培美曲塞對比吉西他濱治療中國晚期非小細(xì)胞肺癌的meta分析

馮悅++楊雁鴻++馮博++李倩影++侯燕燕++彭勇

摘要：目的 系統(tǒng)的評價(jià)培美曲塞聯(lián)合順鉑（PP方案）與吉西他濱聯(lián)合順鉑（GP方案）一線治療中國晚期非小細(xì)胞肺癌患者的療效與安全性。方法 以"培美曲塞"、"吉西他濱"、"順鉑"、"非小細(xì)胞肺癌"為檢索詞，計(jì)算機(jī)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（1995年～2014年），中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（1995年～2014年），萬方數(shù)據(jù)庫（1995年～2014年），Pubmed（1995年～2014年），同時(shí)檢索可納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，并收集PP方案對比GP方案治療中國晚期非小細(xì)胞肺癌患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)。兩名評價(jià)者均獨(dú)立按照納入標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，對納入的文獻(xiàn)作出評價(jià)后提取數(shù)據(jù)，用RevMan5.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果 納入8項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，共計(jì)851例患者。meta分析的結(jié)果顯示，培美曲塞聯(lián)合順鉑方案與吉西他濱聯(lián)合順鉑方案一線治療中國晚期非小細(xì)胞肺癌患者相比較，在療效方面，其客觀緩解率（OR=1.43，95%CI：1.03-1.97）的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在1年生存率（OR=0.83，95%CI：0.62-1.11）方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在安全性方面，嚴(yán)重消化道反應(yīng)（OR=0.33，95%CI：0.11-0.96），及嚴(yán)重血液學(xué)毒性方面的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 PP方案與GP方案在客觀緩解率及不良反應(yīng)方面有差別，而在1年生存率方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，PP方案能提高中國晚期非小細(xì)胞肺癌患者的客觀緩解率，同時(shí)能減低化療引起的不良反應(yīng)。

關(guān)鍵詞：培美曲塞；吉西他濱；順鉑；非小細(xì)胞肺癌

中圖分類號：R734.2

Analysis Meta of Late Pemetrexed Combined Gemcitabine in the Treatment of Non Small Cell Lung Cancer

FENG Yue1，YANG Yan-hong2，F(xiàn)ENG Bo1，LI Qian-ying1，HOU Yan-yan1，PENG Yong3

（1.Chengde Medical College，Chengde 067000，Hebei，China；2.Department of Internal Medicine-Oncology，Qinhuangdao First Hospital，Qinhuangdao 066000，Hebei，China；3.Department of Biomedical Engineering，Yanshan University，Qinhuangdao 066000，Hebei，China）

Abstract：Objective The aim of this study is to evaluate the efficacy and safety of PP versus GP regimens for first-line treatment of NSCLC among the Chinese patients.Methods We search terms"pemetrexed"，"gemcitabine"，"cisplatin"and"non-small cell lung cancer"from Chinese Journal Full-text Database（1995-2014），Chinese Journal of Science and Technology Full-text Database（1995～2014），Wan-fang Database（1995～2014）and Pubmed（1995～2014）.Relevant randomized controlled trials（RCTs）of PP versus GP regimens for patients with NSCLC among Chinese population are also searched and collected.Based on the inclusion criteria，the two reviewers independently collect and assess the document from which data of qualified RCTs are selected and statistically analysed by use of RevMan 5.0.Results Eight RCTs involving 851 patients are included in the trials.The meta-analysis shows that in terms of efficacy，the difference in objective remission rate（OR=1.43，95%CI：1.03～1.97）between PP regimen and GP regimen has statistical significance，but not in one-year survival rate（OR=0.83，95%CI：0.62～1.11）；in terms of safety，the differences in both severe gastrointestinal reaction（OR=0.33，95%CI：0.11～0.96）and severe hematological toxicity between PP regimen and GP regimen has statistical significance.Conclusion The difference between PP and GP regimens in objective remission rate and adverse reactions has statistical significance，but not in one-year survival rate.PP and GP regimens for advanced NSCLC among the Chinese population can enhance objective remission rate and reduce the adverse reaction caused by chemotherapy.

