腎臟去神經對動脈粥樣硬化家兔炎癥因子的影響*

譚　震，楊瀚晅，盧嘉奕，劉　暢，殷躍輝(重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院心內科，重慶　400010)

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腎臟去神經對動脈粥樣硬化家兔炎癥因子的影響*

譚震，楊瀚晅，盧嘉奕，劉暢，殷躍輝△
(重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院心內科，重慶400010)

［摘要］目的:探討腎臟去神經(renal denervation，RDN)對動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)家兔腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素1α(IL-1α)和白細胞介素6(IL-6)的影響。方法: 28只雄性新西蘭白兔隨機分為對照組、RDN后高脂飼養(yǎng)(high-fat diet，HFD)組(RDN組)、假手術后HFD組(假手術組)和單純HFD組(HFD組)，每組7只。測量各組血漿去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)、炎癥因子及血脂水平;免疫組化檢測血管緊張素II (Ang II)的表達，Western blot檢測核因子κB(NF-κB)和血管緊張素II 1型受體(AT1R)的表達; real-time PCR檢測TNF-α、IL-1α和IL-6 mRNA的表達;光鏡下觀察腎動脈結構改變和主動脈病理變化。結果: 8周后RDN組NE水平明顯低于假手術組和HFD組(P＜0.05) ; RDN組血漿甘油三酯(TG)水平低于HFD組(P＜0.05) ; RDN組的Ang II蛋白表達低于假手術組和HFD組(P＜0.01) ; RDN組NF-κB蛋白表達低于假手術組(P＜0.05) ; RDN組TNF-α 和IL-1α的血漿水平低于假手術組和HFD組(P＜0.05)，RDN組IL-6 mRNA的表達低于假手術組(P＜0.01)。結論: RDN能有效抑制全身交感神經活性，降低血漿TG水平，減輕血管炎癥反應，延緩動脈粥樣硬化的發(fā)展。

［關鍵詞］動脈粥樣硬化;腎臟去神經;血管緊張素II;核因子κB

［修回日期］2015-03-05

Effects of renal denervation on inflammatory factors in a rabbit model of early atherosclerosis

TAN Zhen，YANG Han-xuan，LU Jia-yi，LIU Chang，YIN Yue-hui
(Department of Cardiology，The Second Affiliated Hospital，Chongqing Medical University，Chongqing 400010，China.E-mail: yinyh63@163.com)

［ABSTRACT］AIM: To evaluate the effects of renal denervation (RDN) on the expression of tumor necrosis factor-α(TNF-α)，interleukin-1α(IL-1α) and interleukin-6 (IL-6) in a rabbit model of early atherosclerosis.METHODS: New Zealand male rabbits were divided into control group，RDN+ high-fat diet (HFD) group (RDN group)，sham+ HFD group (sham group) and HFD group.The rabbits in later 3 groups were fed with 2% cholesterol for 8 weeks to establish an early atherosclerosis model.The blood samples were collected to test the levels of lipids，norepinephrine (NE)，TNF-α，IL-1α and IL-6.The protein expression of angiotensinⅡ(AngⅡ) was detected by the method of immunohistochemistry.The levels of nuclear factor-κB (NF-κB) and Ang II 1 type receptor (AT1R) were evaluated by Western blot.The mRNA expression of TNF-α，IL-1α and IL-6 was determined by real-time PCR.RESULTS: After 1 d of RDN procedure，the NE level was lower in RDN group than that in sham group (P＜0.01).After 8 weeks，the NE level was lower in RDN group than that in sham group and HFD group (P＜0.05)，and triglyceride (TG) was lower in RDN group than that in HFD group (P＜0.05).The protein expression of Ang II was decreased in RDN group compared with sham group and HFD group (P＜0.01).The protein expression of NF-κB was lower in RDN group than that in sham group (P＜0.05).The plasma levels of TNF-α and IL-1α were reduced in RDN group compared with sham group and HFD group (P＜0.05).The mRNA expression of TNF-α，IL-1α and IL-6 was reduced in RDN group compared with sham group (P＜0.05).CONCLUSION: RDN inhibits sympathetic activity，decreases the plasma level of TG，and alleviates inflammatory reactions in the rabbits with atherosclerosis.

