞癥患者遺傳性蛋白C 缺陷癥的研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合外科雜志，2010， 16（6）：654-656.

[28]Jiang L，Liu CY，Yang QF，et al. Plasma level of growth arrestspecific 6 （GAS6） protein and genetic variations in the GAS6 genein patients with acute coronary syndrome[J].Am J Clin Pathol，2009，131（5）：738-743.

[29]閆勇，張海江.血清Gas 6水平與下肢深靜脈血栓形成的關(guān)聯(lián)研究[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2013，19（35）：11-12.

[30]王庭釗，馬思星，曾小菁，等.HPA1-5.15基因多態(tài)性與深靜脈血栓形成的相關(guān)性[J].貴陽醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2013，38（3） ：265-268.

（收稿日期：2014.11.26）