Key words：Pemetrexed；Gemcitabine，Cisplatin；Non-small cell lung cancer

第三次全國死因回顧抽樣調(diào)查結(jié)果顯示，我國惡性腫瘤死亡率高于全球平均水平，總體上呈上升趨勢。而肺癌明顯上升，高居首位，占全部惡性腫瘤死亡的22.70%[1]，由于人口老齡化的加劇，經(jīng)濟(jì)快速增長帶來的工業(yè)化、城市化進(jìn)程的高速發(fā)展而導(dǎo)致的環(huán)境惡化，以及吸煙率居高不下，肺癌的危害正逐漸顯現(xiàn)[2]。肺癌可分為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和小細(xì)胞肺癌兩種類型，其中NSCLC占所有肺癌的絕大多數(shù)[3]，而對于晚期的NSCLC患者，多數(shù)給予保守治療。雖然鉑類聯(lián)合第三代化療藥物-吉西他濱已經(jīng)成為晚期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案[4]，但是吉西他濱聯(lián)合順鉑方案治療NSCLC在療效方面仍然不盡如人意，而且其不良反應(yīng)如嚴(yán)重的血液學(xué)毒性較多，影響了患者的依從性[5]。培美曲塞是基于經(jīng)典的抗代謝類藥物甲氨蝶呤和氟尿嘧啶基礎(chǔ)上研制的新一代抗代謝藥。美國食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2008年9月30日批準(zhǔn)培美曲塞作為局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的一線治療藥物[6]。Scagliotti[7]等開展了一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，比較了PP方案與GP方案一線治療晚期NSCLC的療效及安全性，結(jié)果顯示兩組有效率及中位OS相當(dāng)，但培美曲塞組血液毒性發(fā)生率更低。

本分析旨在比較兩方案在一線治療中國晚期NSCLC患者的有效性與安全性，以期為臨床實(shí)踐提供決策依據(jù)。

1資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1一般資料 隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），無論是否采用盲法。

1.1.2研究對象 經(jīng)病理組織學(xué)確診的III期、Ⅳ期的中國NSCLC患者，本次治療的前后均未接受過任何形式的化療和放療，心、肝、腎等重要臟器功能基本正常，且卡氏評分>60分或者體能狀態(tài)評分<2分，未合并其他嚴(yán)重的內(nèi)科疾病，預(yù)計(jì)生存期超過3個(gè)月。

1.1.3干預(yù)措施 培美曲塞聯(lián)合順鉑對比吉西他濱聯(lián)合順鉑。

1.1.4結(jié)局測量指標(biāo)客觀緩解率（即完全緩解和部分緩解總和），1年生存率，消化道毒性（嚴(yán)重惡心嘔吐或Ⅲ-Ⅳ度惡心嘔吐），血液學(xué)毒性（Ⅲ-Ⅳ度白細(xì)胞、血小板減少）。

1.2檢索策略：用"培美曲塞"并"吉西他濱"并"順鉑"并"非小細(xì)胞肺癌"檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（1995年～2014年），中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（1995年～2014年），萬方數(shù)據(jù)庫（1995年～2014年），Pubmed（1995年～2014年）。RCT檢索策略遵循Cochrane系統(tǒng)評價(jià)手冊5.0，所有檢索策略通過多次預(yù)檢索后確定。

1.3文獻(xiàn)篩選和資料提取 2位研究員交叉核對納入研究的結(jié)果，對有分歧的結(jié)果通過討論或由第3位研究員決定是否納入。缺少的資料通過郵件或電話聯(lián)系作者予以補(bǔ)充。提取信息資料主要包括：①一般資料：題目、作者、發(fā)表日期和文獻(xiàn)來源；②研究特征：研究對象一般情況、各組患者的基線可比性及干預(yù)措施；③結(jié)局指標(biāo)。

