HERV參與腫瘤發(fā)生的研究進(jìn)展

于紅蓮

（濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)學(xué)院，山東 濟(jì)寧272067）

約50%的人類基因組序列是由轉(zhuǎn)座元件組成。絕大多數(shù)轉(zhuǎn)座元件的是由反轉(zhuǎn)座子組成，而反轉(zhuǎn)座子又可以分為含長(zhǎng)末端重復(fù)序列（LTR）的轉(zhuǎn)座子和不含LTR的轉(zhuǎn)座子。人內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（human endogenous retrovirus，HERV）和solitary LTR（solo－LTR）占人類基因組的8%，而非LTR反轉(zhuǎn)座元件占人類基因組的34%。其中，HERV是由外源性逆轉(zhuǎn)錄病毒侵染宿主后在種系內(nèi)部垂直傳播并保留下來形成的。而同時(shí)在此插入后通過胞內(nèi)反轉(zhuǎn)座和重組過程增加了家族的拷貝數(shù)［1］。HERV可分為3大家族，包括1）Class I家族：γ逆轉(zhuǎn)錄病毒相似元件，其中包括HERVT、 HERV－I、 HERV－H、 HERV－W、ERV－9、HEVV－R等；2）Class II家族：β逆轉(zhuǎn)錄病毒相似元件又稱為HERV－K超家族；3）Class III家族為泡沫病毒相似元件，包括HERV－L、HERV－S等。

HERV LTR高度轉(zhuǎn)座活性使HERV及solo－LTR都可以在宿主基因組內(nèi)大量擴(kuò)增。隨著人類基因組的進(jìn)化，HERV發(fā)生了突變和缺失、易位或重組，使較多的蛋白編碼基因缺陷不能成功編碼功能蛋白，僅有少數(shù)可編碼完整功能的蛋白的基因如HERV－K或W家族的env。而LTR作為調(diào)控元件仍含有轉(zhuǎn)錄活性。已有研究證實(shí)HERV及LTR的激活參與多發(fā)性硬化，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，I型糖尿病，癌癥［2］、精神類疾?。?］的發(fā)生。其中病毒基因的異常表達(dá)和LTR的調(diào)節(jié)和轉(zhuǎn)錄活性正是HERV參與腫瘤發(fā)生的主要因素。本文從HERV的起源、分布、在生理狀態(tài)中的作用、在腫瘤發(fā)生中的現(xiàn)狀及分子機(jī)制5個(gè)角度來闡述。

1 HERV的起源

關(guān)于HERV的起源主要存在兩種假說。一種假說認(rèn)為，HERV起源于外源性逆轉(zhuǎn)錄病毒的感染到人生殖系細(xì)胞，并以孟德爾方式遺傳下來；另一種假說認(rèn)為，HERV序列是正常的細(xì)胞基因，通過逆轉(zhuǎn)錄方式進(jìn)化而來［4］。目前大部分研究者支持第一種假說。而逆轉(zhuǎn)錄病毒的這種特征是需要逆轉(zhuǎn)錄酶來發(fā)揮作用的。逆轉(zhuǎn)錄酶能將逆轉(zhuǎn)錄病毒的單鏈RNA生成一個(gè)雙鏈DNA中間體（原病毒）。同時(shí)產(chǎn)生原病毒的LTR。隨后原病毒DNA借助整合酶的作用整合到宿主DNA中。逆轉(zhuǎn)錄病毒感染生殖細(xì)胞后，在穩(wěn)定的染色體位置建立原病毒結(jié)構(gòu)，從而導(dǎo)致HERV的產(chǎn)生。隨后，原病毒DNA通過整合到基因組的不同位點(diǎn)，產(chǎn)生與HERV相關(guān)的家族。HERV在人類基因組中的再激活為腫瘤發(fā)生提供了條件。

2 HERV的結(jié)構(gòu)與分布

典型 的 HERV 的 結(jié) 構(gòu) 為 LTR－gag－pol－env－LTR。其中Gag編碼病毒衣殼、基質(zhì)等結(jié)構(gòu)蛋白，Pol編碼反轉(zhuǎn)錄酶、蛋白水解酶和整合酶，Env編碼包膜蛋白。LTR含有U3、R、U5 3個(gè)主要的結(jié)構(gòu)。HERV LTR根據(jù)存在位置的可以分為3種：3＇LTR、5＇LTR和solo－LTR。LTR含有增強(qiáng)子、激素反應(yīng)元件、啟動(dòng)子以及負(fù)調(diào)控區(qū)等調(diào)控序列。

