甘草次酸的藥理作用及制備工藝研究進展

李玉山

（陜西惠豐制藥有限公司,陜西 西安 710075)

甘草次酸的藥理作用及制備工藝研究進展

李玉山

（陜西惠豐制藥有限公司,陜西 西安 710075)

甘草次酸具有如下藥理作用：抗炎及增強免疫、抗癌、抗腫瘤、腎上腺皮質(zhì)激素樣作用、抗氧化、對心肌缺血的影響、對消化系統(tǒng)平滑肌的作用、抗缺氧、鎮(zhèn)咳去痰、抑菌、降血脂，降血糖、對淋巴系統(tǒng)作用、抑制白血病、抗利尿、對臟器發(fā)育和對內(nèi)耳聽覺功能的影響及其它作用等。其制備工藝有：甘草酸或甘草酸鹽在酸性或堿性條件下水解，得到的沉淀物以有機溶劑萃取精制。對甘草次酸的藥理作用及制備工藝進行了詳細的綜述，以期對甘草次酸的進一步研究提供參考。

甘草次酸；藥理作用；制備工藝；研究進展

前言

甘草次酸（Glycyrrhetinic acid）分子式:C30H46O4，相對分子質(zhì)量:470.68384，beta-甘草亭酸;（3B,20B）-3-羥基-11-氧代-齊墩果-12-烯-29-酸;（3β,20β）-3-羥基-11-氧代-齊墩果-12-烯-29-酸;3β-羥基-11-氧-12-齊墩果烯-30-酸;甘草亭酸;18 BETA-甘草次酸;BETA-甘草次酸;甘珀酸。由甘草酸脫去兩個分子的葡萄糖醛酸組成的苷，為白色結晶性粉末，甜度約為蔗糖的200倍，其甜味緩慢持久，mp:220℃，水溶液呈弱酸性。

1 藥理作用

1.1 抗炎及增強免疫作用

朱茉莉等[1]報道了11-脫氧甘草次酸鈉有一定的抗炎作用，其作用可能與抑制PGE2和NO合成及抗脂質(zhì)過氧化有關。覃瑤等[2]報道了脫氧甘草次酸、脫氧甘草次酸甲酯、甘草次酸乙酯-3-O-乙酸酯、甘草次酸甲酯-3-O-乙酸酯及甘草次酸甲酯對急性炎癥有明顯的拮抗作用，未表現(xiàn)出明顯水鈉潴留作用。董方圓等[3]報道了甘草次酸具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、抗菌、抗病毒等多種作用，甘草次酸及其衍生物通過多個靶點直接抑制炎性細胞因子和炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，也可通過增強類固醇激素的活性等機制間接地發(fā)揮抗炎功能。鄭艷等[4]報道了甘草次酸、甘草酸二銨在抗炎護肝作用中均顯示出較好活性。劉流等[5]報道了甘草次酸可通過抑制心肺轉(zhuǎn)流所致的炎性反應起到有效防治肺損傷的作用。郭朝暉等[6]中報道了對具有明顯抗炎作用的18β-甘草次酸鈉的體外抑菌作用的研究。朱任之[7]報道了甘草次酸鈉多次灌胃使小鼠耳腫減輕，并抑制關節(jié)炎大鼠炎足腫脹、滑膜增生、關節(jié)軟骨破壞，使小鼠T淋巴細胞比率升高，使佐劑性關節(jié)炎大鼠異常升高的T淋巴細胞比率降低，呈現(xiàn)雙向免疫調(diào)節(jié)作用。李新芳等[8]報道了甘草次酸鈉對多種動物的急慢性炎癥模型均有明顯的抑制作用，其作用強度與氫化可的松相近似，對機體非特異性細胞免疫功能也有增強作用。吳勇杰等[9]報道了甘草次酸鈉對多種急性炎癥有抑制作用，不依賴于垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)，和抑制炎癥組織中PGE2生成、拮抗炎癥介質(zhì)組胺、5羥色胺等的作用有關，還可抑制蛋白致炎小鼠炎足中PG內(nèi)過氧化物降解產(chǎn)物丙二醛的生成。馬毅等[10]在《18β-甘草次酸對變應性鼻炎大鼠鼻黏膜上皮細胞緊密連接的影響》中報道了18β-甘草次酸可緩解AR大鼠鼻腔黏膜上皮細胞間TJs的損害。李紅等[11]報道了甘草次酸對兔眼PRK術后Haze的抑制效果與0.1%地塞米松相當，無明顯毒副作用。

