新型3-芳基香豆素類化合物的合成及其抗腫瘤活性

肖春芬，陳輝芳，何笑薇，陶黎陽(yáng)，符立吾，鄒 永

(1.廣東嶺南職業(yè)技術(shù)學(xué)院藥學(xué)院，廣東廣州 510663;2.中山大學(xué)腫瘤防治研究中心，廣東廣州 510060;3.中國(guó)科學(xué)院廣州化學(xué)研究所，廣東廣州 510650)

3-芳基香豆素類化合物具有抗菌、抗血小板凝聚、提高血管舒張、消炎及抗癌等生物活性［1-2］。該類化合物在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與香豆素、黃酮、異黃酮以及反式二苯乙烯骨架相似(Chart 1)，并且在植物體內(nèi)的生物合成過(guò)程中相互關(guān)聯(lián)。3-芳基香豆素可看作是苯并吡喃酮六元環(huán)鎖定的反式二苯乙烯，也可看作黃酮、異黃酮的位置異構(gòu)體，還可看作是香豆素與反式二苯乙烯的雜合體。香豆素、黃酮、異黃酮以及反式二苯乙烯均擁有豐富的藥理活性。如香豆素具有抗腫瘤、抗炎、抗菌、微管聚合抑制、抗凝血等活性［3-7］;黃酮和異黃酮具有防癌抗癌作用［8-10］;反式多取代二苯乙烯類化合物除具有一定的防癌抗癌活性外，還具有抗衰老、抗炎、抗氧化、抗自由基、抗炎、抗真菌、抗血栓、降血酯、抑制酪氨酸激酶、神經(jīng)保護(hù)等作用［11-18］，其代表性化合物有白藜蘆醇、紫檀茋、白皮杉醇、單葉大黃素等。

鑒于化學(xué)結(jié)構(gòu)的交叉可能帶來(lái)藥理活性的交叉。本文以芳基乙酸(1a，1c，1e和1g)和取代鄰羥基苯甲醛(2a和2b)為原料，經(jīng)Perkin縮合和關(guān)環(huán)反應(yīng)合成了8個(gè)新型的多乙酰氧基-3-芳基香豆素(3a～3h);3a～3h經(jīng)水解合成了8個(gè)新型的多羥基-3-芳基香豆素類化合物(4a～4h，Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，IR 和 EI-MS表征。并采用MTT法測(cè)定了3和4的抗腫瘤活性。

Chart 1

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

X-4型顯微熔點(diǎn)儀(溫度未校正);Bruker DRX-400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));RFX-65A型傅立葉變換紅外光譜儀(KBr壓片);GCMS-QP5050A型質(zhì)譜儀。

3-羥基-4-甲氧基苯乙酸(1g)和 2，4-二羥基苯甲醛(2b)，自制;乙酸乙酯和石油醚(60℃ ～90℃)，工業(yè)級(jí);柱層析硅膠和薄層層析硅膠GF254，青島海洋化工廠;其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)3a～3h的合成(以3a為例)

在三口瓶中依次加入1a 2.26 g(10 mmol)，2，3，4-三羥基苯甲醛(2a)1.54 g(10 mmol)，三乙胺5.56 g(55 mmol)和乙酸酐 6.12 g(60 mmol)，攪拌下于110℃ ～115℃反應(yīng)6 h(TLC監(jiān)測(cè))。倒入水中，攪拌(析出大量固體)，靜置，抽濾，濾餅用水洗滌至洗液呈近中性，晾干后用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶得淡黃色針狀固體3a 3.29 g。

用類似方法合成類白色結(jié)晶粉末3b～3h。

7，8-二乙酰氧基-3-(3'，4'，5'-三甲氧基苯基)香豆素(3a):收率77%，m.p.200℃ ～201℃;1H NMR δ:7.74(s，1H，4-H)，7.41(d，J=8.4 Hz，1H，6-H)，7.13(d，J=8.4 Hz，1H，5-H)，6.87(s，2H，2'，6'-H)，3.89(s，6H，3'，5'-OCH3)，3.87(s，3H，4'-OCH3)，2.41(s，3H，7-OAc)，2.33(s，3H，8-OAc);IR ν:2 938，2 838，1 772，1 737，1 616，1 585，1 509，1 459，1 126，1 049，1 006，921 cm-1;EI-MSm/z:428［M+］，386，344。

