替格瑞洛對經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的冠心病患者凝血功能及血小板聚集率的影響研究

丁婕，林蓉

·短篇論著·

替格瑞洛對經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的冠心病患者凝血功能及血小板聚集率的影響研究

丁婕，林蓉

目的探究替格瑞洛對經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)的冠心病患者凝血功能及血小板聚集率(MPAR)的影響。方法選取2013年西安市中心醫(yī)院收治的行PCI的冠心病患者197例，按照患者住院號尾數(shù)奇偶分為氯吡格雷組98例與替格瑞洛組99例。兩組患者均接受常規(guī)治療，氯吡格雷組在此基礎上給予氯吡格雷治療，替格瑞洛組在此基礎上給予替格瑞洛治療。觀察兩組患者治療前后凝血四項〔凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原(FIB)〕及MPAR。結果治療前兩組患者PT、APTT、TT、FIB、MPAR比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);治療后替格瑞洛組PT、APTT短于氯吡格雷組，F(xiàn)IB、MPAR低于氯吡格雷組，TT長于氯吡格雷組(P＜0.05)。結論替格瑞洛能可有效改善行PCI的冠心病患者的凝血功能，降低MPAR。

冠心病;血管成形術，氣囊，冠狀動脈;替格瑞洛;部分促凝血酶原時間;凝血酶原時間;凝血酶時間;纖維蛋白原;血小板聚集

丁婕，林蓉.替格瑞洛對經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的冠心病患者凝血功能及血小板聚集率的影響研究［J］.實用心腦肺血管病雜志，2015，23(3):51－53.［www.syxnf.net］

Ding J，Lin R.Influence of ticagrelor on blood coagulation function and maximum platelet aggregation rate in patients with coronary heart disease treated by percutaneous coronary intervention［J］.Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(3):51－53.

替格瑞洛作為新型血小板聚集抑制劑，其臨床療效及應用范圍值得探討。國外研究表明，替格瑞洛治療12個月后較氯吡格雷能進一步降低冠心病患者心血管死亡/心肌梗死/卒中等復合終點事件發(fā)生率［1－3］，歐洲心臟病協(xié)會相關指南均推薦替格瑞洛用于抗血小板治療，認為替格瑞洛能彌補氯吡格雷的起效較慢、個體療效差異較大、出血風險高等缺點，但其在我國應用時間較短，因此在國內患者中替格瑞洛是否能獲得相似的臨床效果值得探討。本研究旨在探究替格瑞洛對經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)的冠心病患者凝血功能及血小板聚集率(MPAR)的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2013年西安市中心醫(yī)院收治的行PCI的冠心病患者197例，均符合2010年衛(wèi)生部頒布的“冠狀動脈粥樣硬化性心臟病診斷標準”［4］，經(jīng)冠狀動脈造影確診，明確病變部位與分級。排除標準:合并肝、腎功能嚴重損害及血液系統(tǒng)疾病、精神系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤者;冠狀動脈左主干病變者;伴發(fā)腦血管意外者;伴心律失?；蛐牧λソ哒?伴嚴重凝血功能障礙者;行心臟起搏器植入術者;有藥物使用禁忌證或存在藥物抵抗者;妊娠期或哺乳期婦女?；颊呷脒x后均簽署知情同意書，本研究獲得西安交通大學醫(yī)學院倫理委員會批準。采用隨機對照試驗設計，按照患者住院號尾數(shù)奇偶分為氯吡格雷組98例與替格瑞洛組99例。兩組患者性別、年齡、BMI、SYNTAX評分及既往史比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05，見表1)，具有可比性。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.2 方法

1.2.1 PCI PCI按操作規(guī)程完成，經(jīng)皮冠狀動脈腔內血管形成術(PTCA)成功標準為術后殘余狹窄＜50%、術后血管狹窄程度較術前降低20%、TIMI血流3級;支架植入術成功標準為殘余狹窄＜20%，TIMI血流3級，無主要心臟介入并發(fā)癥(明顯狹窄、血栓形成、無復流現(xiàn)象);臨床成功標準為住院期間無主要心血管并發(fā)癥(死亡、Q波心肌梗死、靶血管再介入治療、急診冠狀動脈旁路移植術)發(fā)生。

1.2.2 藥物治療兩組患者入院后均接受常規(guī)治療(口服阿司匹林腸溶片0.1 g，1次/d)。氯吡格雷組術前給予氯吡格雷(賽諾菲安萬特制藥有限公司)負荷劑量300 mg，術后給予氯吡格雷維持劑量(75 mg，1次/d，口服)治療。替格瑞洛組術前給予替格瑞洛(阿斯利康制藥有限公司)負荷劑量180 mg，術后給予替格瑞洛標準劑量(90 mg，2次/d，口服)治療。