［KEY WORDS］Atherosclerosis; Renal denervation; Angiotensin II; Nuclear factor-κB

隨著我國人民生活水平提高和飲食習慣的改變，動脈粥樣硬化已經成為我國的主要死亡原因之一，其發(fā)病機制尚未明確。炎癥學說認為，動脈粥樣硬化是一種慢性血管炎性疾病［1］，動脈管壁在高血脂的影響下增加脂蛋白的表達(主要是氧化低密度脂蛋白和膽固醇)，氧化低密度脂蛋白可損傷動脈內膜導致內皮功能紊亂，從而促進脂質沉積，釋放多種炎癥因子，啟動炎癥反應。因此，炎癥在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用。有研究發(fā)現，血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，Ang II)與其1型受體(AT1R)結合后可調節(jié)NF-κB表達，可促進炎癥、影響平滑肌增殖和遷移、參與血管重塑和細胞凋亡［2］。而腎交感神經在促進腎素的分泌和調節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)中發(fā)揮著重要的作用［3］，經導管消融去腎臟交感神經術(renal denervation，RDN)能高選擇性阻斷腎臟的傳入和傳出神經，降低全身交感神經活性［4］，在治療頑固性高血壓、改善心臟功能等方面已取得了很大進展。本研究通過喂養(yǎng)家兔高脂飼料建立動脈粥樣硬化模型，喂養(yǎng)前去除雙側腎臟神經，8周后觀察血漿炎癥因子水平以及主動脈血管壁病理損傷，探討RDN是否可以減輕全身炎癥反應，從而改善動脈粥樣硬化。

材料和方法

1實驗動物、主要試劑和儀器

雄性新西蘭白兔28只，體重2.0～2.5 kg，由重慶醫(yī)科大學實驗動物中心提供。

兔抗Ang II多克隆抗體(北京博奧森生物) ;鼠抗NF-κB單克隆抗體(Milipore) ;鼠抗tubulin單克隆抗體(武漢三鷹生物) ;兔去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)、IL-1α以及IL-6 ELISA試劑盒(上海滬尚) ; TNF-α ELISA試劑盒(HCB) ;兔2步法免疫組化檢測試劑盒和濃縮型DAB顯色試劑盒(北京中杉金橋生物技術有限公司) ;苯酚(重慶東方化工廠) ; TRIzol試劑盒(TaKaRa) ;兔TNF-α、IL-1α、IL-6 和GAPDH引物(上海生工) ;光學顯微鏡(Olympus)。

2實驗方法

2.1動脈粥樣硬化模型的建立和分組28只新西蘭白兔隨機分成對照(control)組、高脂飼料喂養(yǎng)(high-fat diet，HFD)組、去腎臟神經+高脂飼料喂養(yǎng)(RDN)組及假手術+高脂飼料喂養(yǎng)(sham)組。對照組不做任何處理，采用普通級飼料喂養(yǎng)8周，高脂飼料喂養(yǎng)組予以高脂飼料(含2%膽固醇)喂養(yǎng)8周，腎臟去神經組和假手術組術后予以高脂料喂養(yǎng)8周。所有家兔分籠喂養(yǎng)，自由飲水。本實驗研究經重慶醫(yī)科大學倫理委員會批準。

2.2 RDN手術過程術前禁食12 h，以3%戊巴比妥麻醉兔，胸腹部脫毛，常規(guī)消毒鋪巾。沿腹旁線逐層切開皮膚、肌肉以及腹膜，腹腔內探查雙側腎臟，經腎門鈍性分離腎動脈及腎靜脈周圍筋膜和脂肪組織并游離腎動脈，以10%苯酚乙醇溶液涂擦腎動脈［5］，并用浸潤苯酚溶液的無菌紗布包裹雙側腎動脈15 min。逐層縫合并消毒，術后3 d青霉素80萬單位每日肌肉注射，假手術組僅開腹，不去腎臟神經，其余操作同RDN組。

2.3主動脈及腎動脈組織學檢查8周后使用戊巴比妥麻醉處死家兔，取主動脈根部1 cm以及雙側腎動脈以4 %多聚甲醛固定，石蠟包埋，病理切片(4 μm厚度) ; HE染色，光學顯微鏡下觀察。主動脈標本在200倍鏡下隨機選取5個視野，測量內膜厚度、中膜厚度以及內膜/中膜厚度比，腎動脈標本觀察去神經效果，使用Image-Pro Plus圖像分析軟件測量分析。

2.4血漿生化指標測定術前、術后1 d、術后第4周末及第8周末分別經后肢靜脈采血5 mL，加入含EDTA的抗凝管中，靜置30 min后，3 000×g離心15 min，EP管收集血漿，置于－80℃保存。全自動生化儀檢測血漿總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C )。ELISA法檢測血漿NE、TNF-α、IL-1α及IL-6濃度。