7-乙酰氧基-3-(3'，4'，5'-三甲氧基苯基)香豆素(3b):收率 80%，m.p.154℃ ～155℃;1H NMR δ:7.76(s，1H，4-H)，7.53(d，J=8.4 Hz，1H，5-H)，7.05(dd，J=8.4 Hz，2.0 Hz，1H，6-H)，7.14(d，J=2.0 Hz，1H，8-H)，6.91(s，2H，2'，6'-H)，3.91(s，6H，3'，5'-OCH3)，3.88(s，3H，4'-OCH3)，2.33(s，3H，7-OAc);IR ν:2 935，2 836，1 751，1 720，1 614，1 579，1 506，1 454，1 419，1 124，921 cm-1;EI-MSm/z:370［M+］，328，313。

7，8-二乙酰氧基-3-(4'-乙酰氧基苯基)香豆素(3c):收率 85%，m.p.200℃ ～202℃;1H NMR δ:7.75(s，1H，4-H)，7.68(d，J=8.4 Hz，2H，2'，6'-H)，7.40(d，J=8.4 Hz，1H，5-H)，7.15(d，J=8.4 Hz，2H，3，5-H)，7.12(d，J=8.4 Hz，1H，6-H)，2.40(s，3H，4-OAc)，2.32(s，3H，8-OAc)，2.30(s，3H，7-OAc);IR ν:3 091，2 360，1 781，1 749，1 714，1 614，1 579，1 506，1 455，1 371，1 299，1 197，1 168，1 114，1 079，1 041，1 010，946，912 cm-1;EIMSm/z:396［M+］，354，312，270。

7-乙酰氧基-3-(4'-乙酰氧基苯基)香豆素(3d):收率52%，m.p.180℃ ～182℃;1H NMR δ:7.77(s，1H，4-H)，7.70(d，J=8.4 Hz，2H，2，6-H)，7.53(d，J=8.4 Hz，1H，5-H)，7.16(d，J=8.4 Hz，2H，3，5-H)，7.13(d，J=2.0 Hz，1H，8-H)，7.06(dd，J=8.4 Hz，2.0 Hz，1H，6-H)，2.33(s，3H，4-OAc)，2.31(s，3H，7-OAc);IR ν:3 073，2 366，1 754，1 724，1 616，1 508，1 428，1 369，1 286，1 253，1 193，1 147，1 122，1 106，1 045，1 014，937，910 cm-1;EI-MSm/z:338［M+］，296，254。

7，8-二乙酰氧基-3-(4'-甲氧基苯基)香豆素(3e):收率78%，m.p.172℃ ～174℃;1H NMR δ:7.70(s，1H，4-H)，7.61(d，J=8.4 Hz，2H，2'，6'-H)，7.38(d，J=8.8 Hz，1H，5-H)，7.11(d，J=8.8 Hz，1H，6-H)，6.94(d，J=8.4 Hz，2H，3'，5'-H)，3.83(s，3H，4'-H)，2.40(s，3H，8-OAc)，2.32(s，3H，7-OAc);IR ν:3 099，3 006，2 983，2 937，2 840，2 040，1 774，1 720，1 612，1 577，1 513，1 459，1 369，1 309，1 251，1 178，1 162，1 108，1 078，1 041，1 024，946，917 cm-1;EI-MSm/z:368［M+］，326，284。

7-乙酰氧基-3-(4'-甲氧基苯基)香豆素(3f):收率75%，m.p.176 ℃ ～178 ℃;1H NMR δ:7.72(s，1H，4-H)，7.64(dd，J=8.8 Hz，2.0 Hz，2H，2'，6'-H)，7.51(d，J=8.4 Hz，1H，5-H)，7.11(d，J=2.0 Hz，1H，8-H)，7.04(dd，J=8.4 Hz，2.0 Hz，6-H)，6.95(dd，J=8.8 Hz，2.0 Hz，2H，3'，5'-H)，3.83(s，3H，4-OCH3)，2.33(s，3H，7-OAc);IR ν:3 066，3 010，2 960，2 933，2 838，2 362，1 756，1 714，1 612，1 571，1 513，1 454，1 427，1 363，1 292，1 257，1 201，1 145，1 118，1 020，987，931，910 cm-1;EI-MSm/z:310［M+］，268，253。

