殼聚糖及其衍生物的制備和在醫(yī)藥方面的研究進(jìn)展*

田 園，鄒淑君，付起鳳，金 政,許樹(shù)軍

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱150040;2.黑龍江大學(xué)，黑龍江 哈爾濱150080）

殼聚糖及其衍生物的制備和在醫(yī)藥方面的研究進(jìn)展*

田 園1，鄒淑君1，付起鳳1，金 政2,許樹(shù)軍1

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱150040;2.黑龍江大學(xué)，黑龍江 哈爾濱150080）

殼聚糖是一種新型的高分子功能材料，具有無(wú)毒、可生物降解、良好的生物相容性等特點(diǎn)。綜述了殼聚糖微球的制備方法及其常見(jiàn)的化學(xué)改性方法，對(duì)其在生物醫(yī)藥方面的應(yīng)用做了簡(jiǎn)要介紹。

殼聚糖；改性；制備方法；應(yīng)用

前言

殼聚糖的自然資源豐富，具有良好的生物相容性，可以生物降解，其降解的最終產(chǎn)物為二氧化碳和水，安全性高、毒性小、價(jià)格低廉的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)具有良好的吸附性、成膜性、吸濕性等特性。殼聚糖相對(duì)分子質(zhì)量越大，電荷密度越高，但大相對(duì)分子質(zhì)量殼聚糖帶來(lái)的關(guān)鍵問(wèn)題是水溶性差。殼聚糖骨架上豐富的羥基和氨基使其易于引入化學(xué)基團(tuán)，從而有效改善殼聚糖的物理和化學(xué)性質(zhì)，合成了各種不同的殼聚糖衍生物，拓寬了殼聚糖的應(yīng)用范圍。

1 殼聚糖微球的制備及其在醫(yī)藥中的應(yīng)用

目前殼聚糖作為固定化酶載體有以下幾種形態(tài)：微球、薄膜、納米顆粒、無(wú)定型顆粒,而應(yīng)用最多的是微球。殼聚糖微球作為藥物載體具有以下優(yōu)點(diǎn)：功能基團(tuán)豐富、黏附性好、靶向性強(qiáng)、細(xì)胞間滲透能力強(qiáng)。

1.1 殼聚糖微球的制備

乳化交聯(lián)法：是制備殼聚糖微球最常見(jiàn)的方法，即將溶有藥物的殼聚糖醋酸溶液作為分散相，加入到含有表面活性劑的油相中，經(jīng)攪拌或超聲，形成油包水（W/O）或水包油（O/W）型乳液，用交聯(lián)劑戊二醛、甲醛等交聯(lián)，經(jīng)離心分離即可制得殼聚糖微球[1～4]。楊亞冬[5]等以吐溫-80作為乳化劑，多聚磷酸鈉作為交聯(lián)劑，在乙酸中采用乳化交聯(lián)的方法制得了殼聚糖微球。Mi F L[6]等也采用此方法從梔子中提取天然交聯(lián)劑格尼泊素，制得了殼聚糖微球注射劑，具有穩(wěn)定性好，靶向性強(qiáng)的特點(diǎn)，可用于長(zhǎng)循環(huán)注射給藥系統(tǒng)的聚合物載體。Akbuga J[7]用類(lèi)似的方法，將殼聚糖醋酸溶液分散在油相中，通過(guò)乳化劑的作用，形成W/O乳液，向其中加入戊二醛交聯(lián)劑，經(jīng)洗滌、干燥得到殼聚糖微球，其中攪拌速度和交聯(lián)劑的用量直接影響微球的大小。丁明[8]等以液體石蠟為分散相，甲醛、戊二醛作交聯(lián)劑，經(jīng)乳化交聯(lián)法制得了微米級(jí)殼聚糖微球。研究表明，要制得粒徑均一、分散性好的微球，液體石蠟與水溶液的最佳體積比為1∶1.5，且攪拌速度越高，微球球形越好，分散得越均勻。

為了提高載藥率，采用復(fù)乳法，可實(shí)現(xiàn)水溶性藥物和油溶性藥物的包埋和釋放。即先制備O/W初乳，加入到油相中形成O/W/O型復(fù)乳，再加入戊二醛等交聯(lián)劑，經(jīng)離心干燥制得殼聚糖微球。吳婉瑩等用此方法制得了包含抗腫瘤藥物金雀異黃素的殼聚糖微球，載藥微球包封率達(dá)38.4%[9]。