不同的HERV家族插入到人類基因組的時(shí)間不同，拷貝數(shù)也不同［5］。盡管HERV廣泛分布在人類基因組中，但它們?cè)谌旧w上的分布并不是隨機(jī)的，而是呈現(xiàn)一定的分布多態(tài)性。研究發(fā)現(xiàn)HERV LTR長(zhǎng)定位于中心粒近側(cè)區(qū)和端粒近側(cè)區(qū)，中心粒和端粒部位屬于異染色質(zhì)區(qū)域。同時(shí)異染色質(zhì)區(qū)域一般含有較高比例的GC堿基，但LTR并未位于高GC區(qū)，未受到高度抑制的作用，這對(duì)其增強(qiáng)子，啟動(dòng)子，激素反應(yīng)元件各個(gè)順式作用元件作用的發(fā)揮提供了證據(jù)。不同的LTR在染色體上分布不同也決定著部分HERV和LTR的失活不僅是缺失，突變也可能是高度異染色質(zhì)導(dǎo)致。LTR一般富集在轉(zhuǎn)錄單位的區(qū)域［5］。LTR可以正向或反向定位在相鄰基因附近，對(duì)HERVLTR在基因內(nèi)含子的方向性研究中發(fā)現(xiàn)HERVLTR更容易在相鄰宿主基因轉(zhuǎn)錄的反向定位。此外LTR可隨機(jī)插入到基因的不同部位，包括5＇非翻譯區(qū)，內(nèi)含子區(qū)、外顯子區(qū)及3＇非翻譯區(qū)。LTR可以與編碼基因聯(lián)合插入，也可獨(dú)立轉(zhuǎn)座。這就導(dǎo)致LTR在不同染色體上均有定位，且表現(xiàn)為不均勻分布［6］。LTR分布情況為其能夠通過多種方式調(diào)控它們相鄰基因的表達(dá)提供了條件。

3 HERV在生理狀態(tài)下的作用

HERV經(jīng)過長(zhǎng)期的進(jìn)化過程仍有部分基因保存完整的開放讀碼框，如同外源性逆轉(zhuǎn)錄病毒基因在生理狀態(tài)中的重要作用。20世紀(jì)80年代病毒學(xué)家發(fā)現(xiàn)HERV基因可能保護(hù)胎兒。Okahara等發(fā)現(xiàn)5個(gè)位點(diǎn)的HERV在人類的多個(gè)組織中有表達(dá)，其中只有一個(gè)存在著組織特異性表達(dá)，其它的為組成型表達(dá)。HERV－W在正常的生理過程中，目前研究最多的基因?yàn)镠ERV－W env（syncytin－1）基因，在胚胎組織中檢測(cè)到syncytin－1基因的顯著高表達(dá)。并能促使胎盤合胞體滋養(yǎng)層細(xì)胞的融合［7］。還有研究者發(fā)現(xiàn)syncytin－1在懷孕后前3個(gè)月中的表達(dá)比3個(gè)月以后的表達(dá)高［8］。syncytin－1糖蛋白都具有一個(gè)保守的免疫抑制結(jié)構(gòu)域。這個(gè)免疫抑制結(jié)構(gòu)域與選擇性宿主免疫抑制相關(guān)，胎盤表達(dá)的HERV的免疫抑制亞基可能在胎盤屏障的免疫調(diào)節(jié)中起著重要的作用。研究顯示外源性逆轉(zhuǎn)錄病毒通過免疫抑制區(qū)域能夠抑制白細(xì)胞的免疫反應(yīng)。由于包膜蛋白的免疫抑制區(qū)域高度保守，在內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒中存在的這一區(qū)域也許能夠在胎盤的發(fā)生中起著特異性免疫調(diào)節(jié)作用。

