(S)-(+)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺的不對稱合成*

張華林，姚建華，任春梅，雷　武，夏明珠，王風(fēng)云(.南京理工大學(xué)工業(yè)化學(xué)研究所，江蘇南京　0094; .南京化工職業(yè)技術(shù)學(xué)院，江蘇南京　0048)

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(S)-(+)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺的不對稱合成*

張華林1，姚建華1，任春梅2，雷武1，夏明珠1，王風(fēng)云1
(1.南京理工大學(xué)工業(yè)化學(xué)研究所，江蘇南京210094; 2.南京化工職業(yè)技術(shù)學(xué)院，江蘇南京210048)

摘要:以環(huán)己二胺作為手性源，與3，5-二叔丁基水楊醛經(jīng)縮合反應(yīng)制得Salen配體(R，R)-N，N'-二(3，5-二叔丁基水楊醛)-1，2-環(huán)己二胺(6);甘氨酸乙酯鹽酸鹽經(jīng)重氮化和6與三氟甲烷磺酸亞銅催化的不對稱環(huán)丙烷化反應(yīng)制得(S)-(+)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸乙酯(9); 9經(jīng)水解、酰氯化和氨解反應(yīng)合成了(S)-(+)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺，ee值82%，總收率55.4%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和IR確證。

關(guān)鍵詞:Salen配體;重氮乙酸乙酯;環(huán)丙烷化;(S)-(+)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸乙酯;(S)-(+)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺;不對稱合成

泰能［1］是西司他丁與碳青霉烯類抗生素亞胺培南按1∶1制得的復(fù)合制劑。泰能的抗菌活性強，抗菌譜廣，是目前臨床上用于治療重癥感染的首選藥物之一［2－3］。(S)-(+)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺(1)是合成西司他丁的關(guān)鍵中間體，因此1的合成具有重要意義［4］。

Scheme 1

目前1的合成方法主要有生物合成法和化學(xué)合成法。生物合成法需要特定的水解酶，且原料難以獲得，在一定程度上限制了其發(fā)展［5－6］?；瘜W(xué)合成法又分為不對稱合成法和外消旋體拆分法。拆分法是國內(nèi)工業(yè)中的生產(chǎn)方法，較長的合成路線和較低的拆分收率是拆分法的主要缺點。因此，不對稱合成法成為研究關(guān)注的重點。Mori等［7］用異丁烯醛與(2R，4R)-2，4-戊二醇形成縮醛，與二碘甲烷進(jìn)行不對稱環(huán)丙烷化反應(yīng)，臭氧作用下水解獲得1，光學(xué)純度94%。該反應(yīng)條件苛刻、工藝復(fù)雜，難以工業(yè)化生產(chǎn); Fujisawa等［8］在手性聚合奎尼定的催化下，乙烯醛與三氯乙醛環(huán)合加成制得(R)-β-三氯甲基-β-丙醇酸內(nèi)酯，再經(jīng)5步反應(yīng)合成1。但乙烯醛不穩(wěn)定，容易氧化，反應(yīng)工藝復(fù)雜，總收率不高; Wang［9］以手性金屬卡賓與異丁烯進(jìn)行不對稱環(huán)丙烷化反應(yīng)，經(jīng)氧化制得1。該方法反應(yīng)條件苛刻，工業(yè)生產(chǎn)中難以實現(xiàn)。目前，以異丁烯為原料，在手性催化劑作用下與重氮乙酸酯反應(yīng)合成1的方法最具工業(yè)化價值，所使用手性催化劑主要有以下幾種:席夫堿類配體、半咕啉類配體、雙噁唑啉類配體、其它C2軸手性配體等［10－11］。

