肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合粒子植入治療肝癌自發(fā)性破裂出血的臨床研究

劉德鑫，　王　偉，　李新豐，　葉超平，　賴(lài)清泉，　李伯義，　李　平

·臨床研究Clinical research·

肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合粒子植入治療肝癌自發(fā)性破裂出血的臨床研究

劉德鑫，王偉，李新豐，葉超平，賴(lài)清泉，李伯義，李平

目的探討肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）聯(lián)合粒子植入治療肝癌自發(fā)性破裂出血的臨床療效。方法50例肝癌自發(fā)性破裂出血患者分為單純組（20例）和聯(lián)合組（30例），聯(lián)合組行急癥肝動(dòng)脈栓塞術(shù)（TAE）→125I放射性粒子植入→TACE術(shù)序貫治療，單純組急癥TAE術(shù)→TACE序貫治療。治療1個(gè)月后患者均接受彩色多普勒超聲、CT檢查并比較兩組患者AFP水平變化、腫瘤縮小率、1、2年生存率和不良反應(yīng)。結(jié)果聯(lián)合組AFP正常率、腫瘤縮小率和1、2年生存率分別為85.7%、90%、90%、66.6%，明顯高于單純組的33.3%、65%、55%、30%（均P＜0.05）；而不良反應(yīng)方面，兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論TACE聯(lián)合粒子植入治療肝癌自發(fā)性破裂出血患者，可充分發(fā)揮其優(yōu)勢(shì)，明顯增加治療效果，并延長(zhǎng)患者的生存期。

肝細(xì)胞癌；破裂，自發(fā)性；肝動(dòng)脈化療栓塞；125I放射性粒子

肝癌自發(fā)性破裂出血是肝癌嚴(yán)重而病死率高的并發(fā)癥，其發(fā)生率為5%～26%，病死率達(dá)33%～67%［1-2］。目前較多學(xué)者報(bào)告肝動(dòng)脈栓塞術(shù)（TAE）治療肝癌自發(fā)性破裂出血療效確切［3-6］，但是單純應(yīng)用TAE術(shù)治療肝癌自發(fā)性破裂出血，部分乏血管性肝癌不能有效控制。2007年1月—2013年2月，我院嘗試用肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）聯(lián)合B超或CT引導(dǎo)下將放射性粒子植入（聯(lián)合組）治療因各種原因不能手術(shù)切除的肝癌自發(fā)性破裂患者30例，并與同期單純行TAE聯(lián)合TACE（稱(chēng)單純組）治療不能手術(shù)切除的肝癌自發(fā)性破裂患者20例進(jìn)行比較，報(bào)道如下。

1　材料與方法

1.1臨床資料

2007年1月—2013年2月共急診收治各種原因不能手術(shù)切除的肝癌自發(fā)性破裂患者50例，男41例，女9例，年齡為28～75歲，平均50歲。所有患者腹腔穿刺均抽出不凝血，檢查血AFP水平并經(jīng)CT和（或）MRI、彩色多普勒超聲（彩超）、術(shù)中肝動(dòng)脈造影等檢查確診為肝癌自發(fā)性破裂出血。根據(jù)治療方法的不同將患者隨機(jī)分為兩組。單純組：20例接受急癥TAE術(shù)→TACE序貫治療；聯(lián)合組：30例接受急癥TAE術(shù)→125I放射性粒子植入（CT或彩超引導(dǎo)下）→TACE術(shù)序貫治療。兩組的臨床資料比較見(jiàn)表1。