1.2 抗癌、抗腫瘤

黃煒等[12]報道了18-甘草次酸具有抑制MCF-7細胞增殖和誘導其凋亡的作用，在抑制該細胞增殖方面起主要作用。高振北等[13]報道了甘草次酸可以通過誘導腫瘤細胞凋亡、阻遏細胞周期、抑制腫瘤細胞侵襲、誘導腫瘤細胞分化、抑制腫瘤多藥耐藥等途徑發(fā)揮抗癌作用，并能與化療藥物協(xié)同作用，對于促癌劑誘發(fā)的癌變也表現(xiàn)出一定的抑制功能?？挛木甑萚14]報道了甘草次酸能明顯抑制K562細胞增殖，并誘導其周期阻滯于G0/G1期，該效應可能與其下調(diào)周期蛋白cyclin D1和cyclin E表達有關，有望成為新型抗腫瘤中藥。黃煒等[15]報道了18β-甘草次酸和甘草酸有抑制肝癌細胞增殖和誘導其分化的作用，且在同等效果下18β-甘草次酸所需的濃度比甘草酸的濃度約低40倍，三種藥物均有誘導肝癌細胞凋亡的作用。陳杰等[16]報道了18β-甘草次酸通過上調(diào)HO-8910PM中Fas,FasL蛋白表達，促使細胞凋亡，抑制細胞增殖，提示18β-甘草次酸可能成為治療卵巢癌的潛在藥物。黃微等[17]報道了將肝靶向分子甘草次酸偶聯(lián)至聚乙二醇-聚（乳酸-羥基乙酸）（PEG-PLGA）嵌段共聚物上，以聚乙二醇維生素E（TPGS）為穩(wěn)定劑，采用溶劑揮發(fā)法制備肝靶向納米粒子，通過核磁共振、紅外光譜、激光光散射及透射電鏡等方法對共聚物及納米粒子的理化性質(zhì)進行表征，運用噻唑藍（MTT）比色法評價納米粒子作為藥物載體的安全性，并通過熒光顯微鏡初步考察了納米粒子與肝癌細胞的親和能力，結果表明，納米粒子粒徑為128.2nm，電勢為-16.2mV，在電解質(zhì)溶液中具有較高的穩(wěn)定性。徐淑梅等[18]報道了甘草次酸能抑制U266細胞增殖，呈濃度和時間依賴性，誘導其凋亡，其作用機理可能與細胞周期阻滯于G0/G1期和下調(diào)survivin基因表達有關。葛艷等[19]報道了18β-甘草次酸對人結腸癌HT29細胞增殖的影響，可抑制人結腸癌細胞增殖，其機制與上調(diào)p16、p21、p27蛋白有關。王銀環(huán)等[20]報道了18β-甘草次酸可抑制人胃癌細胞增殖，其機制與G0/G1期阻滯、p21、p27表達上調(diào)有關。黃微等[17]報道了18-甘草次酸具有抑制MCF-7細胞增殖和誘導其凋亡的作用，而18-甘草次酸誘導MCF-7細胞凋亡的作用在抑制該細胞增殖方面起主要作用，18-甘草次酸誘導MCF-7細胞凋亡依賴于細胞內(nèi)Ca2+水平上調(diào)，而細胞外Ca2+內(nèi)流是導致細胞內(nèi)Ca2+水平上調(diào)的原因之一。劉新月等[21]報道了甘草次酸能通過抑制AngII與AT R的結合而抑制腫瘤細胞的增殖。黃煒等[22]報道了18β-GA和GL有抑制人肝癌細胞增殖和誘導其分化作用，且在同等效果下18β-GA所需的濃度比GL的濃度低約40倍。覃紅等[23]報道了甘草次酸鈉對小鼠移植性腫瘤的抑制作用，并在此基礎上觀察了其對腫瘤細胞分裂指數(shù)和超微結構的影響，該藥與抗腫瘤藥物合用因不同藥物和給藥時間相異其增效作用亦不同，此外本藥對喜樹堿引起的白細胞減少亦有保護作用。顧云娣等[24]報道了甘草次酸和甘草酸對大鼠離體肝細胞具有明顯的生物膜效應，肝細胞膜上有與甘草次酸、甘草酸相結合的位點，且以甘草次酸更為顯著。何湘珍等[25]在《甘草次酸對晶狀體上皮細胞增殖的抑制作用》中報道了甘草次酸可以引起體外培養(yǎng)的RLECs凋亡，且對RLECs凋亡誘導作用呈劑量和時間依賴性。