本文參考文獻(xiàn)［12－16］方法，以L-(+)-酒石酸(2)作為拆分試劑拆分1，2-環(huán)己二胺(3)制得(R，R)-1，2-環(huán)己二胺-L-(+)-酒石酸鹽(4); 4 與3，5-二叔丁基水楊醛(5)經(jīng)縮合反應(yīng)制得Salen配體(R，R)-N，N'-二(3，5-二叔丁基水楊醛)-1，2-環(huán)己二胺(6)，6中3具有剛性結(jié)構(gòu)，能保持其構(gòu)型，5的兩個大取代基能夠提高催化劑的對映體選擇性。甘氨酸乙酯鹽酸鹽(7)經(jīng)重氮化反應(yīng)制得重氮乙酸乙酯(8); 8與異丁烯在6與三氟甲烷磺酸亞銅催化下經(jīng)不對稱環(huán)丙烷化反應(yīng)制得(S)-(+)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸乙酯(9); 9經(jīng)氫氧化鈉溶液水解制得(S)-(+)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸(10); 10與固體光氣(BTC)反應(yīng)制得(S)-(+)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰氯(11); 11經(jīng)氨解反應(yīng)合成了1(Scheme 1)，總收率55.4%，ee值82%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和IR確證。

1　實驗部分

1.1儀器與試劑

X-5型顯微熔點儀(溫度未校正); WZZ-2S型數(shù)字自動旋光儀; Bruker Avance(Ⅲ)300MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)); TENSOR-27型傅里葉快速紅外光譜儀(KBr壓片); SP6890型氣相色譜儀;島津LC-10ATVP型液相色譜儀; MAT-8200型質(zhì)譜儀。

4［17－18］和7［19］按文獻(xiàn)方法合成;其余所用試劑均為化學(xué)純，南京化學(xué)試劑有限公司。

1.2合成

(1)6的合成

在三口瓶中依次加入4 1.49 g(5.64 mmol)，碳酸鉀1.60 g(11.58 mmol)和蒸餾水10 mL，攪拌使其溶解;加入乙醇38 mL，升溫至回流，緩慢滴加5 2.70 g(11.52 mmol)的乙醇(12.7 mL)溶液，滴畢(用少許乙醇洗滌恒壓滴液漏斗);反應(yīng)3 h。加入蒸餾水10 mL，反應(yīng)2 h;降溫至5℃，保溫2 h。抽濾，濾餅用二氯甲烷22.6 mL溶解，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾，殘余物用無水乙醇重結(jié)晶得黃色粉末6 2.9 g，收率94%，純度99%，m.p.211℃～212℃，［α］2D0－321°(c 1，CHCl3，下同)(m.p.210℃～211℃，［α］2D0－322°［18］)。

(2)8的合成

在四口燒瓶中依次加入7 20.00 g(0.143 mol)，水36 mL和二氯甲烷85 mL，攪拌使其溶解;冷卻至－10℃，分6次加入亞硝酸鈉12.00 g(0.174 mol)的冰水(36 mL)溶液，緩慢滴加5%硫酸13 mL，滴畢;反應(yīng)0.5 h。靜置分層，水層用少量冷二氯甲烷多次萃取，合并有機(jī)相，依次用冷5%碳酸氫鈉溶液洗滌至中性，無水硫酸鈉干燥，于室溫減壓蒸除溶劑得黃色油狀液體8 13.9 g，收率85%。

(3)9的合成

在四口燒瓶中依次加入二氯甲烷226 mL，6 0.66 g(1.2 mmol)，三氟甲基磺酸亞銅0.26 g(1.2 mmol)和8 0.23 g(2 mmol)，回流反應(yīng)0.5 h;通入異丁烯氣體，同時緩慢滴加8 13.70 g(120 mmol)的二氯甲烷30 mL溶液，滴畢;反應(yīng)16 h。蒸餾回收大部分二氯甲烷，過濾，濾液依次用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾得無色透明液體9 12.80 g，收率64%(以7計)，純度98.5%;1H NMR δ:4.03(m，2H，OCH2)，1.49(dd，J=8.0 Hz，5.5 Hz，1H，CH)，1.16(m，3H，CH3in Et)，1.11(d，J=5.3 Hz，6H，CH3CCH3)，0.99(m，1H，CH2)，0.85(dd，J=8.0 Hz，4.0 Hz，1H，CH2); IR ν:2 950(C－H)，1 724(C=O)，1 168(C－O)cm－1。

