慢性腎臟病血管鈣化的研究進(jìn)展

周敏等

【摘 要】 心血管疾?。–ardial Vessel Disease，CVD）是慢性腎臟?。–hronic Kidney Disease，CKD）患者中最常見的并發(fā)癥，且CVD又是CKD患者主要的死亡原因之一，而血管鈣化是CVD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)一體化治療CKD并CVD多從控制血壓、血糖，調(diào)整血脂，糾正貧血、甲狀旁腺功能紊亂、酸中毒及同型半胱氨酸血癥等治療入手，但針對CKD血管鈣化尚無公認(rèn)有效的治療方案，而中醫(yī)藥的臨床與實(shí)驗(yàn)研究已逐漸顯現(xiàn)其獨(dú)特優(yōu)勢，因此尋求有效的中西醫(yī)結(jié)合治療手段在防治CKD病人血管鈣化研究中有很重要的現(xiàn)實(shí)意義。

【關(guān)鍵詞】 慢性腎臟??；血管鈣化；中西醫(yī)

【中圖分類號】R543.5 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A 【文章編號】1007-8517（2015）04-0043-03

有研究表明慢性腎臟?。–hronic Kidney Disease，CKD）患者心血管疾?。–ardial Vessel Disease，CVD）發(fā)生率高于同齡一般人群5～8倍，CKD并發(fā)CVD病死率高，終末期腎衰竭患者死于CVD比例占43.6%[1]。據(jù)報(bào)道透析患者存在明顯的冠狀動(dòng)脈疾病40%～70%，提示CKD患者比一般人群更易發(fā)生血管鈣化[2]。既往普遍認(rèn)為血管鈣化是單純的由血漿鈣磷過飽和被動(dòng)沉積過程。近年研究發(fā)現(xiàn)CKD血管鈣化的發(fā)生與骨代謝異常及多種因素參與調(diào)控密切相關(guān)，包括異位骨形成、鈣磷代謝紊亂誘導(dǎo)血管固有細(xì)胞凋亡形成鈣化核、血管鈣化抑制物表達(dá)缺失、血管基質(zhì)重塑[3]。CKD血管鈣化發(fā)病機(jī)制研究的不斷明確，為臨床更好的防治血管鈣化發(fā)生提供了依據(jù)。筆者現(xiàn)就CKD血管鈣化的中西醫(yī)研究進(jìn)展作一綜述。

1 CKD血管鈣化的西醫(yī)發(fā)病機(jī)制

血管鈣化在CKD相關(guān)性心血管疾病的病理表現(xiàn)為內(nèi)膜鈣化和中膜鈣化[4]。研究證明CKD的血管鈣化被認(rèn)為是獨(dú)立于動(dòng)脈粥樣硬化的血管中膜鈣化[5]。目前國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)CKD血管鈣化的機(jī)制主要為血管平滑肌細(xì)胞（SMC）病變、促進(jìn)因素與抑制因素失衡兩個(gè)方面。

1.1 血管平滑肌細(xì)胞（SMC）病變 SMC參與血管鈣化的病變包括SMC凋亡和SMC表型改變。研究顯示凋亡的SMC的凋亡小體多種內(nèi)在成分作為始動(dòng)物質(zhì)可導(dǎo)致鈣離子集聚、加速鈣化過程[6]。另一大鼠血管鈣化模型研究發(fā)現(xiàn)，血管中膜收縮型的SMC表型在各種致鈣化因素刺激下轉(zhuǎn)變?yōu)楹铣煞置谛?，從而進(jìn)展為成骨樣細(xì)胞表型，同時(shí)該研究證實(shí)在CKD患者血管壁有大量鈣鹽沉積，使成骨關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)上調(diào)，SMC特異標(biāo)志物—平滑肌肌動(dòng)蛋白的表達(dá)下調(diào)[7]。這表明SMC向成骨樣細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化可能是慢性腎衰竭血管鈣化的關(guān)節(jié)環(huán)節(jié)。

1.2 促進(jìn)因素與抑制因素失衡

1.2.1 鈣化促進(jìn)因素 CKD患者血清中主要可能存在以下因素：①高磷：高磷是尿毒癥血管鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，體外實(shí)驗(yàn)[8]表明高磷能誘導(dǎo)SMC向成骨樣細(xì)胞轉(zhuǎn)分化和促進(jìn)血管鈣化。②炎癥：反映慢性系統(tǒng)性微炎癥的CRP和 IL-6是CKD相關(guān)血管鈣化的危險(xiǎn)因子，可能是氧化應(yīng)激、高血糖、高血脂等多種致鈣化因素的共同作用通道[8]。③氧化應(yīng)激：尿毒癥毒素可增強(qiáng)氧化應(yīng)激反應(yīng)，經(jīng)過一系列過程，產(chǎn)生強(qiáng)烈的氫氧自由基[9]。有研究[10]表明外源性抗氧化劑能抑制SMC向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，而過氧化氫能誘導(dǎo)SMC內(nèi)的氧自由基增多而發(fā)生轉(zhuǎn)分化。