1.2方法

1.2.1治療方法

1.2.1.1單純組治療：急癥TAE術(shù)序貫TACE術(shù)治療。急癥TAE術(shù)方法：進(jìn)行各項(xiàng)術(shù)前準(zhǔn)備后，經(jīng)股動(dòng)脈采用改良Seldinger法插管，送入1支5F RH導(dǎo)管進(jìn)入肝總動(dòng)脈造影，若發(fā)現(xiàn)肝動(dòng)脈變異等情況，則必要時(shí)行腸系膜上動(dòng)脈或胃左動(dòng)脈或雙膈下動(dòng)脈或右腎動(dòng)脈或右胸廓內(nèi)動(dòng)脈造影，明確肝腫瘤滋養(yǎng)動(dòng)脈及肝腫瘤破裂出血?jiǎng)用}，再送入1支微導(dǎo)管超選至肝腫瘤滋養(yǎng)動(dòng)脈及肝腫瘤破裂出血?jiǎng)用}，即注入 38%超液態(tài)碘化油10～30 ml乳劑及明膠海綿顆粒狀碎塊和（或）條狀栓塞，直至肝總動(dòng)脈造影示肝腫瘤滋養(yǎng)動(dòng)脈及肝腫瘤破裂出血?jiǎng)用}已完全栓塞為止。在出血控制后3～4周后再行TACE術(shù)，TACE術(shù)方法同TAE術(shù)，只是在肝腫瘤滋養(yǎng)動(dòng)脈多注入5-Fu 750～1 250 mg，艾恒100～200 mg行動(dòng)脈灌注化療和表阿霉素40～60 mg或絲裂霉素10～20 mg與38%碘化油10～20 ml乳劑行肝腫瘤滋養(yǎng)動(dòng)脈栓塞。2、3次TACE術(shù)為一個(gè)療程，每次間隔1～2個(gè)月。

表1　單純組和聯(lián)合組的臨床資料

1.2.1.2聯(lián)合組治療：急癥TAE術(shù)，1～2周后行125I放射性粒子植入（CT或彩超引導(dǎo)下）和序貫TACE術(shù)治療。TAE術(shù)方法同單純組；125I放射性粒子植入治療，放射性粒子植入治療2～3周后再行TACE術(shù)。粒子選用寧波君安藥業(yè)生產(chǎn)的放射性核素125I粒子，粒子長(zhǎng)4.5 mm，外徑0.8 mm，半衰期 59.6 d。粒子穿射距離為1.7 cm，粒子的平均能量27～35 keV，粒子放射性活度 25.9～27.01 MBq（0.7～0.73 mCi，1 mCi=37 MBq）。植入器械選用國(guó)產(chǎn)含鉛合金粒子植入槍及18 G專(zhuān)用粒子植入針，穿刺定位系統(tǒng)采用美國(guó)GE公司雙排螺旋 CT或美國(guó)GE公司VOLUSON 730彩超儀。根據(jù)植入前在治療計(jì)劃系統(tǒng)（TPS）上設(shè)計(jì)，制定治療前計(jì)劃，確定植入導(dǎo)針數(shù)、導(dǎo)針位置、粒子數(shù)及位置，選擇粒子種類(lèi)及單個(gè)粒子活度，計(jì)算靶區(qū)總活度，預(yù)期靶區(qū)劑量分布，包括腫瘤及正常組織的劑量分布。在CT或彩超引導(dǎo)下，進(jìn)行125I放射性粒子布源。根據(jù)劑量分布要求，選用均勻分布或周緣密集、中心稀疏布源方法操作植入。術(shù)中注意確定穿刺針到位后，植入粒子，再調(diào)整穿刺針的方向進(jìn)行穿刺，并繼續(xù)按上述方法植入粒子，粒子間距為0.5～1.0 cm，多次重復(fù)上述步驟，直至粒子植入滿(mǎn)意為止。1周后CT或彩超復(fù)查，依據(jù)腫瘤靶區(qū)125I放射性粒子分布疏與密及有無(wú)均勻情況再補(bǔ)充植入125I放射性粒子。