7，8-二乙酰氧基-3-(3'-乙酰氧基-4'-甲氧基苯基)香豆素(3g):收率52%，m.p.158℃ ～160℃;1H NMR δ:7.73(s，1H，4-H)，7.58(dd，J=8.4 Hz，2.0 Hz，1H，6'-H)，7.40(d，J=2.0 Hz，1H，2'-H)，7.37(d，J=8.4 Hz，1H，5'-H)，7.12(d，J=8.8 Hz，1H，6-H)，7.01(d，J=8.8 Hz，1H，5-H)，3.86(s，3H，4'-OCH3)，2.41(s，3H，3'-OAc)，2.32(s，6H，7，8-OAc);IR ν:2 938，2 844，1 774，1 722，1 616，1 513，1 455，1 205，1 160，906 cm-1;EI-MSm/z:426［M+］，384，342，300。

7-乙酰氧基-3-(3'-乙酰氧基-4'-甲氧基苯基)香豆素(3h):收率67%，m.p.202℃ ～204℃;1H NMR δ:7.75(s，1H，4-H)，7.61(dd，J=8.4 Hz，2.4 Hz，1H，6'-H)，7.50(d，J=8.4 Hz，1H，5'-H)，7.34(d，J=2.4 Hz，1H，2'-H)，7.11(d，J=2.0 Hz，1H，8-H)，7.04(dd，J=8.4 Hz，2.0 Hz，1H，6-H)，7.01(d，J=8.4 Hz，1H，5-H)，3.86(s，3H，4'-OCH3)，2.33(s，3H，3'-OAc)，2.32(s，3H，7-OAc);IR ν:2 921，2 850，1 758，1 722，1 614，1 513，1 432，1 371，1 297，1 267，1 201，1 145，1 105，1 014，945，910，863，819，775，723 cm-1;EI-MSm/z:368［M+］，326，284，269。

(2)4a～4h的合成(以4a為例)

在三口瓶中加入3a 2.14 g(5 mmol)，10%鹽酸20 mL和乙醇5 mL，攪拌下于80℃反應(yīng)5 h～6 h(TLC監(jiān)測(cè))。倒入50 mL冰水中，攪拌(析出大量淡黃色固體)，靜置，抽濾，濾餅用水洗滌至濾液近中性，濾餅晾干用EtOH/H2O重結(jié)晶得淡黃色結(jié)晶粉末4a 1.55 g。

用類似方法合成淡黃色結(jié)晶粉末4b～4h。

7，8-二羥基-3-(3'，4'，5'-三甲氧基苯基)香豆素(4a):收率 85%，m.p.233℃ ～235℃;1H NMR δ:8.75(s，1H，8-OH)，8.70(s，1H，7-OH)，8.05(s，1H，4-H)，7.09(d，J=8.4 Hz，1H，5-H)，7.07(s，2H，3'，5'-H)，6.88(d，J=8.4 Hz，2H，6-H)，3.85(s，6H，3'，5'-OCH3)，3.75(s，3H，4'-OCH3);IR ν:3 440，3 343，3 029，2 942，2 842，2 364，1 708，1 623，1 589，1 511，1 465，1 419，1 351，1 305，1 249，1 216，1 178，1 116，1 076，1 041，985，914 cm-1;EIMSm/z:344［M+］，329，301，284，271，242，241，172。

7-羥基-3-(3'，4'，5'-三甲氧基苯基)香豆素(4b):收率89%，m.p.230℃ ～232℃;1H NMR δ:7.73(s，1H，4-H)，7.41(d，J=8.4 Hz，1H，5-H)，6.89(s，2H，2'，6'-H)，6.88(d，J=2.0 Hz，1H，8-H)，6.81(dd，J=8.4 Hz，2.0 Hz，1H，6-H)，3.89(s，6H，3'，5'-OCH3)，3.87(s，3H，4'-OCH3);IR ν:3 212，3 008，2 981，2 940，2 848，2 364，1 722，1 681，1 610，1 509，1 457，1 451，1 224，1 176，1 126，1 041，993，960，937 cm-1;EI-MSm/z:328［M+］，313;HREI-MSm/z:Calcd for C18H16O6［M+］328.094 1，found 328.094 2。

7，8-二羥基-3-(4'-羥基苯基)香豆素(4c):收率85%，m.p.＞270 ℃;1H NMR δ:8.67(s，1H，8-OH)，8.66(s，1H，7-OH)，8.54(s，1H，4'-OH)，7.91(s，1H，4-H)，7.61(d，J=8.8 Hz，2H，2'，6'-H)，7.10(d，J=8.4 Hz，1H，5-H)，6.86 ～ 6.89(m，3H，3'，5'，6-H);IR ν:3 442，3 322，3 087，2 360，1 683，1 610，1 587，1 519，1 440，1 386，1 363，1 321，1 294，1 265，1 241，1 216，1 139，1 091，1 025，923 cm-1;EI-MSm/z:270［M+］，256，242，213。