2.5免疫組織化學檢測Ang II的含量按照免疫組化檢測試劑盒說明書操作，將主動脈石蠟切片脫蠟，洗滌，3 % H2O2室溫孵育10 min，加入枸櫞酸鈉溶液，微波修復10 min，血清室溫孵育30 min，I抗4℃孵育過夜，II抗37℃孵育45 min，親和素-生物素復合物室溫孵育60 min，DAB顯色，蘇木素復染，脫水，透明，封片，光鏡下觀察，使用Image-Pro Plus圖像分析軟件計算平均吸光度值。

2.6 Western blot分析NF-κB和AT1R的蛋白表達

取100 mg主動脈組織剪碎，加入裂解液后超聲碎裂細胞，4℃、12 000×g離心10 min，吸取上清液，用BCA法測定蛋白濃度，加入1/4體積的5×SDS凝膠加樣緩沖液，沸水煮蛋白10 min備用。檢測蛋白的表達，每泳道取90μg蛋白，以5%濃縮膠，10%分離膠行SDS-PAGE。250 mA電轉，將蛋白質轉移至二氟化聚乙烯(polyvinylidene difluoride，PVDF)膜上。采用5%牛血清蛋白(bovine serum albumin，BSA)封閉1 h，加入I抗，4℃孵育過夜。使用PBST洗滌3次，每次10 min。加入II抗，37℃孵育1 h，洗滌3次，每次10 min。然后使用Western blot熒光顯影劑顯影，采用Quantity One凝膠成像系統(tǒng)進行圖像分析。

2.7Real-time PCR取150 mg主動脈組織按TRIzol試劑盒說明書提取總RNA，260 nm處測定總RNA濃度。取1 μg總RNA逆轉錄(總體系20 μL，37℃15 min; 85℃5 s; 4℃5 min)合成cDNA，－20℃保存。用逆轉錄產物PCR合成目的基因，IL-1α的上游引物序列為5’-TGTCACCCAACCTCACCTTC-3’，下游引物序列為5’-CATTGGTCTCCAGGTCAACAT-3’; IL-6的上游引物序列為5’-CTTCAGGCCAAGTTCAGGAG-3’，下游引物序列為5’-TGAGGGTGGCTTCTTCATTC-3’; TNF-α的上游引物序列為5’-CGTAGTAGCAAACCCGCAAG-3’，下游引物序列為5’-TTGACCGCTGAAGAGAACCT-3’; GAPDH的上游引物序列為5’-AGAGCACCAGAGGAGGACG-3’，下游引物序列5’-TGGGATGGAAACTGTGAAGAG-3’。反應條件為95℃30 s;95 ℃5 s，60℃30 s，共40個循環(huán)。PCR結束后，采用Bio-Rad CFX Manager系統(tǒng)分析結果。

3統(tǒng)計學處理

用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析處理。所有數據以均數±標準差(mean±SD)表示。通過重復測量方差分析來比較各組內不同時段的各項指標變化，兩組間的比較采用獨立樣本t檢驗。多組間的比較采用單因素方差分析，出現顯著差異后，采用LSD-t檢驗進行多重比較，如果數據不滿足方差齊性則選用非參數檢驗Dunnett’s T3。均采用雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結果

1去交感神經情況評價

1.1血漿去甲腎上腺素水平的變化去神經前各組間NE水平無顯著差異。第8周末，對照組與術前比無明顯變化; RDN組較術前下降(P＜0.05) ;假手術組和HFD組較術前顯著升高(P＜0.05)。去神經術后1 d，RDN組的血漿NE濃度為(126.78±8.88) ng/L，假手術組為(156.84±11.53) ng/L，RDN組顯著低于假手術組(P＜0.01) ; 4周末RDN組血漿NE濃度為(93.21±10.83) ng/L，明顯低于其余組(P＜0.01) ;8周末假手術組血漿NE濃度為(172.02± 8.70) ng/L，HFD組為(180.08±10.92) ng/L，對照組為(154.65±5.67) ng/L，RDN組為(123.12± 28.86) ng/L，假手術組和HFD組均高于對照組和RDN組(P＜0.05)，見圖1。

Figure 1.Plasma levels of norepinephrine (NE).Mean±SD.n=7.*P＜0.05，＊＊P＜0.01 vs control group;#P＜0.05，##P＜0.01 vs sham group;△△P＜0.01 vs HFD group.圖1血漿去甲腎上腺素濃度

1.2腎動脈周圍交感神經組織學的變化顯微鏡下可見，對照組腎動脈結構完整，內膜整齊，神經纖維分布在血管外膜，由髓鞘包裹，施萬細胞胞核呈藍色; RDN組的家兔腎臟神經被剝離和破壞，神經密度明顯低于未去神經的家兔，髓鞘不完整，可見施萬細胞胞核呈深藍色，出現碎裂和固縮，見圖2、表1。

