SIRT1 在炎癥反應(yīng)和細(xì)胞衰老的研究進(jìn)展

周正頤

(瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院新生兒科 四川瀘州 646000)

1.SIRT1 與早衰

SIRT1 目前被認(rèn)為是一種新型蛋白參與細(xì)胞衰老過(guò)程。賀志飚博士［2］研究發(fā)現(xiàn)在高氧暴露后的衰老小鼠胚胎、肺泡上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及巨噬細(xì)胞SIRT1 水平降低。當(dāng)小鼠中的SIRT1 基因被敲除后，其體積較野生型小鼠小，且衰老的更快。SIRT1 通過(guò)阻止應(yīng)激誘導(dǎo)早衰從而能夠通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞防治心血管疾病。SIRT1 基因過(guò)表達(dá)能夠保護(hù)細(xì)胞應(yīng)激誘導(dǎo)早衰，其在COPD 研究中起到了重要作用。SIRT1 介導(dǎo)的細(xì)胞衰老保護(hù)機(jī)制主要是由FOXO3 調(diào)節(jié)，由于其被激動(dòng)劑SRT1720 激活后對(duì)敲除FOXO3 基因的小鼠細(xì)胞衰老和肺氣腫都沒(méi)有影響。值得注意的是，SIRT1 通過(guò)抑制FOXO 的轉(zhuǎn)錄，使其在調(diào)節(jié)細(xì)胞衰老、血管生成及細(xì)胞周期中起到重要作用［3］。

2.SIRT1 在端粒消減的作用

SIRT1 可以阻止端粒消減從而減輕肺氣腫的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)在COPD 患者的血液細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞、肺泡血管內(nèi)皮細(xì)胞中端粒長(zhǎng)度均有縮短。此外在心血管疾病中，例如動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓中端粒消減導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞衰老。對(duì)于端粒消減的保護(hù)機(jī)制主要是通過(guò)端粒逆轉(zhuǎn)錄酶對(duì)于基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控從而減少衰老。端粒長(zhǎng)度也可以通過(guò)其他機(jī)制來(lái)調(diào)節(jié)端粒酶的活性。另外，SIRT1 乙酰化和去乙?；饔迷诙肆Ｈ旧|(zhì)上的改變從而維持端粒的完整性，這些將通過(guò)暴露在吸煙環(huán)境中導(dǎo)致肺泡炎癥改變后SIRT1 能否減少端粒消減。

3.SIRT1 和DDR

吸煙會(huì)導(dǎo)致DNA 損傷并破壞其修復(fù)功能從而加重COPD 病人的肺氣腫。最近研究顯示持續(xù)的DNA 損傷將引起SIPS 和SASP。SIRT1 通過(guò)去乙?；龠M(jìn)DNA 修復(fù)和DNA 修復(fù)蛋白產(chǎn)，從而減輕DNA 損傷［4］。因此暴露在吸煙環(huán)境下的DNA 損傷的重要機(jī)制之一可能是啟動(dòng)了SASP。SIRT1 通過(guò)去乙?；龠M(jìn)DNA 修復(fù)和DNA 修復(fù)蛋白產(chǎn)，從而減輕DNA損傷。事實(shí)上，氧化應(yīng)激和基因毒應(yīng)性減低DNA 結(jié)合親和力從而使Ku70 乙酰化增加。目前需要通過(guò)進(jìn)一步的研究來(lái)確定Ku70 是否和其他DNA 修復(fù)蛋白參與乙?；?脫乙?；饔孟碌难趸瘧?yīng)激。SIRT1 與PARP-1 相互作用其乙?；瘻p少主要是通過(guò)NF -κB 的轉(zhuǎn)錄活動(dòng)。PARP -1是激活DNA 修復(fù)的重要信號(hào)，PARP-1/NF-κB 信號(hào)通路級(jí)聯(lián)激活細(xì)胞衰老過(guò)程。因此它可能是通過(guò)SIRT1 調(diào)節(jié)SIPS 和SASP 中PARP-1 機(jī)制調(diào)節(jié)DDR 和端?；钚宰罱K改變氧化應(yīng)激反應(yīng)。這一論點(diǎn)需進(jìn)一步研究SIRT1 翻譯后水平的肺部炎癥引起的COPD 發(fā)病機(jī)制。