離子交聯(lián)法：殼聚糖的醋酸溶液具有陽(yáng)離子特性，滴入陰離子水溶液后產(chǎn)生沉淀或凝膠，再將微球從反離子溶液中取出，經(jīng)洗滌、干燥即可。Dambies[10]等在用鉬酸鹽作交聯(lián)劑制備殼聚糖微球的研究中，在pH=6，鉬酸鹽濃度為7g/L的最佳條件下，制得的空白微球具有薄的外層和含有小孔內(nèi)層的雙層結(jié)構(gòu)。ZENG[11]等采用離子交聯(lián)法制備了神經(jīng)因子殼聚糖微球，釋放緩慢，無(wú)明顯突釋作用，在神經(jīng)組織再生方面有廣闊的應(yīng)用前景。Bodmeier[12]等在殼聚糖的醋酸溶液中加入三聚磷酸鹽溶液，利用氨基基團(tuán)與磷酸基團(tuán)正負(fù)電荷吸引，制得殼聚糖微球。

溶劑蒸發(fā)法又稱(chēng)液中干燥法，即在殼聚糖醋酸溶液中加入甲苯，形成W/O型溶劑，加入含有戊二醛的甲苯，常溫?cái)嚢璧媒宦?lián)的微球，經(jīng)離心、蒸發(fā)溶劑，即可分離得到微球。此方法制得的微球粒徑在納米范圍內(nèi)，不需要過(guò)高的溫度也不會(huì)引起相分離[13]。Tomoaki Yoshiho[14]等將殼聚糖醋酸溶液加入到硅油中，采用此方法制得了5-氟尿嘧啶、四氫呋喃氟尿嘧啶、去氧氟尿苷的殼聚糖微球，其粒徑大，含藥量高。

噴霧干燥法：將藥物、殼聚糖混合溶液溶于冰醋酸-水-丙酮內(nèi)，在惰性熱氣流下進(jìn)行噴霧干燥，復(fù)合溶劑冰醋酸-水-丙酮迅速蒸發(fā)，從而形成殼聚糖微球。Shwu Jen Chang[15]等研究了高壓噴霧法制備殼聚糖微球，同時(shí)研究了微球制備條件對(duì)其緩釋效果的可控性。He[16]等在配好的殼聚糖水溶液中加入一定量的戊二醛溶液，用噴霧干燥法制得了表面光滑，帶有正電荷的殼聚糖微球，微球粒徑分布均勻，但表面形態(tài)扭曲。Filipovic GJ[17]和El-Gibaly I[18]也通過(guò)噴霧干燥法制得了殼聚糖微球。

1.2 殼聚糖在藥物緩釋中的應(yīng)用

隨著生化、醫(yī)學(xué)的發(fā)展，殼聚糖作為一種新型材料，具有良好的生物相容性、無(wú)毒性、可自然降解等特性被廣泛應(yīng)用于食品、化工、醫(yī)藥中。其中在生物和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域上的應(yīng)用較突出，殼聚糖有明顯的降血脂、降血糖及增強(qiáng)免疫的作用[19]。通過(guò)其抗凝活性還可制成抗凝血活性復(fù)合膜[20]。殼聚糖具有良好的成球性和藥理活性，因此被廣泛用作藥物載體，控釋和輸送藥物。殼聚糖還具有止痛、止血、促進(jìn)傷口愈合等作用[21]。其獨(dú)特的物理化學(xué)性質(zhì)和生物功能，已在藥物控釋載體、人工透析膜、人造皮膚等方面有應(yīng)用[22]。

2 殼聚糖的改性及在藥物緩釋中的應(yīng)用

不經(jīng)過(guò)任何修飾的殼聚糖不溶于水和有機(jī)溶劑，分子呈緊密的晶體結(jié)構(gòu)，限制了其活性和應(yīng)用，因此通過(guò)化學(xué)改性的方法引入新的功能性基團(tuán)，不但可以提高殼聚糖在水和有機(jī)溶液中的溶解性，而且還可以在性能上有所改善，具有易分離、可再生等優(yōu)點(diǎn)，拓寬了其應(yīng)用范圍。