1.4納入的隨機(jī)對照試驗(yàn)質(zhì)量評價(jià)采用Cochrane評價(jià)手冊5.0評價(jià)RCT質(zhì)量的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對以下質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)：①隨機(jī)分配；②隱藏分配方案；③對實(shí)驗(yàn)對象、治療方案實(shí)施者和實(shí)驗(yàn)結(jié)果測量者采用盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤非選擇性報(bào)告實(shí)驗(yàn)結(jié)果；⑥無其它偏倚。完全滿足上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其發(fā)生各種偏倚的可能性最小。

1.5統(tǒng)計(jì)分析采用國際Cochrane協(xié)作組提供的Revman 5.0軟件，計(jì)數(shù)資料采用優(yōu)勢比（odds ratio，OR）為療效分析統(tǒng)計(jì)量；計(jì)量資料采用均數(shù)差（meandifference，MD）。各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用Chi2檢驗(yàn)。當(dāng)各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P>0.1，I2<50%），采用固定效應(yīng)模型對各研究進(jìn)行meta分析；當(dāng)各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.1，I2>50%），分析其異質(zhì)性來源，對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析，若兩項(xiàng)研究組之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性或差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。異質(zhì)性源于低質(zhì)量研究，進(jìn)行敏感性分析。如兩組間異質(zhì)性過大或無法找尋數(shù)據(jù)來源時(shí)，采用描述性分析。

2結(jié)果

2.1檢索結(jié)果 根據(jù)制定的檢索式，檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫，初檢到相關(guān)文獻(xiàn)53篇，閱讀所有文獻(xiàn)，在排除重復(fù)、非隨機(jī)對照試驗(yàn)、不符合納入標(biāo)準(zhǔn)、無測量指標(biāo)數(shù)據(jù)及數(shù)據(jù)錯(cuò)誤的文獻(xiàn)后，最終共納入RCT研究8篇[8～15]。8項(xiàng)RCT研究共納入患者851例，進(jìn)入分析的研究兩組一般情況均具有可比性。見表1。

2.2質(zhì)量評價(jià)納入的8項(xiàng)研究均為隨機(jī)對照試驗(yàn)，其中1項(xiàng)研究[14]采用了1：1隨機(jī)分組法，3項(xiàng)研究[10、12、15]采用了隨機(jī)數(shù)字法；2項(xiàng)研究[8，14]報(bào)道了數(shù)據(jù)缺失，未進(jìn)行意向性治療分析；所有研究均無選擇性報(bào)告實(shí)驗(yàn)結(jié)果，均未描述是否對分配方案進(jìn)行隱藏、是否實(shí)施盲法和是否有其它可能的偏倚。見圖1。

2.3 meta分析

2.3.1客觀緩解率 見圖2。8項(xiàng)研究[8～15]均報(bào)道了客觀緩解率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.86，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型，meta分析的結(jié)果顯示，兩方案在客觀緩解率方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.43，95%CI：1.03-1.97）。

2.3.2 1年生存率 見圖3。共有6項(xiàng)研究[8～11，14，15]報(bào)道了1年生存率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.97，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型，meta分析的結(jié)果顯示，兩方案在1年生存率方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.83，95%CI：0.62-1.11）。

2.3.3消化道毒性 （嚴(yán)重或Ⅲ-Ⅳ度惡心、嘔吐）（見圖4）3項(xiàng)研究[9、12、13]報(bào)道了嚴(yán)重或Ⅲ-Ⅳ度惡心嘔吐情況，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.14，I2=49%），采用固定效應(yīng)模型，meta分析結(jié)果顯示兩方案在客觀緩解率方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.33，95%CI：0.11-0.96）。

2.3.4血液學(xué)毒性

2.3.4.1Ⅲ-Ⅳ度白細(xì)胞減少 見圖5：4項(xiàng)研究[9、10、12、13]報(bào)道了Ⅲ-Ⅳ度白細(xì)胞減少情況，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.75，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型，meta分析結(jié)果顯示兩方案在客觀緩解率方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.29，95%CI：0.14-0.58）。