7-羥基-3-(4'-羥基苯基)香豆素(4d):收率91%，m.p.＞270 ℃;1H NMR δ:9.41(s，1H，OH)，8.57(s，1H，OH)，7.94(s，1H，4-H)，7.61(d，J=8.8 Hz，2H，2'，6'-H)，7.55(d，J=8.4 Hz，1H，5-H)，6.88(d，J=8.8 Hz，2H，3'，5'-H)，6.85(dd，J=8.4 Hz，2.0 Hz，1H，6-H)，6.77(d，J=2.0 Hz，1H，8-H);IR ν:3 392，3 170，2 362，1 675，1 592，1 513，1 446，1 382，1 290，1 259，1 236，1 170，1 132，993，954，923 cm-1;EI-MSm/z:254［M+］，226。

7，8-二羥基-3-(4'-甲氧基苯基)香豆素(4e):收率 88%，m.p.240 ℃ ～242 ℃;1H NMR δ:8.68(s，2H，7，8-OH)，7.95(s，1H，4-H)，7.69(d，J=8.8 Hz，2H，2'，6'-H)，7.11(d，J=8.4 Hz，1H，5-H)，6.98(d，J=8.8 Hz，2H，3'，5'-H)，6.87(d，J=8.4 Hz，1H，6-H)，3.83(s，3H，4'-OCH3);IR ν:3 511，3 384(w)，3 054，2 971，2 937，2 836，2 362，1 716，1 616，1 517，1 465，1 378，1 346，1 311，1 284，1 241，1 201，1 174，1 108，1 068，1 027，960，931，900 cm-1;EI-MSm/z:284［M+］，269，256，241，213。

7-羥基-3-(4'-甲氧基苯基)香豆素(4f):收率80%，m.p.230 ℃ ～233 ℃;1H NMR δ:9.39(s，1H，7-OH)，7.97(s，1H，4-H)，7.69(dd，J=6.8 Hz，2.0 Hz，2H，2'，6'-H)，7.57(d，J=8.4 Hz，1H，5-H)，6.98(dd，J=6.8 Hz，2.0 Hz，2H，3'，5'-H)，6.78(dd，J=8.4 Hz，2.0 Hz，1H，6-H)，6.77(d，J=2.0 Hz，1H，8-H)，3.83(s，3H，4'-OCH3);IR ν:3 220(w)，2 998，2 836，2 360，1 695，1 612，1 575，1 511，1 461，1 415，1 371，1 322，1 299，1 243，1 209，1 178，1 159，1 130，1 024，987，950，923 cm-1;EI-MSm/z:268［M+］，253，240，225，197，168。

7，8-二羥基-3-(3'-羥基-4'-甲氧基苯基)香豆素(4g):收率 89%，m.p.238℃ ～240℃;1H NMR δ:8.68(s，2H，7，8-OH)，7.93(s，1H，4-H)，7.68(s，1H，3'-OH)，7.28(d，J=2.0 Hz，1H，2'-H)，7.22(dd，J=8.4 Hz，2.0 Hz，1H，6'-H)，7.11(d，J=8.4 Hz，1H，5-H)，6.98(d，J=8.4 Hz，1H，6-H)，6.87(d，J=8.4 Hz，1H，5'-H)，3.87(s，1H，4'-OCH3);IR ν:3 509，3 176(w)，2 846，2 362，1 679，1 612，1 581，1 531，1 471，1 436，1 390，1 299，1 259，1 207，1 176，1 112，1 081，1 041，966，937 cm-1;EI-MSm/z:300［M+］，285，271，257，241，229，213。

7-羥基-3-(3'-羥 基-4'-甲 氧 基 苯 基)香 豆 素(4h):收率88%，m.p.262℃ ～264℃;1H NMR δ:9.38(s，1H，7-OH)，7.99(s，1H，4-H)，7.67(s，1H，3'-OH)，7.57(d，J=8.4 Hz，1H，5-H)，7.28(d，J=2.0 Hz，1H，8-H)，7.22(dd，J=8.4 Hz，2.4 Hz，1H，6-H)，6.98(d，J=8.4 Hz，1H，5'-H)，6.87(dd，J=8.4 Hz，2.0 Hz，1H，6'-H)，6.77(d，J=2.0 Hz，1H，2'-H)，3.87(s，3H，4'-OCH3);IR ν:3 432，3 172，2 944，2 842，2 360，1 673，1 594，1 511，1 465，1 442，1 371，1 340，1 311，1 290，1 259，1 232，1 191，1 160，1 120，1 029，1 008，973，906 cm-1;EI-MSm/z:284［M+］，269，254，241，226，213，197。