1.3 腎上腺皮質(zhì)激素樣作用

張明發(fā)等[26]報道了甘草酸和甘草次酸是甾體激素代謝失活酶抑制劑，可提高內(nèi)源性和外源性皮質(zhì)激素的活性,甘草酸和甘草次酸又可作為配體，與皮質(zhì)激素受體結合呈現(xiàn)出糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素樣作用。劉學輝等[27]報道了甘草次酸可促進腎上腺組織中3β-HSDmRNA表達及增加脂類含量，使腎上腺皮質(zhì)激紊的合成和分泌增加，從而對拮抗外源性皮質(zhì)激素所致的腎上腺皮質(zhì)反饋抑制現(xiàn)象。（1）鹽皮質(zhì)激素樣作用：對健康人和多種動物，甘草次酸能促進鈉、水潴留、排鉀增加，呈現(xiàn)去氧皮質(zhì)酮樣作用。對切除兩側(cè)腎上腺的病人每日用40mg氫化可的松肌注維持療法時，若加入甘草次酸每日4g皮下注射，則出現(xiàn)協(xié)同作用，電解質(zhì)保持平衡。但若停用氫化可的松而僅給甘草次酸則出現(xiàn)儲鈉能力喪失，發(fā)生阿狄森氏危象。（2）糖皮質(zhì)激素樣作用：甘草次酸的化學結構與皮質(zhì)固醇類相似，對切除腎上腺皮質(zhì)及切除腦垂體的動物，甘草次酸仍能產(chǎn)生鈉潴留及抗利尿和抗炎作用。甘草次酸25mg對大鼠所產(chǎn)生的水鈉潴留作用比去氧皮質(zhì)酮1mg的作用強，故認為甘草次酸的去氧皮質(zhì)酮樣作用不是通過內(nèi)源性的去氧皮質(zhì)酮和醛固酮而產(chǎn)生的，可能系直接作用，也有人認為是一種間接作用，即甘草次酸抑制了腎上腺皮質(zhì)甾醇類在體內(nèi)的破壞，因而血液中皮質(zhì)甾類含量相應增加，而呈現(xiàn)較明顯的腎上腺皮質(zhì)激素樣作用，另有報告指出，甘草次酸對腎上腺皮質(zhì)機能減弱而未完全衰竭者才會出現(xiàn)作用。

1.4 抗氧化

蔡東森等[28]報道了飼料中添加0.30～0.45g/kg甘草次酸時，顯著降低了團頭魴內(nèi)臟團的脂肪沉積，改善了魚體脂肪分布，這可能是由于甘草次酸加強脂解作用，提高脂肪代謝酶活性導致的，飼料中添加甘草次酸也可顯著提高團頭魴的抗氧化能力。李忠[29]報道了甘草次酸抑制ADP-Fe3+或維生素C-Fe2+誘導脂質(zhì)過氧化，其抑制強度低于維生素E，也抑制CCl4誘導肝微粒體脂質(zhì)過氧化。陳惠玲等[30]報道了18β-甘草次酸鈉能顯著抑制體外培養(yǎng)的小鼠腹腔巨噬細胞對oxLDL的攝取，此作用可能與其能提高巨噬細胞的抗氧化能力有關。

