經(jīng)動脈化療栓塞聯(lián)合微波消融治療肝癌有效性和安全性的系統(tǒng)評價(jià)

李 征， 米登海， 楊克虎， 曹 農(nóng)， 田金徽， 馬 彬， 拜爭剛

原發(fā)性肝癌是常見的消化系統(tǒng)腫瘤，嚴(yán)重威脅著人類的健康［1］。原發(fā)性肝癌早診率和手術(shù)切除率低，術(shù)后復(fù)發(fā)率高，中晚期肝癌需要多學(xué)科綜合治療。經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)（TACE）已在臨床廣泛應(yīng)用，并成為中晚期肝癌的首選療法之一，但該療法的腫瘤完全壞死率較低，遠(yuǎn)期效果并不理想［2-4］。隨著熱療新技術(shù)的發(fā)展，TACE聯(lián)合微波消融（MWA）的綜合療法成功地改善了肝癌預(yù)后。MWA還有助于提高患者的抗腫瘤免疫作用［5-6］。為了更好地服務(wù)于循證指南的制定和臨床實(shí)踐治療決策，本文系統(tǒng)評價(jià)了TACE聯(lián)合MWA對比單獨(dú)TACE治療原發(fā)性肝癌的有效性和安全性。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)或半隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCT）， 無論是否分配隱藏或采用盲法，語種不限。

1.1.2 研究對象 確診為原發(fā)性肝癌且不宜手術(shù)的中晚期患者。

1.1.3 干預(yù)措施 TACE聯(lián)合MWA與單獨(dú)TACE療法對比，每個(gè)研究中試驗(yàn)組與對照組之間TACE或MWA的操作技術(shù)完全相同。

1.1.4 測量指標(biāo) ①遠(yuǎn)期療效：以生存率為主要結(jié)局指標(biāo)；②近期療效：完全緩解率，部分緩解率，總有效率（完全緩解率與部分緩解率之和），完全壞死率，癥狀改善率，生活質(zhì)量改善率；③不良反應(yīng)：并發(fā)癥及不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 會議摘要、重復(fù)發(fā)表的研究、無法提取有效數(shù)據(jù)信息的研究。

1.2 檢索策略

1.2.1 計(jì)算機(jī)檢索 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、PubMed、EMbase、Web of Science 以及 中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫（WanFang）和維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP），同時(shí)檢索灰色文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫作為參考。依據(jù)不同數(shù)據(jù)庫調(diào)整檢索詞及檢索策略，所有數(shù)據(jù)庫通過多次預(yù)檢索及正式檢索相結(jié)合的方式進(jìn)行。為提高查全率，同時(shí)從篩選出的高相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)中進(jìn)行補(bǔ)充查找。檢索時(shí)間限定為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2014年9月21日，檢索語種不限。

1.2.2 其他檢索 手工檢索國外熱療專業(yè)期刊《International Journal of Hyperthermia》即《國際熱療雜志》，手檢《腫瘤熱療學(xué)》、《腫瘤熱療物理學(xué)》、《腫瘤熱療生物學(xué)》、《腫瘤熱療的理論與實(shí)踐》、《腫瘤熱療技術(shù)與臨床實(shí)踐》、《腫瘤微波消融治療學(xué)》、《循證腫瘤治療學(xué)》和《腫瘤臨床綜合治療新概念》等熱療相關(guān)書籍。充分利用Google Scholar、Medical Matrix等搜索引擎在互聯(lián)網(wǎng)上進(jìn)行擴(kuò)展檢索。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

根據(jù)系統(tǒng)評價(jià)的研究目的進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，以預(yù)先制定的納入排除標(biāo)準(zhǔn)為基本要素，利用Endnote文獻(xiàn)管理軟件進(jìn)行題目和摘要的閱讀，排除明確不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，對初步選定的文獻(xiàn)進(jìn)一步查閱全文。精讀全文后，依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)確定最終納入的文獻(xiàn)，完成文獻(xiàn)篩選過程。依據(jù)最終納入的文獻(xiàn)進(jìn)行信息資料的全面解析，完成資料提取表。2名研究員對文獻(xiàn)篩選和資料提取執(zhí)行獨(dú)立操作和交叉核對的方式，通過討論解決意見分歧，對難以確定的問題由第3名研究員進(jìn)行裁定。為盡量避免和降低信息偏倚，對缺乏的資料嘗試通過電話或郵件等方式與作者聯(lián)系進(jìn)行補(bǔ)充。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