4.SIRT1 和組蛋白修飾在炎癥中的應(yīng)用

組蛋白修飾在DNA 損傷、炎癥反應(yīng)、基因轉(zhuǎn)錄和早衰中發(fā)揮重要作用。組蛋白的甲基化在H3K79 和H4K20 中DNA 損傷發(fā)揮作用。此外H3K36 二甲基化已被證實(shí)增加Ku70 和NBS1 的表達(dá)，而修復(fù)受損的DNA主要的通過(guò)開(kāi)放、修復(fù)、關(guān)閉的染色質(zhì)發(fā)生變化。因此，組蛋白乙?；图谆蟮腄NA 會(huì)改變常染色質(zhì)和異染色質(zhì)之間的狀態(tài)，以及DNA 修復(fù)因子和輔助因子。SIRT1 通過(guò)去乙?；疕3K56 從而調(diào)節(jié)DNA 損傷和基因組不穩(wěn)定因素。這可能是由于SIRT1 的轉(zhuǎn)錄抑制作用防止轉(zhuǎn)錄干擾的修復(fù)過(guò)程。目前研究重點(diǎn)主要是確實(shí)哪些組蛋白參與了修復(fù)過(guò)程，其如何改變基因組的穩(wěn)定性、DNA 損傷修復(fù)及細(xì)胞衰老過(guò)程。SIRT1 是由許多miRNAs 組成的，比如miR-34、miR-22，這些都通過(guò)組蛋白參與細(xì)胞衰老過(guò)程。還需進(jìn)一步觀察暴露在吸煙環(huán)境下，SIRT1 減少組蛋白乙?；图谆约八麄僁NA 與組蛋白修飾從而減少DDR 和細(xì)胞衰老。此外，SIRT1 的藥理活性能夠改善組蛋白修飾和干預(yù)衰老與染色質(zhì)的形成。

5.在炎癥反應(yīng)中的SIRT1 和氧化應(yīng)激

除了因轉(zhuǎn)錄后修飾的氧化應(yīng)激反應(yīng)，SIRT1 的FOXO3 抗氧化基因能夠在氧化應(yīng)激中起到自我保護(hù)的作用。最近一項(xiàng)研究表明，SIRT1 可以脫去調(diào)節(jié)細(xì)胞氧化還原狀態(tài)的乙?；鵑rf2，從而減少Nrf2 的轉(zhuǎn)錄活動(dòng)和核漿穿梭運(yùn)動(dòng)。然而目前尚不能確定SIRT1(直接通過(guò)NAD +或者激活A(yù)MPK)調(diào)節(jié)Nrf2 乙?；兔撘阴；饔迷谘趸瘧?yīng)激的細(xì)胞衰老中發(fā)揮作用。氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵都是防止細(xì)胞早衰，尤其是在慢性阻塞性肺部疾病發(fā)展至肺氣腫中。因此推測(cè)可能通過(guò)激活SIRT1 改善肺部炎癥，減輕氧化應(yīng)激所造成的細(xì)胞衰老。

6.SIRT1 與肺干細(xì)胞

SIRT1 在胚胎干細(xì)胞比其他組織的表達(dá)要增高一些。SIRT1 需要在人類(lèi)間充質(zhì)干細(xì)胞中長(zhǎng)期生長(zhǎng)，從而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞應(yīng)激誘導(dǎo)衰老。SIRT1在胚胎細(xì)胞中的缺陷導(dǎo)致胚胎發(fā)育異常，包括原始血管網(wǎng)缺陷的形成，這可能是發(fā)育基因的調(diào)控。SIRT1 目前已知主要是通過(guò)乙?；腿ヒ阴；{(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能，增加內(nèi)皮細(xì)胞的損傷導(dǎo)致慢性阻塞性肺部疾病發(fā)展成肺氣腫。目前已證實(shí)，內(nèi)皮組細(xì)胞(EPC)能夠促進(jìn)血管再生而，在糖尿病患者中SIRT1 減少導(dǎo)致細(xì)胞衰老。需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究血管生成增加SIRT1 調(diào)節(jié)肺組織的再生功能，內(nèi)皮細(xì)胞或誘導(dǎo)多能干細(xì)胞等。慢性阻塞性肺部疾病主要是發(fā)生在氣道和肺泡上的肺泡上皮細(xì)胞。部分學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，敲除SIRT1 后，實(shí)驗(yàn)小鼠容易發(fā)生肺氣腫，增加肺泡上皮細(xì)胞的衰老。最近研究顯示人類(lèi)肺部含有干細(xì)胞［5］，因此SIRT1 在肺部干細(xì)胞上關(guān)于慢性阻塞性肺部疾病及其伴發(fā)的心血管疾病研究將會(huì)成為有治療前景的臨床方法。