2.1 殼聚糖的化學(xué)改性方法

烷基化，殼聚糖分子上的氨基基團(tuán)與氯代烷酸或乙醛酸作用，在殼聚糖6-羥基或氨基上引入烷基基團(tuán)，生成相應(yīng)的N-烷基化產(chǎn)物。殼聚糖烷基化后分子間和分子內(nèi)的氫鍵都有所削弱和破壞，因此改性得到的烷基化殼聚糖具有溶解性。王愛(ài)勤等[23]采用溶解沉淀法以乙醇為介質(zhì)，制備了高脫乙酰度的殼聚糖。烷基化的殼聚糖抑菌性和抗凝血性能突出，可用于醫(yī)療行業(yè)。

?；?，殼聚糖分子有大量羥基和氨基，與酰氯或酸酐反應(yīng)形成酯或酰胺，從而導(dǎo)入了不同相對(duì)分子質(zhì)量的脂肪族和芳香族?；?。殼聚糖酰基化產(chǎn)物的生成與反應(yīng)溶劑、酰基結(jié)構(gòu)、催化劑及反應(yīng)溫度等有關(guān)，?；髿ぞ厶窃谒泻陀袡C(jī)溶劑中的溶解性得到大幅改善。Huang等[24]先制得殼聚糖硫酸鹽后得到N-?；瘹ぞ厶?。鄭化等[25]用飽和醋酸酐和殼聚糖經(jīng)?；磻?yīng)制備了N-?；瘹ぞ厶恰ee等[26]用己酸酸酐（C6）、月桂酸酸酐（C12）、棕櫚酸酸酐（C16）與殼聚糖反應(yīng)制得了N-?；瘹ぞ厶茄苌?。

羧甲基化，一般用氯代烷酸或乙醛酸，在殼聚糖的羥基或氨基上引入羧甲基基團(tuán)，其產(chǎn)物有：O-羧烷基殼聚糖、N-羧烷基殼聚糖、O,N-羧烷基殼聚糖。Muzzarelli等[27]先制成O-羧甲基殼聚糖，而后與乙醛酸反應(yīng)制備了O,N-羧烷基殼聚糖衍生物。O,N-羧烷基殼聚糖與雙醛試劑交聯(lián)形成的凝膠可用作激素、殺菌劑等的藥物緩釋載體和降膽固醇劑。陳凌云等[28]研究了異丙醇和水溫度對(duì)殼聚糖羧甲基化反應(yīng)的影響。

季銨化主要指在殼聚糖的氨基上引入季銨基團(tuán)或小分子的季銨鹽。引入位阻大、水合能力強(qiáng)的季銨鹽基團(tuán)可以增大殼聚糖衍生物的水溶性。林友文等[29]用苯甲醛與殼聚糖反應(yīng)，合成了氧取代的季銨化殼聚糖。李濤[30]等做了季銨化殼聚糖/海藻酸鹽復(fù)合納米粒子的蛋白質(zhì)靶向輸送方面的研究，探討了牛血清白蛋白的載藥量受其濃度、分子參數(shù)和牛血清白蛋白的濃度等因素的影響。賈之慎和李世遷等也制備了季銨鹽殼聚糖，并研究了其抗菌性[31～32]。

酯化，通常指用一些含氧無(wú)氧酸或其酸酐作酯化劑，在殼聚糖的6-羥基上發(fā)生反應(yīng)，形成有機(jī)酯類(lèi)衍生物，其中硫酸酯化和磷酸酯化是常見(jiàn)的酯化反應(yīng)。殼聚糖經(jīng)硫酸酯化后，有較好的抗凝血功能；高取代度的磷酸酯化殼聚糖可溶于水。余藝華等[33]研究發(fā)現(xiàn)了磺化羥基化的殼聚糖對(duì)血清中的低密度脂蛋白有選擇性吸附作用，能有效降低了冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病率。Terbojevich等[34]將硫酸酐加入殼聚糖中，經(jīng)攪拌得到殼聚糖硫酸酯。Baumann等[35]用硫酸作酯化劑，制備了殼聚糖的衍生物。