由2名評價(jià)員對納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行獨(dú)立評估，如遇分歧通過第3名評價(jià)員介入并討論達(dá)成一致。參考Cochrane手冊標(biāo)準(zhǔn)［7］進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，質(zhì)量評價(jià)條目如下：①隨機(jī)分配方法，即隨機(jī)序列的產(chǎn)生方法；②分配隱藏的實(shí)施情況；③基于結(jié)局指標(biāo)的基線情況，是否具有良好的可比性；④是否采用了盲法；⑤納入研究結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性，對失訪情況的報(bào)道。本文納入研究干預(yù)措施涉及介入操作及MWA治療儀，對受試者和實(shí)施干預(yù)者的盲法難以實(shí)施，但是仍可以對結(jié)果測量者和統(tǒng)計(jì)分析人員施盲，以求盡可能避免偏倚。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的5.3版RevMan軟件進(jìn)行Meta分析。對各研究間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性分析，采用Q檢驗(yàn)和P值進(jìn)行定性評價(jià)，同時(shí)結(jié)合I2值進(jìn)行定量評價(jià)。P值越大或I2值越小，則各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性越好，反之則異質(zhì)性越明顯。確定異質(zhì)性檢驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)界值后，當(dāng)P值與I2值檢驗(yàn)出現(xiàn)矛盾時(shí)以更為精確的I2值為準(zhǔn)。以（P>0.1，I2＜50%）為同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。如異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為（P＜0.1，I2>50%），則提示存在實(shí)質(zhì)的或明顯的異質(zhì)性，此時(shí)應(yīng)該視具體情況采用回歸分析或亞組分析，或選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。異質(zhì)性過大且經(jīng)歸因分析后不適合做Meta合并的則采用描述性分析。必要時(shí)采用敏感性分析檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果

初檢出相關(guān)文獻(xiàn)521篇。通過Endnote軟件及人工去重102篇，去重后閱讀題目和摘要排除343篇，初步納入文獻(xiàn)93篇并查找全文；精細(xì)閱讀全文后排除74篇，最終納入19個(gè)RCT，其中兩篇SCI收錄的英文文獻(xiàn)，其余均為中文文獻(xiàn)。共納入1 356例患者。（圖1）

2.2 納入研究文獻(xiàn)的基本特征和質(zhì)量評價(jià)

最終納入19篇RCT，各研究的試驗(yàn)組和對照組中患者年齡、性別、臨床分期等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，組間基線一致，符合納入標(biāo)準(zhǔn)，具有良好的可比性。肝功能分級采用Child-Pugh分級標(biāo)準(zhǔn)，大部分研究納入病例肝功能均在B級以上。僅有4篇研究報(bào)告了隨機(jī)方法，有13篇研究的失訪情況不清楚。各納入RCT的基本特征和質(zhì)量評價(jià)如表1所示。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.3 有效性與安全性分析結(jié)果

2.3.1 聯(lián)合組與TACE組有效性比較結(jié)果 聯(lián)合組對比 TACE 組的 Meta 分析結(jié)果顯示：0.5、1、1.5、2和3年生存率在各研究間的同質(zhì)性較好（I2＜50%），均采用固定效應(yīng)模型，聯(lián)合組的各年生存率均好于單純TACE組，且其差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Meta分析結(jié)果分別為 0.5 年［RR=1.24，95%CI=（1.12，1.37），P＜0.000 1］，1 年［RR=1.50，95%CI=（1.38，1.62），P＜0.000 01］，1.5 年［RR=2.05，95%CI=（1.38，3.06），P=0.000 4］，2 年［RR=1.97，95%CI=（1.65，2.36），P＜0.000 01］，3 年［RR=3.39，95%CI=（2.32，4.96），P＜0.000 01］（見圖 2）。

4 項(xiàng)研究［13，15，24，26］報(bào)道了復(fù)發(fā)率，5 項(xiàng)研究［15，19，21，25-26］報(bào)道了完全壞死率，4 個(gè)研 究［9，11，15，23］報(bào)道了完 全 緩解率，9 項(xiàng)研究［10-11，13-17，20，23］報(bào)道了總有效率，10 項(xiàng)研究［9-11，13，15-16，18-20，23］報(bào)道了甲胎蛋白（AFP）的轉(zhuǎn)陰率，所有指標(biāo)在各研究間同質(zhì)性較好（I2＜50%），均采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示聯(lián)合組治療后的復(fù)發(fā)率低于單獨(dú)TACE組，聯(lián)合組的完全壞死率、完全緩解率、總有效率、AFP轉(zhuǎn)陰率均明顯好于單純TACE組，且其差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），合并結(jié)果分別為復(fù)發(fā)率［RR=0.28，95%CI=（0.15，0.52）］，完全壞死率［RR=2.51，95%CI=（1.87，3.36）］，完全緩解率［RR=2.53，95%CI=（1.45，4.41）］，總有效率［RR=1.69，95%CI=（1.43，1.99）］，AFP 轉(zhuǎn)陰率［RR=1.49，95%CI=（1.28，1.73）］（見表 2）。