(4)10的合成

在三口燒瓶中依次加入9 7.00 g(49 mmol)和10%氫氧化鈉溶液27 mL，攪拌下于80℃反應(yīng)4 h。冷卻至室溫，用少量二氯甲烷洗滌去除未反應(yīng)的有機(jī)雜質(zhì)，用稀鹽酸調(diào)至pH 1，用二氯甲烷(2×8 mL)萃取，合并萃取液，依次用飽和食鹽水洗滌至中性，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑得無色透明液體10 5.3 g，收率94.3%，純度99%，［α］20D115°(［α］20D140.1°［20］)，ee 82%;1H NMR(CDCl3)δ:11.49(s，1H，CO2H)，1.50(m，1H，CH)，1.26(s，3H，CH3)，1.18(s，3H，CH3)，1.13(m，1H，CH2)，0.92(m，1H，CH2); IR ν:2 955(O－H)，1 694(C=O)，1 428，968(O－H)，1 378(C－H)，1 220，1 120(C－O)cm－1。

(5)1的合成

在三口燒瓶中依次加入10 10.00 g(88 mmol)，二氯乙烷38 mL和BTC 8.90 g(0.03 mol)，攪拌下滴加少量DMF，于70℃反應(yīng)4 h。減壓回收溶劑，殘余物于60℃/6 KPa條件下保持1 h去除BTC，反應(yīng)液加至裝有二氯甲烷(100 mL)的四口燒瓶中，通入氨氣，反應(yīng)3 h。過濾，濾液蒸干后用乙酸乙酯(23 mL)溶解待用，濾餅真空干燥后于50℃用乙酸乙酯(110 mL)洗滌1 h，過濾(除去鹽)，合并乙酸乙酯相，于0℃析晶2 h，過濾得白色片狀晶體，濾液蒸除大部分溶劑后冷卻析晶，合并兩次產(chǎn)品得1 9.0 g，收率90.7%，純度99%，m.p.135℃～137℃，［α］2D085°(m.p.136℃～137.5℃，［α］2D0101.4°［2］);1H NMR δ:7.39(s，1H，NH2)，6.70(s，1H，NH2)，1.39(m，1H，CH)，1.09(d，J=3.9 Hz，6H，CH3)，0.82(m，1H，CH2)，0.62(m，1H，CH2); IR ν:3 339，3 166，1 658，1 625(N－H)，1 432(C－N)cm－1。

2　結(jié)果與討論

2.1合成

在3的拆分過程中，溫度的控制對產(chǎn)品光學(xué)活性影響較大。反應(yīng)溫度過高，對映選擇性下降;而溫度過低，體系粘稠，難以攪拌均勻，收率下降。

在6的合成中，為了使4的環(huán)上兩個氨基均變成雙亞胺基團(tuán)，5應(yīng)稍過量。5有兩個大的給電子基團(tuán)叔丁基，使其與4反應(yīng)非常容易，且生成的6難溶于乙醇中，產(chǎn)物純度較高，再經(jīng)無水乙醇重結(jié)晶后純度大于99%。

在8的合成中，加料順序?qū)κ章视绊戄^大。我們還嘗試了先加入7的水和二氯甲烷混合溶液，用5%硫酸調(diào)至pH 1，然后將該溶液緩慢滴加至亞硝酸鈉的水溶液中，反應(yīng)完畢后處理同方法1.2(2)，得黃色油狀液體8 12.3 g，收率75%。兩種方法相比，方法1.2(2)較優(yōu)。

在1的合成中，還嘗試了將11溶液緩慢滴加至－5℃的濃氨水(70 g)中，反應(yīng)結(jié)束后。過濾，用冷水洗滌濾餅，濾餅烘干后經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶得1 8.0 g，收率80.7%，純度99%。比較兩種合成路線可知，方法1.2(5)收率較高，原因可能是將11滴加至冰冷的濃氨水中，反應(yīng)放熱劇烈，同時非?；顫姷?1有一小部分與水發(fā)生水解反應(yīng)，生成了羧酸，從而導(dǎo)致產(chǎn)品收率降低。

2.2 9的合成工藝優(yōu)化

為了尋找9的最佳合成工藝，分別考察了溶劑用量和催化劑用量對反應(yīng)的影響，結(jié)果見圖1～圖3。

由圖1可見，由于異丁烯是氣體，難以大量溶于二氯甲烷中，為了提高8的轉(zhuǎn)化率，必須加大溶劑用量以溶解較多的異丁烯，從而提高反應(yīng)收率。實驗表明，當(dāng)溶劑用量增加至226 mL時，收率最高(64%);繼續(xù)增大溶劑用量對收率影響不大。所以溶劑用量選擇226 mL為宜。