醚化，與羧甲基化反應(yīng)類(lèi)似，殼聚糖的羥基與醚化試劑反應(yīng)，生成羥烷基殼聚糖和羧烷基殼聚糖，如甲基醚、羥甲基醚、乙基醚、羥乙基醚、氰乙基醚、芐基醚等。郭立民等[36]以異丙醇為介質(zhì)研究了殼聚糖醚化改性反應(yīng)的最佳反應(yīng)條件。

接枝共聚反應(yīng)，有化學(xué)法、輻射法和機(jī)械法。在殼聚糖的6-羥基和C3仲羥基和氨基處均可成為接枝點(diǎn)。Zhang等[37]用引發(fā)劑硝酸鈰銨在乙酸中使N,N-二甲基-N-甲基丙烯?；?乙氧基-N-（3-硫代丙基）銨接枝到殼聚糖上。Sun等[38]在水溶液中以過(guò)硫酸銨為引發(fā)劑，將羧甲基殼聚糖與甲基丙烯酸接枝共聚，產(chǎn)物的水溶性得到了顯著提高。研究了最佳反應(yīng)條件：反應(yīng)溫度在60～70℃之間，[過(guò)硫酸銨]=8mmol/L,[甲基丙烯酸]=2.4mol/L，反應(yīng)時(shí)間為2h。

2.2 殼聚糖的衍生物在藥物緩釋中的應(yīng)用

近年來(lái)，隨著人們對(duì)殼聚糖化學(xué)改性的研究和其在生物醫(yī)學(xué)方面的發(fā)展，殼聚糖的衍生物在醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用日益增多。改性后的殼聚糖具有良好的生物相容性和可降解性，可以促進(jìn)傷口愈合、光譜抗菌、增強(qiáng)免疫、抗癌、凝血等生理活性作用[39]。烷基化殼聚糖有優(yōu)異的抗凝血性能[23]。?；臍ぞ厶怯兄寡π?，N-己酰基和N-辛?；鶜ぞ厶抢w維可用作抗凝血酶原料[40]。甲?；鸵阴；臍ぞ厶腔旌衔镏瞥舍t(yī)用無(wú)紡布、可吸收性手術(shù)縫合線。羧基化殼聚糖有明顯的皮膚抗敏功效，尤其可以抑制口腔細(xì)菌的生成[41]。季銨化的殼聚糖可與食物中的脂肪類(lèi)物質(zhì)絡(luò)合，用作降膽固醇藥物。醚化的殼聚糖可抑制口腔細(xì)菌的生成和抑制癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[42]。

3 結(jié)語(yǔ)

殼聚糖在自然界儲(chǔ)藏量十分豐富，其分子中存在羥基和氨基等多種基團(tuán)，因其獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)和優(yōu)良的性能，被人們視為人體的“第六生命要素”。隨著人們對(duì)殼聚糖化學(xué)改性方法的不斷研究和發(fā)展，成功制備了許多新型材料，使殼聚糖在醫(yī)藥等方面的研究和應(yīng)用日益增多?？梢灶A(yù)見(jiàn)，殼聚糖及其化學(xué)改性方法的研究必將越來(lái)越受到重視。

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Progress in Research on the Preparation and Biomedicine Application of Chitosan and its Derivative

TIAN Yuan1,ZOU Shu-jun1,FU Qi-feng1,JIN Zheng2and XU Shu-jun1
（1.Heilongjiang University of Traditional Chinese Medicine,Harbin 150040,China;2.Heilongjiang University,Harbin 150080,China）

The chitosan is a new type of polymer functional materials.It has excellent properties such as non-toxicity,biodegradable characteristics and biocompatibility,etc.The progress in research on the preparation methods for chitosan microspheres and common chemical modifications of chitosan are summarized.And the application status of chitosan and its derivatives in biomedicine is introduced.

Chitosan;derivative;preparation method;application

TQ322.97

A

1001-0017（2015）04-0287-04

2015-04-26 *基金項(xiàng)目：中國(guó)博士后面上資助項(xiàng)目（編號(hào)：2014M551289），黑龍江省教育廳資助項(xiàng)目（編號(hào)：12531648）

田園（1987-）,女，黑龍江齊齊哈爾人，助理實(shí)驗(yàn)師，碩士，研究方向?yàn)樯锔叻肿硬牧?。E-mail:yuan.user@163.com