1.3 抗腫瘤活性測(cè)試［19］

采用MTT法對(duì)3和4進(jìn)行了體外腫瘤細(xì)胞的增殖抑制活性測(cè)試。取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的受試細(xì)胞［人鼻咽癌細(xì)胞株(KB)，人氣道平滑肌細(xì)胞株(KV)，人乳腺癌細(xì)胞株(MCF-7)，人乳腺癌多藥耐藥細(xì)胞株(MCF-7/ADR)］［20］制備細(xì)胞懸液，密度約為2×105個(gè)/mL，加入96孔板中，每孔細(xì)胞數(shù)約2 000。待細(xì)胞貼壁后，各樣品按起始濃度倍比稀釋加入各自組中，每組為4個(gè)平行孔，設(shè)定0.1%DMSO為溶劑對(duì)照。加藥后置于37℃，5%CO2的細(xì)胞培養(yǎng)箱中培養(yǎng)72 h。實(shí)驗(yàn)終止前4 h每孔加入 20 μL 濃度為 5 mg·mL-1的 MTT溶液，再培養(yǎng)4 h，測(cè)定前徹底棄去培養(yǎng)液，每孔加入200 μL DMSO，常溫下震蕩10 min，待生成的紫色結(jié)晶完全溶解后，使用MULTISKAN酶標(biāo)儀在570 nm/630 nm雙波長(zhǎng)測(cè)定OD值，利用下式計(jì)算細(xì)胞增殖抑制率/% ［(1-OD藥液/OD對(duì)照)×100%］。利用Bliss法計(jì)算IC50。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

(1)Perkin反應(yīng)

本文分別以1和2為原料，在三乙胺和乙酸酐存在下經(jīng)Perkin反應(yīng)，高收率合成了3和4，收率較文獻(xiàn)方法得到較大提高。在合成3和4的過(guò)程中，我們分離得到了E-2，3-二芳基丙烯酸。因此推測(cè)1和2發(fā)生Perkin反應(yīng)首先生成E-2，3-二芳基丙烯酸中間體，再在加熱條件下發(fā)生構(gòu)型翻轉(zhuǎn)為Z式，最后原位關(guān)環(huán)形成穩(wěn)定的六元環(huán)內(nèi)酯，進(jìn)而得到 3 和 4［21］。

(2)水解反應(yīng)

4由3水解去除乙?；?。本文還嘗試了堿水解，和酸水解比較可知，酸水解所得粗產(chǎn)物顏色淡，經(jīng)一次重結(jié)晶即可獲得純品，且提純后收率均在80%以上，而堿水解所得粗產(chǎn)物顏色較深，需經(jīng)多次重結(jié)晶，提純后收率均在60%以下?？赡苁?在堿性條件下更容易發(fā)生氧化，因此本文采用酸水解合成4。

2.2 抗腫瘤活性

3和4的抗腫瘤活性見(jiàn)表1。由表1可見(jiàn)，3a，3c，3e，3g，4a和4e對(duì) KB，KV，MCF-7和MCF-7/ADR細(xì)胞株具有一定的細(xì)胞增殖抑制活性，其中3e活性最強(qiáng)，對(duì) KB細(xì)胞的IC50為5.88 μmol·L-1。上述化合物分子結(jié)構(gòu)中 7，8-位均存在羥基或乙酰氧基，3-芳基上均存在甲氧基或乙酰氧基，結(jié)合本課題組［20］前期工作，提示3-芳基香豆素7，8-位羥基或乙酰氧基的存在同時(shí)3-芳基上甲氧基或乙酰氧基的存在對(duì)保持活性有利。

表1 3和4的抗腫瘤活性*Table 1 Antitumor Activities of 3 and 4

3 結(jié)論

采用Perkin反應(yīng)，較高收率(52% ～93%)地合成了16個(gè)3-芳基香豆素類化合物。初步評(píng)價(jià)了其體外抗腫瘤活性，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)具有顯著活性的化合物——7，8-二乙酰氧基-3-(4'-甲氧基苯基)香豆素，對(duì) KB 細(xì)胞的 IC50為 5.88 μmol·L-1。

該研究結(jié)果表明本文關(guān)于結(jié)構(gòu)交叉修飾的思路是合理的，對(duì)進(jìn)一步的藥物設(shè)計(jì)提供了參考。確切的構(gòu)效關(guān)系還需進(jìn)一步研究，

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