圖1　溶劑用量對9收率的影響Figure 1　Effect of solvent amount on the yield of 9

圖2　催化劑用量對9 ee值的影響Figure 2　Effect of catalyst amount on ee value of 9

圖3　催化劑用量對9收率的影響Figure 3　Effect of catalyst amount on the yield of 9

由圖2可見，增加催化劑用量能夠提高9的光學(xué)純度。催化劑用量為1.0 mol%時9 ee值最高(82%);繼續(xù)增加催化劑用量，ee值變化不大，同時收率明顯降低。

由圖3可以看出，催化劑用量為0.8 mol%時，收率最高(64%)，減少或增加催化劑用量均會降低收率。這可能是因為催化劑量過多時，Cu(Ⅰ)絡(luò)合物與8反應(yīng)生成的銅-卡賓中間體未完全與異丁烯反應(yīng)，分子間反應(yīng)消耗了部分8，從而導(dǎo)致收率降低。綜合考慮反應(yīng)收率與光學(xué)純度因素，選擇催化劑用量為1.0 mol%較佳。

2.3 10的合成工藝優(yōu)化

在10的合成中，考察了水解溫度和反應(yīng)時間對收率的影響，結(jié)果分別見圖4和圖5。由圖4可見，水解溫度為80℃時，收率最高(94.3%)。反應(yīng)時間為4 h時，收率最高(95%)，延長反應(yīng)時間收率提高不明顯。綜合考慮，合成10的最佳反應(yīng)條件為:于80℃反應(yīng)4 h。

圖4　水解溫度對10收率的影響Figure 4　Effect of hydrolysis temperatureon the yield of 10

圖5　反應(yīng)時間對10收率的影響Figure 5　Effect of reaction time on the yield of 10

3　結(jié)論

合成了Salen配體(R，R)-N，N'-二(3，5-二叔丁基水楊醛)-1，2-環(huán)己二胺(6);以6和Cu(Ⅰ)形成的絡(luò)合物為催化劑，甘氨酸乙酯鹽酸鹽為起始原料，經(jīng)重氮化和不對稱環(huán)丙烷化等反應(yīng)合成了1，ee值82%，基本達(dá)到工業(yè)化拆分標(biāo)準(zhǔn)，收率55.4%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于工業(yè)化生產(chǎn)水平。

該合成方法具有路線簡單、反應(yīng)條件溫和、收率提高明顯等優(yōu)勢，為1的合成研究提供了參考。

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·研究簡報·

Asymmetric Synthesis of
(S)-(+)-2，2-dimethylcyclopropane Carboxamide

ZHANG Hua-lin1，YAO Jian-hua1，REN Chun-mei2，LEI Wu1，XIA Ming-zhu1，WANG Feng-yun1
(1.School of Chemistry＆Engineering，Nanjing University of Science＆Technology，Nanjing 210094，China; 2.Nanjing College of Chemical Technology，Nanjing 210048，China)

Abstract:A Salen ligand(6)was prepared by condensation reaction of chiral diaminocyclohexane with 3，5-ditertbutyl-salicylaldehyde.(S)-(+)-2，2-dimethylcyclopropane carboxylic acid ethyl ester(9)was obtained by diazotization and asymmetric cyclopropanation catalyzed by 6 and copper(Ⅰ)triflate from glycine ethyl ester hydrochloride.(S)-(+)-2，2-dimethylcyclopropane carboxamide with an overall yield of 55.4% and 82% ee was synthesized eventually by hydrolysis，chlorization and ammonolysis from 9.The structure was confirmed by1H NMR and IR.

Keywords:Salen ligand; ethyl diazoacetate; cyclopropanation;(S)-(+)-2，2-dimethylcyclopropane carboxylic acid ethyl ester;(S)-(+)-2，2-dimethylcyclopropane carboxamide; asymmetric synthesis

作者簡介:張華林(1990－)，男，漢族，江蘇淮安人，碩士研究生，主要從事有機(jī)合成研究。E-mail:zhang37169947@126.com

收稿日期:2014-10-14

DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005－1511.2015.05.0423 *

文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A

中圖分類號:O621.3; O624.5

通信聯(lián)系人:任春梅，講師，E-mail:346728312@ qq.com