HERV LTR插入到基因的附近后調(diào)節(jié)這些基因的表達(dá)。LTR元件和相鄰的基因已經(jīng)形成的雙向互惠互利的關(guān)系。LTR可以隨著基因傳遞到下一代，而基因可以獲得LTR的某些特征而實(shí)現(xiàn)表達(dá)或改變表達(dá)水平?；蚩梢詮腖TR上獲得增強(qiáng)子和啟動(dòng)子、腺基化位點(diǎn)?；虻谋磉_(dá)水平也可以受到LTR的影響。例如，HERV－E LTR是反向定位于胰腺淀粉酶基因的上游調(diào)節(jié)淀粉酶基因的表達(dá)，LTR可以為人胰腺淀粉酶基因的提供啟動(dòng)子的活性。此外，HERV－K LTR可以為周圍的報(bào)告基因提供雙向啟動(dòng)子活性。LTR可以作為可選擇啟動(dòng)子可以增強(qiáng)載脂蛋白C1和內(nèi)皮素B的受體基因的自身啟動(dòng)子［9］。Dunn等發(fā)現(xiàn)L型內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（human endogenous retrovirus L，ERV－L）家族的LTR是人類結(jié)腸和小腸中半乳糖苷轉(zhuǎn)移酶的主要的啟動(dòng)子。HERV－E LTR通過為人內(nèi)皮素B受體（EDNRB）提供選擇性啟動(dòng)子而調(diào)節(jié)內(nèi)皮素B受體的表達(dá)，而內(nèi)皮素B受體信號(hào)傳導(dǎo)通路在胚胎發(fā)育期神經(jīng)嵴細(xì)胞分化、遷移、發(fā)育為神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的過程中起到關(guān)鍵作用。有研究報(bào)道HERV－K LTR擁有組織特異性增強(qiáng)子活性。HERV LTR 關(guān)聯(lián)蛋白2（HERV－LTR－associating protein 2，HHLA2）可以由 HERV－H LTR基因提供腺基化（polyA）位點(diǎn)并在可以參與免疫應(yīng)答［10］。HERV－F（XA24）的5＇LTR 可以為Kruppel鋅指基因提供選擇性多聚腺苷酸位點(diǎn)，Kruppel鋅指基因是真核細(xì)胞轉(zhuǎn)錄調(diào)控密切相關(guān)的一類蛋白。因此，HERV可能在生物體內(nèi)行使不同的功能。Andersson等闡述了HERV－R在嬰兒的多種組織中呈現(xiàn)高表達(dá)。在胚胎發(fā)展過程中，HERV－R參與組織的發(fā)展與分化。以上證據(jù)都表明HERV病毒基因及LTR在胚胎發(fā)育、生長(zhǎng)發(fā)育等生理過程中起著重要的作用。

4 HERV在腫瘤病理狀態(tài)下的作用

20%的腫瘤發(fā)生都是由于外源性病毒的引發(fā)的，例如I型人類嗜T細(xì)胞病毒（human T lymphatropic viruses，HTLV－I）和 HTLV－II都可以引起T細(xì)胞白血病、淋巴瘤和多毛細(xì)胞白血??；1型人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus 1，HIV－1）和 HIV－2都可以直接引起淋巴瘤和卡波西氏肉瘤；人類乳頭狀瘤病毒引起宮頸癌和陰莖癌。而HERV的病毒在腫瘤組織中的激活也逐步被發(fā)現(xiàn)。研究者發(fā)現(xiàn)睪丸癌組織中的HERV－K和肝癌組織的HERV－P與癌旁組織相比都有較高水平的表達(dá)。在肝癌和肺癌組織中HERV－R也有較高水平的表達(dá)。在人前列腺癌中檢測(cè)到了HERV－E env轉(zhuǎn)錄物的表達(dá)。通過抑制消減雜交法檢測(cè)結(jié)直腸癌發(fā)生過程中表達(dá)上調(diào)的基因，發(fā)現(xiàn)X染色體短臂上HERV－H的env基因在腫瘤組織中有高表達(dá)，而在相應(yīng)的正常組織中不表達(dá)。該研究還指出HERV－H gag基因也在腫瘤組織中表達(dá)上調(diào)。此外，數(shù)項(xiàng)研究表明，HERV－K可能在乳腺癌的發(fā)病過程中起著重要的作用。Schmitt等發(fā)現(xiàn)在黑色素瘤組織中，大量的HERV－K env的轉(zhuǎn)錄物的存在激活［11］。Bjerregaard等研究發(fā)現(xiàn)HERV－W env在乳腺癌組組織中高表達(dá)。Gimenez等發(fā)現(xiàn)HERV－W env在睪丸癌組織中高表達(dá)。2014年，我們發(fā)現(xiàn)在膀胱腫瘤組織中HERV－W env基因呈現(xiàn)高表達(dá)，而在癌旁組織中呈現(xiàn)低表達(dá)，并且env的表達(dá)與膀胱腫瘤的分級(jí)和分期顯著相關(guān)［12］。Aagaard等［13］研究表明env基因具有使腫瘤細(xì)胞的融合能力。Env基因的促增殖能力及抗凋亡能力也有報(bào)道。這些結(jié)果都支持HERV的病毒基因表達(dá)可能參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中。