Figure 2.Photomicrographs of the renal artery with HE staining (×400).圖2對照組與RDN組腎動脈HE染色的顯微照片

表1　去神經的效果Table 1.The effect of renal denervation (Mean±SD.n=7)

2血脂和血漿中炎癥因子的變化

2.1血脂的變化術前血脂水平無顯著差異。8周后RDN組、假手術組和HFD組的TC水平較對照組升高(P＜0.01)。RDN組的TG水平明顯低于HFD組(P＜0.05)，假手術組和HFD組的TG水平均高于對照組(P＜0.01)。RDN組、假手術組和HFD組的LDL-C水平較對照組明顯升高(P＜0.01)，見表2。

表2　各組血脂檢測結果Table 2.The levels of plasma lipids (mmol/L.Mean±SD.n=7)

2.2血漿TNF-α、IL-1α和IL-6水平的變化血漿炎癥因子水平術前無顯著差異，8周末RDN組血漿的TNF-α水平明顯低于HFD組和假手術組(P＜0.05)。RDN組血漿的IL-1α濃度顯著低于假手術組和HFD組(P＜0.05)。RDN組的IL-6水平降低，但與假手術組和HFD組比較均無顯著差異，見圖3。

Figure 3.Plasma level of inflammatory factors after 8 weeks.Mean±SD.n=7.#P＜0.05，##P＜0.01 vs RDN group.圖3 8周末血漿炎癥因子水平

3 RDN對主動脈粥樣硬化的影響

3.1主動脈的病理改變光鏡下顯示，對照組主動脈內膜無增厚，內彈力膜連續(xù)，中膜肌纖維排列整齊，無增殖、遷移;假手術組的主動脈內膜排列紊亂、增厚，內彈力膜不連續(xù)，可見脂質沉積，出現大量泡沫細胞，中膜向內膜增殖遷移; HFD組主動脈內膜排列紊亂，明顯增厚，可見大量脂質沉積以及泡沫細胞; RDN組主動脈內膜排列較紊亂、增厚，內彈力膜不連續(xù)，少量的脂質沉積，可見泡沫細胞，病變輕于假手術組和HFD組，見圖4、表3。

Figure 4.Photomicrographs of the aorta with HE staining (×200).圖4各組主動脈HE染色的顯微照片

3.2主動脈Ang II、AT1R以及NF-κB的蛋白表達

光鏡下棕褐色的Ang II免疫組化陽性表達主要在主動脈內膜，呈復合型，胞漿和胞核均有。RDN組的Ang II水平比假手術組和HFD組顯著降低(P＜0.01)，見圖5。主動脈AT1R蛋白表達，RDN組、假手術組和HFD組均高于對照組(P＜0.01)，RDN組表達較假手術組降低但無統(tǒng)計學差異，見圖6。RDN組NF-κB的表達高于對照組(P＜0.01)，但低于假手術組(P＜0.05) ; HFD組表達顯著低于假手術組(P＜0.05)，見圖7。

表3　各組主動脈內膜厚度、中膜厚度以及內膜/中膜厚度比Table 3.The comparison of intimal thickness，medial thickness and ratio of intima to media (Mean±SD.n=7)

Figure 5.The protein expression of Ang II in the rabbit aorta detected by immunohistochemical method.Mean±SD.n=7.＊＊P＜0.01 vs control group;##P＜0.01 vs HFD group;△△P＜0.01 vs sham group.圖5免疫組化檢測家兔主動脈Ang II的表達

Figure 6.The protein expression of AT1R in the rabbit aorta detected by Western blot.Mean±SD.n=7.＊＊P＜0.01 vs control group.圖6 Western blot檢測家兔主動脈AT1R的表達

Figure 7.The protein expression of NF-κB in the rabbit aorta detected by Western blot.Mean±SD.n=7.＊＊P＜0.01 vs control group;#P＜0.05 vs sham group;△P＜0.05 vs HFD group.圖7 Western blot檢測家兔主動脈NF-κB的表達

3.3主動脈炎癥因子的mRNA表達RDN組TNF-α的mRNA表達顯著低于假手術組和HFD組(P＜ 0.05)。RDN組、假手術組和HFD組IL-1α mRNA均高于對照組(P＜0.01)，同時RDN組明顯低于假手術組(P＜0.05)。假手術組IL-6 mRNA高于對照組和RDN組(P＜0.05)，見圖8。