1.3 觀察指標術前、治療5 d后空腹采集靜脈血1.8 m l，采用109 mmol/L枸櫞酸鈉0.2 ml抗凝，3 000 r/min離心15 min，4 h內測定。采用Thromboscreen 400C自動血液凝血分析儀，試劑由上海太陽生物技術公司提供，按儀器操作說明書測量凝血四項:凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原(FIB)。使用PRECIL LBY－NJ4血小板聚集儀，采用動態(tài)透光比濁法，以終濃度為10 μmol/L的二磷酸腺苷(ADP)為誘導劑，測定MPAR。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料以(±s)表示，采用兩獨立樣本t檢驗;計數(shù)資料采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

治療前兩組患者PT、APTT、TT、FIB、MPAR比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);治療后替格瑞洛組PT、APTT短于氯吡格雷組，F(xiàn)IB、MPAR低于氯吡格雷組，TT長于氯吡格雷組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05，見表2)。

表2 兩組患者治療前后觀察指標比較(±s)Table 2 Comparison of observation index between two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后觀察指標比較(±s)Table 2 Comparison of observation index between two groups before and after treatment

治療后氯吡格雷組98 11.2±2.6 15.1±2.7 26.1±3.5 32.6±6.2 5.2±0.7 13.7±5.3 3.8±0.5 4.0±0.9 50.8±9.5 38.6±10組別例數(shù)PT(s)治療前治療后APTT(s)治療前治療后TT(s)治療前治療后FIB(μg/L)治療前治療后MPAR(%)治療前.7替格瑞洛組99 11.7±1.7 12.5±1.7 28.6±3.6 29.3±4.7 5.1±1.1 16.5±3.5 3.6±0.8 3.8±0.5 51.1±11.2 27.8±15.7 t 5＞0.05＜0.05 8 0.202 8.266 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.0值1.593 8.067 1.058 4.199 0.759 4.364 0.212 2.88

注:PT=凝血酶原時間，APTT=活化部分凝血活酶時間，TT=凝血酶時間，F(xiàn)IB=纖維蛋白原，MPAR=血小板聚集率

3 討論

冠心病作為常見的心血管疾病，一直是臨床研究的熱點。PCI是臨床普遍采用的治療冠心病的方法，但PCI后容易發(fā)生支架內再狹窄。相關研究表明，血小板聚集、凝血纖溶功能失衡、血液高凝狀態(tài)等均與支架內再狹窄有關［5－6］。氯吡格雷是一種ADP受體阻滯劑，可與血小板膜表面ADP受體P2Y12結合，使纖維蛋白原無法與糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體結合，從而抑制血小板聚集，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷已成為經(jīng)典的雙聯(lián)抗血小板療法［6］。隨著氯吡格雷的應用與推廣，其缺點也逐漸引起臨床醫(yī)務工作者的關注，氯吡格雷起效較慢、作用呈中效、人群變異多、作用不可逆、出血風險高，且不同個體療效差異較大。替格瑞洛是新型環(huán)戊基三唑嘧啶類抗血小板藥物，通過選擇性抑制P2Y12受體(ADP受體亞型)而減少血栓形成［7－8］，其臨床療效和安全性已得到血小板抑制研究和結局研究(PLATO研究)及其多項亞組研究的驗證和支持，歐洲心臟病協(xié)會頒布的指南(2011年ESC NSTE－ACS指南和2012年STEMI指南)中也同樣將替格瑞洛的推薦級別列于氯吡格雷前［9－10］。與氯吡格雷相比，替格瑞洛無需代謝激活，具有更快、更強、更加一致的抑制血小板聚集作用，彌補了氯吡格雷治療效果存在個體差異及起效緩慢等不足［11－12］。但在我國替格瑞洛的臨床應用時間仍較短，尚缺乏替格瑞洛應用于臨床的循證證據(jù)。

本研究納入符合冠心病診斷標準且行PCI的冠心病患者進行對照研究。結果顯示，治療后替格瑞洛組患者凝血酶四項改善效果優(yōu)于氯吡格雷組，MPAR低于氯吡格雷組，表明替格瑞洛較氯吡格雷具有更強的抗血小板聚集作用，可有效改善PCI的冠心病患者的凝血功能，降低MPAR。替格瑞洛屬新型環(huán)戊基三唑嘧啶類抗血小板藥物，是一種選擇性ADP受體拮抗劑，作用于ADP受體P2Y12，與噻吩并吡啶類藥物(如氯吡格雷)的作用機制相似，但不同的是替格瑞洛與血小板膜表面ADP受體P2Y12之間的相互作用具有可逆性，沒有構象改變和信號傳遞，在停藥后患者血小板功能也隨之恢復，因此替格瑞洛組患者PT、APTT、TT、FIB、MPAR均得到更為明顯的改善。Gurbel等［10］研究結果顯示，對于氯吡格雷低反應的冠心病患者在接受替格瑞洛治療后其MPAR明顯提高。

綜上所述，替格瑞洛可有效改善PCI的冠心病患者的凝血功能，降低MPAR，效果優(yōu)于氯吡格雷，推薦優(yōu)先使用。但本研究由于時間及樣本量的關系，未能進一步觀察出血、嚴重不良心血管事件等情況，還有待進行長期隨訪研究來進一步觀察替格瑞洛的遠期療效。

［1］Abergel E，Nikolsky E.Ticagrelor:an investigational oral antiplatelet treatment for reduction of major adverse cardiac events in patients with acute coronary syndrome［J］.Vasc Health Risk Manag，2010，6: 963－977.