1.2.2隨訪(fǎng)患者于治療后1個(gè)月采用彩超、CT和AFP追蹤復(fù)查，或在2次TACE術(shù)前常規(guī)行肝動(dòng)脈造影了解腫瘤區(qū)域血流情況。治療1個(gè)月后行彩超血流顯像，瘤內(nèi)、瘤周無(wú)血流為完全滅活，瘤內(nèi)、瘤周部分血流為滅活不全。CT平掃+增強(qiáng)掃描腫瘤區(qū)域，結(jié)合CT平掃+增強(qiáng)影像觀察：完全低密度并且未見(jiàn)密度增強(qiáng)定為完全滅活，密度增高定為復(fù)發(fā)。MRI平掃+動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描腫瘤區(qū)域，結(jié)合MRI增強(qiáng)掃描和彌散加權(quán)成像（DWI）觀察：動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期病變未見(jiàn)明顯強(qiáng)化，DWI序列呈等、低信號(hào)改變定為完全滅活；增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期可見(jiàn)強(qiáng)化，DWI序列呈高信號(hào)定為復(fù)發(fā)。隨診過(guò)程中如發(fā)現(xiàn)腫瘤增大、AFP升高、肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移，則定為惡化。同步動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血清AFP。腫瘤縮小判定標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）：顯效，指腫瘤縮小≥50%；有效，指腫瘤縮?。?0%；穩(wěn)定，指體積無(wú)變化，病情穩(wěn)定1個(gè)月以上；無(wú)效，指體積增大，新生腫瘤血管產(chǎn)生，病情惡化。每1、2個(gè)月復(fù)查上述項(xiàng)目1次，隨訪(fǎng)時(shí)間為24個(gè)月。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用χ2檢驗(yàn)及秩和檢驗(yàn)，P＜0.05為差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1AFP變化

兩組治療前后AFP變化見(jiàn)表2。

表2　單純組與聯(lián)合組治療前后AFP變化

2.2腫瘤縮小率

按療程定期采用彩超、CT掃描2次，TACE術(shù)前常規(guī)行肝動(dòng)脈造影測(cè)定腫瘤大小變化。單純組腫瘤縮小12例（60%），聯(lián)合組27例（90%），2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表3）。單純組伴有門(mén)靜脈分支癌栓5例，治療后門(mén)靜脈分支癌栓有效1例、穩(wěn)定1例、無(wú)效3例，聯(lián)合組中伴有門(mén)靜脈分支癌栓7例，治療后門(mén)靜脈分支癌栓顯效5例、有效2例，2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3　單純組與聯(lián)合組治療后腫瘤縮小程度

2.3生存率

50例患者隨訪(fǎng)2年或至患者死亡。遠(yuǎn)期療效聯(lián)合組6、12、18、24個(gè)月生存率均顯著高于單純組（P＜0.05，表4）。

表4　單純組與聯(lián)合組治療后生存率　n（%）

2.4不良反應(yīng)

主要是血液學(xué)毒性及Ⅰ、Ⅱ級(jí)肝功能受損，對(duì)癥治療后均可緩解。2組均未發(fā)生嚴(yán)重（Ⅲ、Ⅳ級(jí)）肝功能受損，聯(lián)合組無(wú)發(fā)生125I放射性粒子移位、膽汁瘺、內(nèi)出血等嚴(yán)重并發(fā)癥。2組治療后不良反應(yīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表5）。

表5　單純組與聯(lián)合組治療后不良反應(yīng)　n（%）

3　討論

原發(fā)性肝癌自發(fā)性破裂出血是原發(fā)性肝癌嚴(yán)重而死亡率高的并發(fā)癥，其發(fā)生機(jī)制目前尚不清楚。有學(xué)者研究認(rèn)為與下列因素有關(guān)［7-10］：①肝癌在進(jìn)展過(guò)程中呈膨脹性生長(zhǎng)，腫瘤內(nèi)壓力較高，同時(shí)腫瘤生長(zhǎng)迅速引起瘤體供血不足發(fā)生中心壞死，在腫瘤淤血、內(nèi)壓高及壞死的基礎(chǔ)上，特別是位于缺乏正常肝組織覆蓋肝臟邊緣的腫塊，由于患者深呼吸、劇烈咳嗽、用力排便等情況腹內(nèi)壓突然增高，瘤內(nèi)壓力突破腫瘤周邊包膜或正常薄弱的肝組織破裂導(dǎo)致腹腔大出血。②肝腫瘤周邊是靜脈系統(tǒng)供血，且門(mén)靜脈與肝靜脈有交通支相連，當(dāng)門(mén)靜脈壓力增高時(shí)，動(dòng)、靜脈內(nèi)的壓力也升高，使血管壁逐漸變薄，最終導(dǎo)致破裂出血；另腫瘤血供豐富的新生血管組織學(xué)上缺乏肌層，血管無(wú)收縮性以及通透性增加也導(dǎo)致其易于破裂出血。③肝癌患者大都是在乙型肝炎或肝硬化的基礎(chǔ)上發(fā)生癌變，常伴有嚴(yán)重的門(mén)靜脈高壓、肝功能損害和凝血功能異常等，均是導(dǎo)致肝癌破裂出血的危險(xiǎn)因素。④腫瘤壞死液化后感染和腫瘤直接侵犯肝血管等也是導(dǎo)致肝癌破裂出血的危險(xiǎn)因素。