Figure 8.The mRNA expression of inflammatory factors in the rabbit aorta detected by real-time PCR.Mean±SD.n=7.＊＊P＜0.01 vs control group;#P＜0.05 vs HFD group;△P＜0.05，△△P＜0.01 vs sham group.圖8主動脈炎癥因子mRNA的表達

討論

最近研究發(fā)現長期的高脂飲食可使全身交感神經系統(tǒng)處于過度激活狀態(tài)［6-7］。另一方面，腎臟交感神經過度激活可直接調控RAAS，使Ang II上升，參與血管重塑，并且增加炎癥細胞因子的釋放，加重動脈粥樣硬化。本研究發(fā)現，RDN可下調動脈粥樣硬化形成中血管炎癥因子TNF-α、IL-1α和IL-6的mRNA表達，同時降低血漿TNF-α、IL-1α以及TG水平，減輕血管炎癥反應，最終延緩動脈粥樣硬化的發(fā)展。

目前研究表明RDN能降低交感神經活性，改善頑固性高血壓病人的血壓。腎臟主要受交感神經支配，交感神經束自腎動脈開口部纏繞動脈走行進入腎臟［8］，基于此特殊解剖結構，本實驗通過手術可去除腎交感神經。去交感神經后，交感遞質被阻斷，球旁細胞的β腎上腺素能受體不能被激活，腎素分泌減少，從而降低Ang II的濃度［9］，因此RDN可以抑制RAAS活性。已有研究證明，Ang II與AT1R結合后通過Ang II-AT1R-NF-κB信號通路調節(jié)轉錄因子NF-κB的表達，進而增強各種炎癥因子(TNF-α、IL-1α、IL-6等)的轉錄和表達，由此引發(fā)細胞黏附增強、炎性細胞趨化、細胞分化和細胞外基質降解，參與并促進AS［10-13］。假手術組NF-κB水平顯著升高可能是受到手術造成的炎癥和高脂喂養(yǎng)的影響，而HFD組與RDN組表達無統(tǒng)計學差異，但HFD組的主動脈粥樣硬化病變較RDN組重，其原因可能是NADPH/NADPH氧化酶系統(tǒng)參與調控，增加氧自由基的生成，損傷內皮細胞，促進血管炎癥反應［15］。RDN組NF-κB表達受抑制，此時，炎癥因子TNF-α和IL-1α 的mRAN顯著降低，因此其蛋白轉錄與翻譯減少，血漿中TNF-α和IL-1α水平也降低。Drr等［14］發(fā)現RDN可以顯著降低血漿IL-6水平，改善高血壓血管炎癥，本研究中RDN組IL-6的mRNA表達低于假手術組，血漿IL-6水平下降，但與假手術以及HFD組比較無統(tǒng)計學差異，可能與樣本量不足有關。另外，本實驗中炎癥因子mRNA水平的變化與其蛋白表達的變化趨勢不一致，一方面可能因為轉錄和翻譯后蛋白修飾，另一方可能來自real-time PCR實驗的誤差。

有研究證明RAAS阻斷劑可以改善高甘油三酯血癥，可能與AT1R的介導以及過氧化物酶體增殖物活化受體γ的激活有關［6］，該受體是一種配體轉錄因子，可誘導肝細胞表達載脂蛋白、脂肪酸氧化酶系與過氧化物酶等，從而促進脂質的氧化代謝，降低血中TG與LDL濃度，最終糾正脂代謝紊亂［16］。本研究中發(fā)現RDN具有RAAS阻斷劑的作用，通過上述途徑降低血漿TG濃度，但TC與LDL-C水平并未有相應的改變，其原因仍需進一步研究。

實驗過程中存在一些不足之處，首先是未對主動脈炎癥因子的蛋白表達進行檢測，這樣可以更準確地反映血管炎癥程度。其次，炎癥因子蛋白與mRNA表達趨勢不一致，可能與手術后炎癥反應有關，在以后的實驗中應減少組織的損傷，規(guī)范操作，加強無菌觀念。

總之，本研究結果顯示RDN能有效抑制全身交感神經活性，降低血漿TG水平，并通過抑制Ang IIAT1R-NF-κB通路減輕血管炎癥反應，延緩動脈粥樣硬化的發(fā)展。

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通訊作者△Tel: 023-63693065; E-mail: yinyh63@163.com

*［基金項目］重慶市渝中區(qū)科學技術委員會資助項目(No.20110301)

［收稿日期］2014-12-08

［文章編號］1000-4718(2015)06-0995-07

［中圖分類號］R543.5; R363

［文獻標志碼］A

doi:10.3969/j.issn.1000-4718.2015.06.006