兩種劑量丙種免疫球蛋白對(duì)川崎病患兒冠狀動(dòng)脈病變及血清基質(zhì)金屬蛋白酶含量影響的比較

閔鋒，朱少元，李嬌春

(天門市第一人民醫(yī)院 兒科，湖北 天門 431700)

·論 著·

兩種劑量丙種免疫球蛋白對(duì)川崎病患兒冠狀動(dòng)脈病變及血清基質(zhì)金屬蛋白酶含量影響的比較

閔鋒，朱少元，李嬌春

(天門市第一人民醫(yī)院 兒科，湖北 天門 431700)

目的：探討靜脈注射丙種免疫球蛋白(intravenous immune globulin，IVIG)兩種劑量對(duì)川崎病患兒冠狀動(dòng)脈病變(CAL)及血清基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)檢測(cè)量的影響。方法：將128例川崎病患兒隨機(jī)分為IVIG 1g·kg-1組與IVIG 2g·kg-1組，分別予以相應(yīng)劑量單次靜脈注射，記錄兩組患兒總熱程、退熱時(shí)間、黏膜充血、手足腫脹和頸淋巴結(jié)腫大消退時(shí)間以及冠狀動(dòng)脈病變發(fā)生率。檢測(cè)治療前后兩組患兒血清基質(zhì)金屬蛋白酶含量。結(jié)果：兩組患兒的總熱程、頸淋巴結(jié)腫大、手足腫脹、黏膜充血及發(fā)熱消退時(shí)間等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；IVIG 1g·kg-1組CAL發(fā)生率(15.62%)略高于IVIG 2g·kg-1組(14.06%)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患兒血清中基質(zhì)金屬蛋白酶-2與MMP-9較治療前均明顯減少，IVIG 1 g·kg-1組MMP-2與MMP-9水平略高于IVIG 2g·kg-1組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論：1g·kg-1和2g·kg-1IVIG均可縮短川崎病病程，降低CAL發(fā)生率，減少血清中基質(zhì)金屬蛋白酶含量，減緩冠狀動(dòng)脈外細(xì)胞基質(zhì)受損，但2g·kg-1的IVIG臨床療效略優(yōu)，可能為治療川崎病的有效劑量。

丙種免疫球蛋白； 川崎??； 冠脈動(dòng)脈病變； 基質(zhì)金屬蛋白酶

川崎病(Kawasaki disease，KD)是一種至今病因未明的血管炎性綜合征，其發(fā)病率逐年升高，是導(dǎo)致兒童罹患先天性心臟病的主要因素[1-2]。未接受治療的KD患兒中15%～25%產(chǎn)生冠狀動(dòng)脈病變(coronary artery lesion,CAL)，如冠狀動(dòng)脈瘤(CAA)、冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張等，可造成缺血性心臟病，甚至猝死[3]。大劑量丙種球蛋白靜脈注入與阿司匹林聯(lián)合治療KD的臨床效果確切，可減少CAL的發(fā)生率與死亡率、改善臨床癥狀、減少發(fā)熱時(shí)間[4]。然而單一大劑量丙種球蛋白治療川崎病可能會(huì)使得血液黏度增大，導(dǎo)致血栓栓塞，此外丙種球蛋白使用的次數(shù)及時(shí)間窗等均存在爭(zhēng)議。如何確定丙種球蛋白的最佳劑量與確定川崎病治療的最佳方案意義重大[5]。本研究旨在探討兩種劑量丙種球蛋白對(duì)川崎病患兒冠狀動(dòng)脈病變及血清基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)水平的影響，以期為臨床治療提供理論基礎(chǔ)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

為我院2011年3月至2014年3月收治的128例川崎病患兒。其中男74例，女54例；年齡0.3～10.2歲，平均(2.47±1.91)歲。將以上符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的患兒隨機(jī)分為靜脈注射丙種免疫球蛋白(IVIG) 1g·kg-1組與IVIG 2g·kg-1組。IVIG 1g·kg-1組：男38例，女26例；年齡0.5～10.2歲，平均(2.76±1.98)歲；治療前CAL 6例。IVIG 2g·kg-1組：男36例，女28例；年齡0.3～10.2歲，平均(2.73±1.91)歲；治療前CAL 5例。治療前兩組患兒的性別、年齡以及CAL發(fā)生率等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 川崎病合并冠狀動(dòng)脈病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]