表1 納入研究的基本特征和質(zhì)量評價(jià)

在Meta分析中去掉部分質(zhì)量較差的研究數(shù)據(jù)或改變統(tǒng)計(jì)模型做敏感性分析，結(jié)果未發(fā)生逆轉(zhuǎn)且變化較小，證明了Meta分析結(jié)果的穩(wěn)健性。

2.3.2 聯(lián)合組與TACE組安全性比較結(jié)果 納入文獻(xiàn)對安全性報(bào)道的標(biāo)準(zhǔn)不一，而且大部分為描述性報(bào)道，缺乏具體的臨床數(shù)據(jù)，所以本文對聯(lián)合療法的安全性采用描述性分析。

根據(jù)納入文獻(xiàn)報(bào)道，TACE術(shù)后常見發(fā)熱、肝區(qū)痛、肝功能損傷等，不良作用主要為消化道反應(yīng)和血液系統(tǒng)毒性，經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)。MWA后常見發(fā)熱、肝區(qū)疼痛，轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，癥狀自行緩解或經(jīng)對癥處理后恢復(fù)正常。未發(fā)生肝破裂出血、膽漏、肝功能衰竭、腹腔內(nèi)出血和腫瘤種植等嚴(yán)重并發(fā)癥，無治療相關(guān)性死亡病例。聯(lián)合組和單獨(dú)TACE組的不良反應(yīng)和并發(fā)癥發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.3 聯(lián)合組與熱消融組療效及安全性比較結(jié)果 納入研究中有兩篇文獻(xiàn)對比了聯(lián)合療法與單獨(dú)MWA療法的有效性和安全性。Yi等［8］的研究報(bào)道，聯(lián)合組的1、3、5年的總生存率及無復(fù)發(fā)生存率均好于單獨(dú)消融療法，無治療相關(guān)性死亡病例，無治療相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥。向華等［23］報(bào)道，聯(lián)合組的腫瘤緩解率及1、2年生存率好于單獨(dú)消融組，無治療相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥。

3 討論

對于不適合手術(shù)的肝癌患者來說，TACE是目前最重要和首選的治療方式之一［3-4，27］；然而單獨(dú)TACE治 療 肝 癌 完 全 壞 死 率 較 低 ， 遠(yuǎn) 期 療 效 有 限［2，4，28］。TACE關(guān)聯(lián)的并發(fā)癥較多，反復(fù)多次實(shí)施會嚴(yán)重?fù)p害肝臟并加重患者的肝功能障礙，這些因素大大限制了TACE在肝癌中的應(yīng)用［2］。為進(jìn)一步提高臨床效果，TACE已逐漸與各種消融技術(shù)聯(lián)合使用，走向了肝癌綜合治療的新方向［29-30］。

射頻消融（RFA）和MWA治療肝癌均有良好的有效性和安全性，臨床應(yīng)用中兩者療效相似［31］。MWA的特點(diǎn)是創(chuàng)傷小、療效確切、施行簡單并重復(fù)性強(qiáng)。

TACE聯(lián)合MWA體現(xiàn)了綜合療法的優(yōu)勢。MWA術(shù)有利于殺滅TACE的殘余癌，有效提高了腫瘤完全壞死率；而壞死率的提高有助于降低TACE的使用頻次，從而降低了對患者肝功能的傷害［32］。同時(shí)消融的熱效應(yīng)有利于增強(qiáng)化療藥的抗癌作用［30］。TACE對腫瘤組織血管的栓塞有利于降低血液對熱消融的冷卻效應(yīng)，從而使靶區(qū)的升溫更加有效［32-34］。TACE會引發(fā)相應(yīng)的缺血和炎性反應(yīng)而致水腫，從而增強(qiáng)了靶區(qū)的微波吸收能力［32，35］。 TACE有利于消融術(shù)的影像學(xué)定位，可使消融的靶區(qū)更加精確化，從而能有效降低對肝臟正常組織的損傷［32］。因而TACE與微波消融相輔相成，以協(xié)同互補(bǔ)作用提高臨床效果。