目前，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中對(duì)原發(fā)性肝癌自發(fā)性破裂出血患者的處理有了很多報(bào)道。急癥TAE術(shù)是治療原發(fā)性肝癌自發(fā)性破裂出血首選療法［3，11-16］。TAE術(shù)能有效控制原發(fā)性肝癌自發(fā)性破裂出血（70%～100%），降低病死率（0%～29.4%）［7，17］。本研究中單純組和聯(lián)合組共50例原發(fā)性肝癌自發(fā)性破裂出血患者急癥行TAE，有效止血率為100%，病死率為0%，未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。這與國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致。急癥行TAE的優(yōu)點(diǎn)：①通過(guò)肝動(dòng)脈造影，能觀察到肝癌自發(fā)性破裂出血的責(zé)任血管明確診斷，進(jìn)而行栓塞出血責(zé)任血管及腫瘤本身，達(dá)到雙重治療目的；②操作簡(jiǎn)單、創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、術(shù)后恢復(fù)快等；③控制出血后，明膠海綿條或（和）顆粒2～3周會(huì)被吸收，部分血管再通，且一般不會(huì)再出血，可為腫瘤后續(xù)治療提供機(jī)會(huì)（如TACE）。

然而，單純TAE或TACE治療原發(fā)性肝癌自發(fā)性破裂出血，腫瘤完全壞死率較低，這是因?yàn)門(mén)AE或TACE后，側(cè)支循環(huán)建立、靜脈對(duì)癌腫供血代償性增加以及腫瘤周?chē)咏Y(jié)節(jié)的供血小動(dòng)脈不易阻斷等，使得腫瘤不能完全壞死，腫瘤的周?chē)鷧^(qū)域仍可見(jiàn)大量殘存細(xì)胞，成為原發(fā)性肝癌復(fù)發(fā)的主要原因［18］。對(duì)于乏血供的原發(fā)性肝癌自發(fā)性破裂出血或多次序貫行TACE的原發(fā)性肝癌自發(fā)性破裂出血患者，其腫瘤的供血?jiǎng)用}較少，且較細(xì)小或缺乏，單純多次TACE碘化油沉積不佳，治療效果差。

正常肝臟屬于放射治療敏感組織。劑量＞40 Gy常規(guī)方法外照射時(shí)75%患者會(huì)出現(xiàn)肝功能不全［19］，遠(yuǎn)低于肝癌的治療劑量（至少60 Gy），常規(guī)的外放射治療由于容易引起肝功能不全而不適于肝癌的治療。放射性粒子瘤內(nèi)植入術(shù)具有近距離精確放療作用［20］。植入125I粒子近程放療有下列優(yōu)點(diǎn)：①方法簡(jiǎn)單、可操作性強(qiáng)、創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少；②125I粒子的穿射距離短，減少了對(duì)正常肝組織、鄰近器官的損害；③腫瘤組織間植入125I粒子可不間斷地在細(xì)胞增殖各周期殺傷腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到徹底的治療效果；④低劑量、連續(xù)輻射可改變腫瘤的免疫表型而減少腫瘤轉(zhuǎn)移的產(chǎn)生。目前已有采用125I粒子植入治療原發(fā)性肝癌取得較好臨床療效的報(bào)道［21-24］。

本研究顯示，聯(lián)合組AFP下降率及下降至正常范圍的例數(shù)、腫瘤縮小率、生存率均顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），而不良反應(yīng)，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