7.白藜蘆醇

從2003 以來(lái)，白藜蘆醇被認(rèn)為是SIRT1 的激動(dòng)劑，在酵母、蠕蟲(chóng)、蒼蠅、老鼠中通過(guò)調(diào)節(jié)熱量限制壽命。然而在高等哺乳動(dòng)物中也缺乏激活SIRT1 的激動(dòng)劑，在肥胖人群中給予白藜蘆醇能夠引起代謝變化，主要是通過(guò)SIRT1 激活白藜蘆醇在衰老及炎癥中的影響。最近研究表明，SIRT1不會(huì)增加果蠅的壽命，這對(duì)白藜蘆醇是否能夠增加SIRT1 活性提出了質(zhì)疑。事實(shí)上，白藜蘆醇只有當(dāng)脫去乙?；负蟛拍茉黾覵IRT1 的活性。這些研究均發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇不是SIRT1 的直接激動(dòng)劑。對(duì)于白藜蘆醇的研究簡(jiǎn)介通過(guò)調(diào)節(jié)SIRT1 激活NAMPT 和AMPK 途徑，導(dǎo)致細(xì)胞被NAD+水平增高，由于增加細(xì)胞內(nèi)AMPK 水平和隨后SIRT1 的激活導(dǎo)致抑制磷酸二酯酶(PDE)的代謝。在乳腺癌中AMPK 活化誘導(dǎo)的內(nèi)源性SIRT1 分裂，從而激活SIRT1。此外，白藜蘆醇在氧化應(yīng)激通路中能否使SIRT1 水平降低，在炎癥反應(yīng)中起到作用存在爭(zhēng)議。目前還需進(jìn)一步研究白藜蘆醇抑制炎癥和細(xì)胞衰老是通過(guò)SIRT1 的參與。

8.結(jié)論與未來(lái)研究方向

SIRT1 調(diào)節(jié)細(xì)胞衰老、炎癥等主要是通過(guò)去乙?；皋D(zhuǎn)錄因子、信號(hào)分子和組蛋白。但最近研究表明，SIRT1 不會(huì)增加果蠅的壽命，這對(duì)白藜蘆醇是否能夠增加SIRT1 活性提出了質(zhì)疑。也有實(shí)驗(yàn)表明［6］SIRT6 可以調(diào)節(jié)細(xì)胞衰老、炎癥反應(yīng)和DDR。然后在SIRT1 和SIRT6 之間能否相互作用調(diào)節(jié)肺部炎癥反應(yīng)尚無(wú)確切證據(jù)，這也將決定SIRT1 和其他組蛋白去乙?；敢种苿┰谡{(diào)節(jié)衰老在慢性阻塞性肺部疾病的進(jìn)展。參與細(xì)胞衰老和SIRT1 監(jiān)管的細(xì)胞也是未知的。研究SIRT1 的激動(dòng)劑對(duì)抗衰老等疾病的治療策略都將成為未來(lái)研究的方向。

［1］ Finkel T，Deng CX，Mostoslavsky R.Recent progress in the biology and physiology of sirtuins［J］.Nature，2009，460(7225):587 -591.

［2］ 賀志飚.Sirt1 通過(guò)血紅素氧化酶-1 調(diào)控膿毒癥內(nèi)皮細(xì)胞自噬對(duì)凋亡的影響［D］.中南大學(xué)，2014.

［3］ Potente M，Ghaeni L，Baldessari D，et al.SIRT1 controls endothelial angiogenic functions during vascular growth［J］.Genes Dev，2007，21(20):2644 -2658.

［4］ Yuan Z，Seto E.A functional link between SIRT1 deacetylase and NBS1 in DNA damage response［J］.Cell Cycle，2007，6(23):2869 -2871.

［5］ Kajstura J，Rota M，Hall SR，et al.Evidence for human lung stem cells［J］.N Engl J Med，2011，(364):1795 -1806.

［6］ 高蓉.Sirt1 在膿毒血癥繼發(fā)的急性肺和腎損傷中的保護(hù)作用［D］.吉林大學(xué)，2014.