本系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果顯示：聯(lián)合治療組的遠(yuǎn)期生存率和近期療效均明顯優(yōu)于單獨(dú)TACE或熱消融組，且并未增加治療的不良反應(yīng)和并發(fā)癥，臨床安全性良好。相比于單獨(dú)療法，聯(lián)合治療在改善遠(yuǎn)期生存率方面更具有優(yōu)勢，其原因在于TACE和MWA聯(lián)合治療原發(fā)性肝癌使腫瘤壞死更為徹底，從而降低了復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，有利于延長患者的生存時(shí)間。

圖2 聯(lián)合組與TACE組總生存率比較的Meta分析

AFP是臨床上常用的肝癌標(biāo)志物，對原發(fā)性肝癌的早期診斷和治療評價(jià)有一定的臨床價(jià)值。一般情況下，肝癌患者經(jīng)有效治療后，異常增高的血清AFP水平就會隨之下降；因此AFP常作為評價(jià)治療手段有效性的重要指標(biāo)。同時(shí)有研究表明血清AFP值是影響患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素［36-37］。本文Meta分析結(jié)果顯示，與TACE組相比，聯(lián)合組的AFP轉(zhuǎn)陰率更為明顯，且其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；該結(jié)果表明TACE聯(lián)合MWA治療原發(fā)性肝癌的療效好于TACE單用療法。

表2 聯(lián)合組與TACE組有效性的Meta分析結(jié)果

TACE術(shù)常會損害患者的免疫功能，表現(xiàn)為白細(xì)胞下降和T細(xì)胞亞群比例的改變，因而不利于機(jī)體對腫瘤的抗?fàn)?，這也是TACE遠(yuǎn)期療效較差的原因之一。 而相關(guān)免疫學(xué)研究［5-6，38-39］提示 MWA 治療有利于增強(qiáng)腫瘤病變局部以及全身的免疫功能，從而有利于預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)，有效抑制腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移。MWA特殊的抗腫瘤免疫增強(qiáng)作用，也是TACE聯(lián)合MWA能提高患者長期生存的關(guān)鍵因素之一。

充分的術(shù)前準(zhǔn)備、密切的術(shù)中配合及術(shù)后有效的治療和護(hù)理有利于病情恢復(fù)，對有效預(yù)防和減少并發(fā)癥的發(fā)生、提高患者生存質(zhì)量均有重要意義［40］。在臨床可選擇的肝癌治療方式中，MWA創(chuàng)傷小，對肝功能影響較小，可重復(fù)性較好［37，41］。同時(shí)MWA 的臨床技術(shù)也在不斷改進(jìn)，膽管冷卻保護(hù)技術(shù)能夠保護(hù)肝內(nèi)膽管免受微波熱能量損害，擴(kuò)大了肝癌患者接受微波消融療法的適應(yīng)證范圍，且可在肝癌微波消融術(shù)中重復(fù)使用［42］。有研究表明TACE聯(lián)合MWA治療轉(zhuǎn)移性肝癌亦有較好的療效［34］，值得進(jìn)一步深入探討。

系統(tǒng)評價(jià)在為臨床指南和實(shí)踐提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的同時(shí)，也有助于深入剖析前期研究的不足，從而為后期研究提出參考性的建議和意見。前期研究的局限性及對后期研究的建議：①方法學(xué)質(zhì)量是研究科學(xué)性的保障，前期研究方法學(xué)各有缺陷，希望后期研究盡量改善；②部分前期研究的診療和評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)各有偏差，希望后期研究能按照國際或國內(nèi)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施，以提高研究的準(zhǔn)確性；③部分前期研究缺乏安全性和長期生存率的觀測，而相關(guān)臨床經(jīng)濟(jì)學(xué)的研究更是一片空白，建議后期研究在這些不足之處有新的改善和強(qiáng)化，以實(shí)現(xiàn)對TACE聯(lián)合微波消融治療原發(fā)性肝癌更為全面的臨床評價(jià)。

綜上所述，相比于單一療法，TACE聯(lián)合MWA治療原發(fā)性肝癌有非常明顯的優(yōu)勢，能提高患者的近期療效和遠(yuǎn)期生存率，而且具有較好的臨床安全性。臨床實(shí)踐中應(yīng)根據(jù)患者的具體情況綜合考慮，始終關(guān)注患者受益/毒性比，強(qiáng)調(diào)個(gè)體化原則，選擇合適的治療手段，在保障患者生存質(zhì)量的前提下，盡可能延長生存期。

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