［2］Nawarskas JJ，Clark SM.Ticagrelor:a novel reversible oral antiplatelet agent［J］.Cardiol Rev，2011，19(2):95－100.

［3］Anderson SD，Shah NK，Yim J，et al.Efficacy and safety of ticagrelor:a reversible P2Y12 receptor antagonist［J］.Ann Pharmacother，2010，44(3):524－537.

［4］衛(wèi)生部.冠狀動脈粥樣硬化性心臟病診斷標準［S］.2010.

［5］王振義.血栓前狀態(tài)的研究現(xiàn)狀［J］.中華血液學雜志，1991，12(9):477－478.

［6］賈敏，陳圣國.急性冠脈綜合征介入治療前后止凝血分子標志物的檢測及意義［J］.中國臨床醫(yī)生雜志，2007，35(4):40.

［7］Teng R.Pharmacokinetic，pharmacodynamic and pharmacogenetic profile of the oral antiplatelet agent ticagrelor［J］.Clin Pharmacokinet，2012，51(5):305－318.

［8］Husted SE，Storey RF，Bliden K，et al.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of ticagrelor in patients with stable coronary artery disease:results from the ONSET－OFFSET and RESPOND studies［J］.Clin Pharmacokinet，2012，51(6):397－409.

［9］Gurbel PA，Bliden KP，Butler K，et al.Randomized double－blind assessment of the ONSET and OFFSET of the antiplatelet effects of ticagrelor versus clopidogrel in patients with stable coronary artery disease:The ONSET/OFFSET study［J］.Circulation，2009，120 (25):2577－2585.

［10］Gurbel PA，Bliden KP，Butler K，et al.Response to ticagrelor in clopidogrel nonresponders and responders and effect of switching therapies:The RESPOND study［J］.Circulation，2010，121 (10):1188－1199.

［11］Hibbert B，Maze R，Pourdjabbar A，et al.A comparative pharmacodynamic study of ticagrelor versus clopidogrel and ticagrelor in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention: the CAPITAL RELOAD study［J］.PLoS One，2014，9 (3):e92078.

［12］楊曉偉，張君毅，易甫，等.替格瑞洛對急性冠狀動脈綜合征擇期介入治療患者近中期療效觀察［J］.中華臨床醫(yī)師雜志:電子版，2013，7(19):8696.

Influence of Ticagrelor on Blood Coagulation Function and M aximum Platelet Aggregation Rate in Patients w ith Coronary Heart Disease Treated by Percutaneous Coronary Intervention

DING Jie，LIN Rong.
Department of Pharmacology，Medicine School of Xi'an Jiaotong University，Xi'an 710061，China

Objective To investigate the influence of ticagrelor on blood coagulation function and maximum platelet aggregation ratio(MPAR)in patients with coronary heart disease that treated by percutaneous coronary intervention(PCI).

Coronary disease;Angioplasty，balloon，coronary;Ticagrelor;Partial thromboplastin time; Prothrombin time;Thrombin time;Fibrinogen;Platelet aggregation

R 541.4

B

10.3969/j.issn.1008－5971.2015.03.015

2014－09－23;

2015－02－01)

(本文編輯:毛亞敏)

710061陜西省西安市，西安交通大學醫(yī)學部藥理學系(丁婕);西安市中心醫(yī)院藥劑科(林蓉)

林蓉，710003陜西省西安市中心醫(yī)院藥劑科;E－mail:linrong@mail.xjtu.edu.cn

M ethods A total of 197 patients with coronary heart disease who were treated by PCI were selected in the Central Hospital of Xi' an in 2013，and they were divided to A group(n=98)and B group(n=99)according to the admission number(odd or even).Both groups given conventional therapy，and A group given extra clopidogrel，B group given extra ticagrelor.Blood coagulation index(including PT，APTT，TT，F(xiàn)IB)and MPAR were compared between two groups before and after treatment. Results Before treatment，no statistically significant differences of PT，APTT，TT，F(xiàn)IB and MPAR was found between two groups(P＞0.05).After treatment，PT and APTT of B group were shorter than those of A group，F(xiàn)IB and MPAR were lower，and TT was longer(P＜0.05).Conclusion Ticagrelor can effectively improve the blood coagulation function and reduce MPAR in patients with coronary heart disease that treated by PCI.