以上研究提示，TACE聯(lián)合粒子植入序貫療法是治療肝癌自發(fā)性破裂出血有價(jià)值的聯(lián)合，可能與下列因素有關(guān)：①TAE后植入125I粒子可以減少出血并發(fā)癥；②TACE有效殺死大部分由肝動(dòng)脈供血的中央癌組織，而粒子植入產(chǎn)生的γ射線(xiàn)則有效殺傷周邊主要由門(mén)靜脈供血的殘存癌組織，提高局部療效；③TACE后碘油的有效儲(chǔ)留病灶中，提高粒子植入定位準(zhǔn)確，避免穿刺的盲目性，減少并發(fā)癥發(fā)生率；④TACE術(shù)后大量活躍的肝癌細(xì)胞被殺滅，使非增殖細(xì)胞敏感化，更能增加125I粒子釋放的γ射線(xiàn)的殺滅效果；⑤血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)放射線(xiàn)敏感，γ射線(xiàn)可以直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，使微血管生成減少，抑制腫瘤新生血管形成［25］。

綜上所述，采用TACE聯(lián)合粒子植入治療肝癌自發(fā)性破裂出血患者，可充分發(fā)揮其優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，明顯增加治療效果，并延長(zhǎng)患者的生存期。

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LIU De-xin，E-mail：22339922@163.com

ObjectiveTo evaluate the clinical effects of transcatheter arterial chemoembolization（TACE）combined with radioactive seed implantation in treating abdominal bleeding caused by spontaneous rupture of primary hepatocellular carcinoma（HCC）.MethodsA total of 50 HCC patients with abdominal bleeding due to spontaneous rupture of hepatic cancer were divided into simple group（n=20）and combination group（n=30）.Emergency transcatheter arterial embolization（TAE）with subsequent CT-guided or ultrasoundguided125I seed implantation and TACE were sequentially carried out in the patients of combination group，while TAE with subsequent TACE was performed in the patients of simple group.One month after the treatment，color Doppler ultrasound and CT scan were reexamined in all patients；the serum AFP levels，the reduction rate of tumor size，the one-year and 2-year survival rate，and the adverse reactions were compared between the two groups.ResultsThe negative rate of AFP，the tumor shrinkage rate，the one-year and 2-year survival rates in the combination group were 85.7%，90%，90%and 66.6%respectively，which were significantly higher than those in the single group（33.3%，65%，55%and 30%respectively），the differences between the two groups were statistically significant（P＜0.05 for all）.No statistically significant differences in the incidence of adverse reactions existed between the two groups（P＞0.05）.ConclusionIn treating abdominal bleeding caused by spontaneous rupture of primary HCC，TACE combined with radioactive125I seed implantation can full play their complementary advantages，significantly increase the therapeutic effect，and prolong the patient's survival time.（J Intervent Radiol，2015，24：999-1003）

hepatocellular carcinoma；rupture，spontaneous；hepatic arterial chemoembolization；radioactive125I seed

R735.7

B

1008-794X（2015）-11-0999-05 TACE combined with radioactive seed implantation for the treatment of abdominal hemorrhage due to spontaneous rupture of primary hepatocellular carcinoma：a clinical studyLIU De-xin，WANG Wei，LI Xin-feng，YE Chao-ping，LAI Qing-quan，LI Bo-yi，LI Ping.Department of Radiology，Second Affiliated Hospital of Fujian Medical University，Quanzhou，F(xiàn)ujian Province 362000，China

2015-04-06）

（本文編輯：俞瑞綱）

10.3969/j.issn.1008-794X.2015.11.017

福建省衛(wèi)生廳醫(yī)學(xué)創(chuàng)新課題項(xiàng)目（2012-CXB-23）、泉州市科技局課題項(xiàng)目（2012Z46）

362000福建泉州福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院放射科（劉德鑫、李平）、肝膽外科（王偉、李新豐、葉超平）、CT-MR室（賴(lài)清泉）、超聲科（李伯義）

劉德鑫E-mail：22339922@163.com