1.5 對心肌缺血的影響

王蕊等[31]報道了18β甘草次酸可抑制KCl對腦血管的收縮作用，提示細胞間縫隙連接參與腦血管收縮活動。張雯等[32]報道了18β-甘草次酸可抑制KCl和PE對大鼠RIA的收縮作用，其機制可能涉及18β-GA對縫隙連接的抑制。謝世榮等[33]報道了甘草次酸通過阻滯L型鈣通道抑制L型鈣離子內(nèi)流，這種機制可能與Gta抗心律失常作用有關。謝世榮等[34]報道了甘草次酸對大、小鼠具有明顯的抗心律失常作用。朱任之[35]報道了甘草次酸鈉能縮小心肌梗塞范圍、糾正血清LDH異常升高，并能改善缺血性ECG變化，SGA有保護心肌、減輕心肌缺血性損傷的作用。賀師鵬等[36]報道了甘草次酸有望成為Ⅱ受體非肽拮抗劑的先導化合物。楊繼媛等[37]報道了甘草次酸可濃度依賴地抑制大鼠心室肌細胞Ina，其抗心律失常作用可能與此相關。

1.6 對消化系統(tǒng)平滑肌的作用

于秀石等[38]報道了18β-GA可以濃度依賴性的抑制Wistar大鼠腦微動脈平滑肌細胞間縫隙連接。陳新燕等[39]報道了SHR腦動脈平滑肌細胞間縫隙連接耦聯(lián)力增強。李新芝等[40]報道了18β-甘草次酸能強效、可逆性地阻斷微動脈平滑肌細胞間縫隙連接，當118β-甘草次酸的濃度≥30μmol.L-1時作用最顯著，對MA和AICA微動脈細胞間縫隙連接的抑制效果相似，提示MA和AICA微動脈細胞間縫隙連接具有同源性。馬克濤等[41]報道了豚鼠AICA和MA微動脈平滑肌細胞外向電流由電壓依賴的K+通道（K V）和大電導鈣激活K+通道（BK Ca）介導，而18β-甘草次酸能夠濃度和電壓依賴性地抑制該外向電流。吳曉玲等[42]報道了18β-甘草次酸通過激活Wnt/β-catenin信號通路來抑制U937細胞增殖和誘導其凋亡，并且對細胞的壞死沒有促進作用。18β-甘草次酸可以濃度依賴抑制Wistar大鼠和SHR腦微動脈平滑肌細胞間縫隙連接，對兩種大鼠的抑制效力相似，18β-甘草次酸的濃度≥100μmol/L時可以完全阻斷腦微動脈平滑肌細胞間的縫隙連接。周能等[43]報道了大鼠口服橙皮素后在血漿未能檢測到游離橙皮素，灌胃20 mg/kg橙皮素時，甘草次酸對其藥代動力學有影響（P<0.05），灌胃后橙皮素在大鼠體內(nèi)分布特征是肝>腎>肺。

1.7 抗缺氧作用

葛明珠等[44]報道了18β-甘草次酸鈉ip14mg/kg、21mg/kg使乏氧性缺氧小鼠的存活時間延長，小鼠的整體耗氧率降低，小鼠血液pH值提高，酸中毒減輕，也能使混合血的氧分壓降低，但對小鼠血中甲狀腺素含量無明顯影響。李新芳等[45]報道了甘草次酸鈉ip，14mg/kg，21mg/kg能明顯延長小鼠在常壓及減壓條件下的存活時間，增強氰化鉀、亞硝酸鈉引起組織缺氧和結扎頸總動脈造成腦循環(huán)障礙性缺氧的耐受力，能明顯對抗大鼠因垂體后葉素所致急性心肌缺血心電圖的變化。

1.8 鎮(zhèn)咳去痰作用

吳勇杰[46]報道了甘草次酸鈉對抗組胺或乙酰膽堿引起的離體豚鼠氣管收縮及肺溢流量減少，其抗組胺作用強于抗膽堿作用，SGA10、20、40 mg/kgip使氨霧法致小鼠1min咳嗽次數(shù)減少，im使呼吸道酚紅分泌量下降。結果表明：SGA有鎮(zhèn)咳、消痰及降低氣道阻力的作用。