1.2.2 血管鈣化抑制因素 人體內(nèi)存在天然的鈣化抑制因子，如胎球蛋白A（Fetuin-A）、骨形成蛋白-7（BMP-7）、基質(zhì)Gla蛋白（matrix Gla protein，MGP）、OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)、焦磷酸鹽等[11]。這些鈣化抑制因子維持人體在正常情況下不出現(xiàn)異位鈣化，上述因子水平下降及功能缺陷可能參與CKD血管鈣化的發(fā)生。

2 CKD血管鈣化的中醫(yī)發(fā)病機(jī)制

中醫(yī)并無與血管鈣化對應(yīng)一致的疾病。CVD屬中醫(yī)“脈”的范疇，歸心之所主，血管鈣化與心不主血脈有關(guān)，它作為與衰老伴行的退行性疾病，是血管老化的標(biāo)志。而衰老的發(fā)生又與腎有關(guān)，《素問·上古天真論》：“夫八歲，腎氣實(shí)，……五八，腎氣衰，發(fā)墮齒槁，七八，肝氣衰，筋不能動(dòng)，天癸竭，精少，腎臟衰，形體皆極。[12]”所以，由于腎精（陰）不足，不上濟(jì)于心，則心失所養(yǎng)，易致心不主血脈，以上理論提示在CKD基礎(chǔ)上易于發(fā)CVD。對于血管鈣化中醫(yī)病機(jī)的認(rèn)識，有不少醫(yī)家從痰濁、瘀血、熱邪的相互膠結(jié)，合而為病的角度來闡述。王清任《醫(yī)林改錯(cuò)·積塊》曰：“血受熱則煎熬成塊”，指出熱邪致瘀。另一方面，痰癖互結(jié)，郁久可化熱，如《丹溪心法·中風(fēng)》云：“濕土生痰，痰生熱，熱生風(fēng)也”，《重訂通俗傷寒論》謂：“血瘀化熱”。

CKD是一個(gè)正氣漸損，邪毒漸盛，正邪相爭的過程，當(dāng)出現(xiàn)腎功能不全時(shí)多有氣血運(yùn)行不暢，血不行則瘀滯不通?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證明，CKD過程中普遍存在高凝狀態(tài)，其歸屬于中醫(yī)“血瘀”范疇，如血液微循環(huán)障礙、血管活性物質(zhì)過度表達(dá)等[13-14]。李晉波[15]對39例閉塞性動(dòng)脈硬化癥患者行多層螺旋CT檢查，發(fā)現(xiàn)血管鈣化在血瘀型發(fā)率為95.8%，表明血瘀是導(dǎo)致心血管事件發(fā)生的重要病理產(chǎn)物。

以上研究提示“血瘀”是血管鈣化的基本病機(jī)，而幾乎在CKD的各期，均伴有瘀血的形成，是臨床上治療CKD廣泛使用活血化瘀法的重要依據(jù)[16]。

3 CKD血管鈣化的西醫(yī)治療

高磷是誘導(dǎo)血管鈣化的關(guān)鍵因素，因此預(yù)防和治療高磷血癥是現(xiàn)階段臨床防治CKD血管鈣化的主要靶點(diǎn)[3]。KDGIO指南指出從CKD3期開始即應(yīng)密切監(jiān)測患者的血鈣、血磷及PTH水平?？刂蒲讟O其重要，在磷結(jié)合劑中含鈣的磷結(jié)合劑與不含鈣的磷結(jié)合劑相比，其引起血管鈣化的危險(xiǎn)性更高。另外，他汀類藥物可抑制磷誘導(dǎo)的血管平滑肌凋亡，從而抑制其鈣化，而臨床鈣磷及脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)不再一一贅述。以下僅論述使用維生素K、補(bǔ)充外源性BMP-7、Fetuin-A在防治血管鈣化中的作用。