LTR作為調(diào)控元件的激活參與腫瘤的發(fā)生也是HERV引發(fā)腫瘤的一個(gè)重要因素。LTR擁有多種調(diào)控元件，激活后可以調(diào)節(jié)HERV編碼基因的表達(dá)與其臨近基因的表達(dá)從而參與癌癥的發(fā)生。一項(xiàng)研究表明HERV－L LTR在轉(zhuǎn)移能力不同的人肺腺癌系中均有表達(dá)，且在多數(shù)轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞淋巴癌病人中表現(xiàn)為高表達(dá)。另有報(bào)道HERVLTR的轉(zhuǎn)錄活性可以受到順式作用元件和P53抑癌蛋白的負(fù)向調(diào)控［14］。研究報(bào)道HERV－H LTR反向定位在GSDML的上游，在HCT－116和He－La和腎臟細(xì)胞系Cos－7中都檢測(cè)到LTR的轉(zhuǎn)錄活性，同時(shí)反向定位比正向定位轉(zhuǎn)錄活性高，但這種轉(zhuǎn)錄活性的高低存在著組織特異性。Rec和Np9受到5＇LTR的調(diào)控，這兩種蛋白直接結(jié)合到早幼粒細(xì)胞白血病鋅指蛋白（PLZF），對(duì)精子的發(fā)生有重要作用，PLZF作為一種轉(zhuǎn)錄抑制因子，損害其功能可能引起原癌基因的激活從而促使細(xì)胞大量增殖，最終致腫瘤的發(fā)生［15］。因此，LTR作為一種潛在的危險(xiǎn)靶分子具有重要的研究?jī)r(jià)值。

5 HERV在腫瘤中發(fā)生機(jī)理

HERV－LTR的異常激活引起的病毒基因及宿主基因的異常表達(dá)都是引發(fā)腫瘤發(fā)生的重要原因。接下來我們主要從遺傳不穩(wěn)定性、甲基化、反式激活和RNA干擾4個(gè)方面來進(jìn)行探討，見圖1。

圖1 人類內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒引發(fā)腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制

HERV的遺傳不穩(wěn)定性使HERV在人類基因組中有不同方式的定位和分布，這些不同的HERV調(diào)節(jié)基因表達(dá)受到多種因素的因素的影響包括甲基化，反式激活及RNA干擾。最終引發(fā)基因的異常表達(dá)而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。

5．1 遺傳不穩(wěn)定性

遺傳不穩(wěn)定性是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生和進(jìn)展的重要的因素之一。插入、重組及多態(tài)性都可以引起遺傳不穩(wěn)定性。首先，外源性逆轉(zhuǎn)錄病毒可以通過插入突變和病毒基因的異常表達(dá)介導(dǎo)腫瘤的發(fā)生。相似的，HERV也可以通過插入機(jī)制參與腫瘤的發(fā)生。HERV插入到人類基因組時(shí)的擴(kuò)增的方式就是通過復(fù)制、剪切和轉(zhuǎn)導(dǎo)3種方式來完成的。HERV LTR插入到人類基因組并含有多種生物學(xué)功能。HERV的插入可以引起異常的相鄰基因的表達(dá)或者產(chǎn)生新的基因。已有研究報(bào)道HERV LTR的插入導(dǎo)致PTN基因的遺傳表達(dá)引起人絨毛膜癌，如果HERV或solo－LTR的插入發(fā)生在精細(xì)胞內(nèi)，可以直接導(dǎo)致細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化［16］。其次，HERV的重組是導(dǎo)致HERV在體內(nèi)分布廣泛的一個(gè)重要原因。其中在重組的過程中能夠產(chǎn)生solo－LTR，可以通過四種方式的重組引發(fā)基因組的重新組合［5］。LTR33和LTR7是重組產(chǎn)生的可以調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞內(nèi)DNAJC15基因的表達(dá) ．因此HERV重組可以參與腫瘤的進(jìn)展。最后，多態(tài)性是由插入多態(tài)性和序列多態(tài)性兩大類，已有研究報(bào)道HERV－K115和K113的序列多態(tài)性，但對(duì)其是否能參與疾病的發(fā)生研究較少，原因尚不清楚。而HERV－K115和K113可以通過插入多態(tài)性參與到多種腫瘤的發(fā)生中［17］。因此，HERV的遺傳不穩(wěn)定性為HERV在染色體上多樣化的分布提供了理論基礎(chǔ)，也為調(diào)節(jié)周圍的基因表達(dá)提供了條件。