2.3.4.2Ⅲ-Ⅳ度血小板減少 見圖6：5項(xiàng)研究[9-13]報(bào)道了Ⅲ-Ⅳ度血小板減少情況，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.62，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型，meta分析結(jié)果顯示兩方案在客觀緩解率方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.23，95%CI：0.11-0.50）。

3 討論

無論從疾病的發(fā)病率還是死亡率來看，肺癌均居全球首位，已成為全球最常見的惡性腫瘤，在我國，肺癌發(fā)病率及死亡率也一直在上升。對于晚期的NSCLC患者，化療仍是主要的治療手段，而在追求療效的同時(shí)，藥物的安全性也備受關(guān)注。

通過上述meta分析結(jié)果，我們可以看出：培美曲塞聯(lián)合順鉑方案（PP方案）與吉西他濱聯(lián)合順鉑方案（GP方案）一線治療中國晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者相比，在療效方面，其客觀緩解率更高，但1年生存率無明顯提高；而在安全性方面，PP方案的消化道毒性、血液學(xué)毒性發(fā)生率均低于GP方案。

吉西他濱是一新的胞嘧啶核苷衍生物，對大多數(shù)實(shí)體瘤有一定療效。主要作用于DNA合成期和晚G1期，并可阻止細(xì)胞由G1期進(jìn)入S期，同時(shí)還對核苷酸還原酶具有抑制作用，1998年通過美國FDA批準(zhǔn)用于治療局部晚期或已轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌。GP方案用于治療我國晚期NSCLC，其療效較肯定，耐受性好，而且較經(jīng)濟(jì)，但是GP方案具有較嚴(yán)重的血液毒性及消化道毒性，影響了臨床的推廣應(yīng)用。

培美曲塞是一種新型抗葉酸、抗代謝藥物，是多靶點(diǎn)葉酸拮抗劑。通過抑制葉酸代謝途徑中胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶、甘氨酰胺核苷酸轉(zhuǎn)甲酰酶和氨基咪唑羧酰銨核苷甲酰轉(zhuǎn)移酶的活性，從而抑制嘌呤和嘧啶的生物合成，進(jìn)而影響腫瘤細(xì)胞DNA和RNA的合成，使腫瘤細(xì)胞停滯于DNA合成前期（G1期）/DNA合成期（S期），從而起到抗腫瘤的作用。FDA于2008年9月批準(zhǔn)增加培美曲塞的適應(yīng)證，允許其與順鉑聯(lián)用作為局部晚期和轉(zhuǎn)移并伴有非鱗狀組織學(xué)特性的NSCLC的一線治療方案。但由于培美曲塞抑制葉酸依賴酶，故可能產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，Vogelzang等[16]的研究提示培美曲塞聯(lián)合順鉑在用藥前補(bǔ)充葉酸和維生素B12可以使血液毒性和胃腸道毒性顯著減輕。

納入的8項(xiàng)研究[8～15]全部都是RCT，同質(zhì)性較好。納入研究均提及隨機(jī)分配，但8項(xiàng)研究中培美曲塞的劑量和吉西他濱的劑量不盡相同，可能對結(jié)果有影響，同時(shí)8項(xiàng)研究總納入的我國非小細(xì)胞肺癌的患者數(shù)量相對較少，仍需多地區(qū)類似的高質(zhì)量的實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步比較兩方案的療效及不良反應(yīng)。

本次分析顯示，PP方案一線治療中國晚期NSCLC對比當(dāng)今的一線化療方案，在療效方面，在1年生存率方面沒有明顯優(yōu)勢，但能提高客觀緩解率，同時(shí)可減少消化道及血液學(xué)毒性。我們傾向于認(rèn)為PP方案與GP方案相比，能提高疾病的客觀緩解綠，且耐受性更好，所以PP方案可能更適合作為治療中國晚期NSCLC的一線化療方案。

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編輯/王海靜