1.9 抑菌作用

邢立群等[47]報道了18β-甘草次酸與抗結核藥物INH、RFP和SM聯(lián)合使用對結核分枝桿菌具有較好的抗菌藥理活性。白潤江等[48]報道了對18-β甘草次酸鈉的抑菌作用的觀察，結果表明：18-β甘草次酸鈉對金黃色葡萄球菌及枯草桿菌有抑菌作用，對大腸桿菌則無抑制作用。甘草次酸體外能增強小檗堿抑制金黃色葡萄球菌的效力，還能中和破傷風毒素的毒力。

1.10 降血脂，降血糖

顏苗等[49]報道了18α-甘草次酸對P-糖蛋白功能和表達的影響均表現(xiàn)為誘導作用，而18β-甘草次酸只對P-糖蛋白功能表現(xiàn)出一定的誘導作用。趙海燕等[50]報道了18β-甘草次酸能有效降低2型糖尿病大鼠的血糖和血脂，改善胰島素抵抗。王筱萌等[51]報道了甘草次酸在小腸內(nèi)的吸收主要是被動擴散，口服吸收較好并且存在P-糖蛋白的外排機制。

1.11 淋巴系統(tǒng)

甘燦云等[52]報道了給藥劑量不同，GB對活化的大鼠外周血淋巴細胞作用不同，值得深入研究。李紅等[53]報道了甘草次酸抑制T淋巴細胞和巨噬細胞的活化、增殖，延長角膜移植物的存活時間，并能強化地塞米松的效果。

1.12 抑制白血病

袁琳波等[54]報道了甘草次酸具有抑制K562細胞增殖和誘導其分化的作用。張金玲等[55]報道了甘草次酸能夠抑制白血病細胞K562、HL-60明膠酶活性，從而抑制K562、HL-60細胞的侵襲能力，為白血病細胞髓外浸潤的預防提供實驗依據(jù)。

1.13 抗利尿作用

崔李平等[56]報道了甘草次酸衍生物對急性腎損傷具有保護作用。甘草次酸及其鹽類有明顯的抗利尿作用。能增強腎小管對鈉氯的重吸收而呈現(xiàn)抗利尿作用，其作用方式與去氧皮質(zhì)酮不同,可能是其對腎小管的直接作用。

1.14 對臟器發(fā)育的影響

何子雙等[57]在報道了甘草次酸能促進人工乳飼養(yǎng)仔豬的生長性能，增強內(nèi)源性精氨酸合成和血機能，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌和細胞免疫功能。何子雙等[58]報道了甘草次酸能促進仔豬小腸和肝臟的發(fā)育，改善黏膜結構，提高上皮細胞鳥氨酸脫羧酶活性可能是GA影響小腸發(fā)育的分子機制之一。

1.15 對內(nèi)耳聽覺功能的影響

利用聽覺電生理學方法研究表明，給豚鼠肌肉注射甘草次酸100mg/kg后，豚鼠聽神經(jīng)動作電位反應閾值降低，表明甘草次酸具有提高豚鼠內(nèi)耳聽覺功能的作用。