5．2 甲基化水平

遺傳不穩(wěn)定性導(dǎo)致了HERV與LTR廣泛分布在人類基因組中，而它們的激活受到甲基化水平的控制。例如有研究報(bào)道，HERV U3啟動(dòng)子區(qū)域的低甲基化使得其在腫瘤組織中的表達(dá)高于正常組織中的表達(dá)。利用DNA甲基化和組蛋白乙?；种苿┨幚淼慕Y(jié)腸癌細(xì)胞中HERV－H的表達(dá)顯著改變。這些結(jié)果證實(shí)低甲基化狀態(tài)影響結(jié)腸癌中 HERV－H的表達(dá)［18］。黑色素瘤中 HERV－K的表達(dá)可能是由于其5＇LTR相應(yīng)的啟動(dòng)子區(qū)域的低甲基化。因此，HERVLTR的低甲基化會(huì)導(dǎo)致HERV序列的高表達(dá)。大部分HERV基因在人類基因組進(jìn)化中受到宿主基因的甲基化酶的作用，不同的病毒序列甲基化在不同組織中甲基化水平不同，這種甲基化水平的變化也可影響其轉(zhuǎn)錄活性，從而影響病毒編碼基因和宿主基因的表達(dá)，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和免疫應(yīng)答的功能等各種功能。

5．3 RNA干擾機(jī)制

HERV和LTR經(jīng)常反向定位到相應(yīng)的宿主基因［19］。反義轉(zhuǎn)錄物可以通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄和后轉(zhuǎn)錄過程影響相鄰基因的功能。有研究發(fā)現(xiàn)定位于基因內(nèi)含子的10HERV－K LTR中，9個(gè)都是反向定位。反向定位為RNA干擾提供了條件。有研究提出假說LTR通過產(chǎn)生反義RNA來調(diào)節(jié)基因的表達(dá)［5］。這一假說也經(jīng)過了多個(gè)研究支持。反義轉(zhuǎn)錄物能夠形成雙鏈RNA并能招募RNAi相關(guān)蛋白。以上研究證實(shí)LTR反轉(zhuǎn)座的翻譯轉(zhuǎn)錄物的異常表達(dá)可能是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的一個(gè)重要因素。

5．4 病毒基因和LTR的反式激活

HERV的再激活可能受到多種內(nèi)外環(huán)境因素的影響，包括細(xì)胞因子、射線以及外源性逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白等［5］。一些能調(diào)控宿主基因的細(xì)胞因子可以對(duì)HERV的調(diào)控區(qū)域進(jìn)行調(diào)控，如干擾素－γ，IL－11，IL－2，TNF－α都可以對(duì) HERV－W 啟動(dòng)子區(qū)域進(jìn)行調(diào)控激活其啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄的功能。射線可以激活HERV－R的活性從而上調(diào)HERV－R env基因的表達(dá)1型單純皰疹病毒 （herpes simplex virus 1，HSV－1）的感染能夠引發(fā) HERV－K家族的LTR起始的轉(zhuǎn)錄。并且HSV－1早期蛋白ICP－50能都上調(diào) HERV－K LTR的活性。研究報(bào)道 HTLX Tax蛋白可以激活HERV LTR活性并能參與疾病的發(fā)生［20］。小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子 M （MITFM）基因可以激活HERV－K的高表達(dá)并參與黑色素瘤，乳腺癌，和崎胎瘤的發(fā)生。這些研究都證實(shí)HERV的再激活可以增強(qiáng)病毒基因和宿主基因的表達(dá)并參與人類惡性腫瘤的病理過程。

6 總結(jié)與展望

總之，大量的研究證實(shí)HERV的激活可能在多種水平參與腫瘤的發(fā)生（圖1）。首先是HERV的遺傳不穩(wěn)定性包括插入、重組和多態(tài)性使HERV在人類基因組上分布廣泛，并可以正向和反向定位于基因的任何部位包括5＇非翻譯區(qū)，內(nèi)含子、外顯子和3＇非翻譯區(qū)，從而影響病毒基因和宿主基因的異常表達(dá)，并且HERV及LTR可以受到宿主甲基化及內(nèi)外環(huán)境因素的影響，也可以通過起始一些RNAi的轉(zhuǎn)錄物調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。這些相鄰基因或者新的宿主基因、病毒基因的異常表達(dá)都是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的引導(dǎo)因素。在以后對(duì)HERV的研究中，我們可以通過發(fā)現(xiàn)深刻探討HERV的干擾機(jī)制以及LTR－相關(guān)的腫瘤基因來研究HERV與腫瘤的發(fā)生關(guān)系。探討病毒引發(fā)腫瘤的分子機(jī)制能夠?yàn)槟[瘤的預(yù)防和治療提供理論依據(jù)。

志謝：本文課題組受國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81402119）和山東省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（ZR2014HL071）的資助。

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