3.1 維生素K 近年有研究中不斷得到證實(shí)，補(bǔ)充維生素K可以明顯影響鈣化程度[14]，較低的血漿維生素K1、低維生素K攝入與高水平動(dòng)脈鈣化和高死亡率有關(guān)；臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素K1后，實(shí)驗(yàn)者血管順應(yīng)性、擴(kuò)張性、內(nèi)膜厚度的結(jié)果均優(yōu)于對照組[17-18]；在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，治療性維生素K2的補(bǔ)充減輕了血管鈣化，在透析患者中試驗(yàn)，結(jié)果顯示補(bǔ)充維生素K2可以升高cGMP和骨鈣素含量[19]。以上研究提示，維生素 K的補(bǔ)充將會(huì)作為一種新的抑制血管鈣化的方法，至少可以改變鈣化中的危險(xiǎn)因子，然而具體的治療方法和補(bǔ)充維生素K后可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)仍需要不斷地觀察和研究。

3.2 BMP-7 BMP-7在動(dòng)物模型中能有效地抑制CKD發(fā)展，保持電解質(zhì)平衡，抑制血管鈣化[20-21]。有研究[22]用BMP-7處理動(dòng)脈粥樣硬化和慢性腎衰竭大鼠，結(jié)果顯示該大鼠模型血管鈣化的發(fā)生受到抑制。而另一研究[23]用重組人BMP-7干預(yù)高劑量活性維生素D處理的血管鈣化的大鼠模型，發(fā)現(xiàn)BMP-7能阻止血管鈣化的發(fā)生發(fā)展。以上研究均提示BMP-7可能在防治血管鈣化過程中發(fā)揮一定作用，但成熟的、有生物活性的BMP-7是通過信號蛋白的水解和各種不同位點(diǎn)的糖基 化作用而形成的，由于多種修飾，BMP-7成為一種異源性混合物，因此，生產(chǎn)大量有同源活性的重組BMP-7是非常困難的。

3.3 Fetuin-A Fetuin-A具有多重功能特征，在正常和病理過程中發(fā)揮著重要的作用。有研究[23]表明，F(xiàn)etuin-A具有抑制炎癥因子、抑制冠狀動(dòng)脈鈣化的作用。目前關(guān)于Fetuin-A純化及其免疫學(xué)活性的研究[25-26]已有所進(jìn)展，但尚缺乏動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床應(yīng)用的研究。

4 中醫(yī)治療

CKD基礎(chǔ)上的血管鈣化其基本病機(jī)為血瘀，故臨床治療的切入點(diǎn)多從活血化瘀入手[27]。王嵩[28]撰文指出從與AS形成相關(guān)的四個(gè)方面（①脂質(zhì)浸潤；②血小板聚集和血栓形成；③炎癥反應(yīng)；④血管平滑肌細(xì)胞增殖）來解釋活血化瘀藥對血管硬化的影響。郝旭雯[29]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中運(yùn)用具有活血化瘀作用的速效救心丸，發(fā)現(xiàn)其具有明顯抗脂質(zhì)過氧化作用，可抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。林釤等[30]發(fā)現(xiàn)在CKD早期即開始活血化瘀治療，可修復(fù)損傷的血管內(nèi)皮。趙玲瓏等[31]在腎動(dòng)脈粥樣硬化家兔試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)蟲草地黃活血湯可使實(shí)驗(yàn)組家兔血清HDL提高，LDL降低，動(dòng)脈硬化面積縮小。楊洪濤等[32]對糖尿病腎病心腦血管并發(fā)癥予以活血化瘀法治療，方選血府逐瘀湯加減，并指出糖尿病腎病心腦血管疾病病理多瘀結(jié)，且各期均存在血瘀機(jī)制，治療上化瘀散結(jié)治法應(yīng)貫穿始終。江敬偉[33]通過在CKD透析病人運(yùn)用活血化瘀法，發(fā)現(xiàn)其有緩解高凝狀態(tài)，控制血流的作用。

5 結(jié)語

雖然目前臨床對CKD并CVD的研究很多，但中西醫(yī)研究均存在的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蛦我?，?guī)模偏小，實(shí)驗(yàn)質(zhì)量令人擔(dān)憂；臨床研究中缺乏大規(guī)模的隨機(jī)雙盲研究，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的嚴(yán)謹(jǐn)性、可重復(fù)性差，并存在診斷標(biāo)準(zhǔn)及療效觀察標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一等問題。因此無論中醫(yī)、西醫(yī)在防治血管鈣化方面還需要進(jìn)行更進(jìn)一步的深入研究和探索。綜上所述，中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)CKD并CVD具有博采眾長，揚(yáng)長避短的優(yōu)勢，中西結(jié)合將是抗血管鈣化的治療的發(fā)展方向。

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