1.16 其它作用

甘草次酸能抑制雌激素對未成年動物子宮的增長作用，切除腎上腺或卵巢以后仍有同樣作用，抗菌、抗病毒作用。

2 制備工藝

文獻[59]中采用甘草酸經(jīng)鹽酸水解，冷卻過濾，洗滌，干燥，得到甘草次酸粗品，甘草次酸粗品用氯仿提取，濃縮，乙醇溶解，脫色，重結晶，得到甘草次酸精品，用乙醇溶解后，加入等物質(zhì)的量的氫氧化鉀，制得甘草次酸鉀產(chǎn)品，用于降血脂。文獻[60]中采用甘草酸經(jīng)過精制后用鹽酸水解，沉淀出的固體為甘草次酸粗品，甘草次酸粗品用有機溶劑溶解，除去不溶性雜質(zhì)，用堿水生成甘草次酸鈉，除去非水溶性成分，在酸化生成甘草次酸溶于有機溶劑，使之與水溶性成分分離，得到甘草次酸。文獻[61]中采用甘草酸溶于甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇或丙酮中，室溫水提取，過濾，濾液濃縮，干燥，加入硫酸，磷酸，或鹽酸作催化劑，在醋酸中水解和乙?；?，冷卻，過濾，用甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丙酮或醋酸洗滌，得到乙?；什荽嗡?。加入水或醇，在堿液中回流水解，冷卻，酸化，過濾，水洗，干燥，得到粗品甘草次酸，用有機溶劑溶解后，加入活性炭脫色，過濾，濃縮，結晶，得到精品甘草次酸。文獻[62]中采用甘草酸粗品用硫酸液水解，微波輻射加熱，水解物用氯仿提取，氯仿提取液濃縮，得到甘草次酸。文獻[63]中采用在甘草酸中加入正丁醇，硫酸，溶解，過濾，得到濾液，加熱水解，冷卻過濾，濾液減壓濃縮，加水，濃縮，得到沉淀物，用氫氧化鈉溶解，過濾，濾液用鹽酸酸化，過濾，水洗至中性，得到甘草次酸。文獻[64]中甘草酸粗品經(jīng)大孔樹脂吸附除雜，吸附液用鹽酸酸化，冷卻，過濾，得到粗品甘草次酸，再用有機溶劑溶解。過濾，去除雜質(zhì)，得到濾液用堿水堿化為甘草次酸鈉，轉(zhuǎn)化為水溶性產(chǎn)物，與非水溶性成分分離，水溶液再酸化沉淀，與水溶性成分分離。文獻[65]中甘草酸經(jīng)硫酸水解后，用氨水堿化，再用有機溶劑萃取，濃縮回收有機溶劑，得到甘草次酸粗品，再經(jīng)高效液相色譜純化，得到精品甘草次酸。文獻[66]中采用微波條件和堿存在下，乙酰甘草次酸經(jīng)脫乙?；?，得到甘草次酸。文獻[67]中采用甘草酸提取液通過β-葡萄糖苷酶的多孔陶瓷球柱床，進行酶反應，沉淀，過濾，結晶，得到甘草次酸。

3 結語

甘草次酸是由甘草酸經(jīng)鹽水解得到，是一種重要的醫(yī)藥和高檔化妝品原料，具有治療葡萄球菌、鏈球菌、大腸桿菌、螺旋桿菌等感染的抗炎作用，及增強免疫、抗癌、抗腫瘤、腎上腺皮質(zhì)激素樣作用、抗氧化、對心肌缺血的影響、對消化系統(tǒng)平滑肌的作用、抗缺氧作用、鎮(zhèn)咳去痰作用、抑菌作用、降血脂，降血糖、淋巴系統(tǒng)、抑制白血病、抗利尿作用、對臟器發(fā)育的影響、對內(nèi)耳聽覺功能的影響等多種功效。經(jīng)常被用于治療腎上腺皮質(zhì)機能減退、胃及十二指腸潰瘍等疾病。可做甜味劑、甜味改良劑、調(diào)味劑、香味增強劑，我國民間慣用于醬及醬制品、腌漬品等，其在醫(yī)藥、食品、化妝品行業(yè)也有廣泛的應用。

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Research Progress of Pharmacological Action and Preparation Technology of Glycyrrhetinic Acid

LI Yu-shan
（Shanxi Huifeng Pharmaceutical Co.ltd.,Xi'an 710075,China）

Glycyrrhetinic acid has pharmacological effects as follows:anti inflammatory and immune enhancement,anti-cancer,anti tumor,antioxidant,anti hypoxia,relieving cough and phlegm,bacteriostasis,hypolipidemic,hypoglycemic,lymphatic system,inhibition,anti leukemia,anti-diuretic,effects on adrenal cortical hormone and digestive system of smooth muscle,influence on myocardial ischemia,organ development and hearing function of inner ear and other effects.The preparation processes of glycyrrhetinic acid is using glycyrrhizic acid and glycyrrhizic acid salt to hydrolysis under acidic or alkaline conditions and then the precipitate obtained is extracted by organic solvent.The pharmacological action and the preparation process of glycyrrhetinic acid were overviewed at large in the hope of reference for the further study.

Glycyrrhetinic acid;pharmacological action;preparation process;research progress

R 979.1

A

1001-0017（2015）06-0458-06

2015-08-06

李玉山（1974-），男，陜西西鄉(xiāng)人，碩士,主要從事天然產(chǎn)物的化學研究。