(1) 冠狀動(dòng)脈瘤，不同形狀的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑4～7 mm；(2) 巨大冠狀動(dòng)脈瘤(GCAA)，冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑≥8 mm；(3) 冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，小于3歲冠狀動(dòng)脈≥2.5 mm，3～9歲冠狀動(dòng)脈≥3.0 mm，14歲以上冠狀動(dòng)脈≥3.5 mm。

1.3 治療方法

采取衛(wèi)生部南京生物制品研究所(批號(hào)：G20110277、G20110443、G20110780、G20120336、G20120940、G20130322、G20140107，規(guī)格：凍干低pH靜脈注射用2.5 g·瓶-1)研制的人血丙種免疫球蛋白。IVIG 1g·kg-1組：?jiǎn)未戊o脈注射IVIG，8～12 h內(nèi)注射完，與阿司匹林聯(lián)合使用，100 mg·(kg·d)-1，分3～4次給藥，熱退后劑量減少為5～10 mg·(kg·d)-1，連續(xù)用藥至癥狀消退，血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cells count,WBC)、C反應(yīng)蛋白(C reacting protein,CRP)正常。IVIG 2g·kg-1組：?jiǎn)未戊o脈注射IVIG，給藥速度、濃度、劑量、聯(lián)合用藥方法等均與IVIG 1g·kg-1組相同。根據(jù)臨床試驗(yàn)管理規(guī)范(GCP)規(guī)定，藥物批次更換時(shí)均有各批次相應(yīng)的藥檢報(bào)告，以保證在長(zhǎng)時(shí)間跨度的試驗(yàn)中藥物含量、有關(guān)物質(zhì)等質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致。

1.4 血清基質(zhì)金屬蛋白酶檢測(cè)方法

在治療前與治療14 d后抽取全部患兒的靜脈血，采取酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血清基質(zhì)金屬蛋白酶-2(武漢華美生物工程有限公司)與MMP-9(武漢華美生物工程有限公司)含量，嚴(yán)格依據(jù)操作說明書進(jìn)行。

1.5 觀察指標(biāo)

(1) 觀察兩組患兒治療后頸淋巴結(jié)腫大、手足腫脹、黏膜充血、發(fā)熱消退時(shí)間以及總熱程等；(2) CAL發(fā)生率；(3) 治療前、后血清基質(zhì)金屬蛋白酶水平。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件包，計(jì)數(shù)資料的對(duì)比采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料的比較采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床癥狀改善狀況

治療后24 h內(nèi)IVIG 1g·kg-1組與IVIG 2g·kg-1組患兒體溫恢復(fù)正常的百分率分別為89.06%(114/128)和87.5%(112/128)，χ2=1.098，P<0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患兒的頸淋巴結(jié)腫大、手足腫脹、黏膜充血及發(fā)熱消退時(shí)間等差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 冠狀動(dòng)脈病變發(fā)生狀況

IVIG 1g·kg-1組10例患兒冠狀動(dòng)脈發(fā)生病變，IVIG 2g·kg-1組9例患兒冠狀動(dòng)脈發(fā)生病變，前者略高于后者，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。其中輕度CAL 49例，中度17例，重度3例。

2.3 兩組川崎病患兒治療前后血清基質(zhì)金屬蛋白酶的比較

治療后兩組患兒血清中MMP-2與MMP-9質(zhì)量濃度較治療前均明顯減少，IVIG 1g·kg-1組MMP-2與MMP-9略高于IVIG 2g·kg-1組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

3 討 論

以往丙種免疫球蛋白的使用劑量通常為0.4～0.5g·kg-1×5次，然而冠脈損傷發(fā)生率并未顯著下降且退熱慢。沈勤[7]報(bào)道，2g·kg-1丙種免疫球蛋白的治療效果優(yōu)于分次給藥，冠脈損傷發(fā)生率低，退熱快。丙種免疫球蛋白2g·kg-1與阿司匹林口服聯(lián)合漸漸成為臨床治療急性期川崎病的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。聯(lián)合治療方案使冠脈病變發(fā)生率從10.91%～25.00%減少至5%，巨大冠狀動(dòng)脈瘤發(fā)生率從4.9%降低至1.1%[8]。然而單劑量大量應(yīng)用IVIG會(huì)使得血液黏度劇增，提高了血管栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，且IVIG治療費(fèi)用高昂，藥源有限，因而川崎病IVIG 2g·kg-1療法在特定地區(qū)以及特定人群中的應(yīng)用受到制約[9]。國(guó)外學(xué)者[10]指出，IVIG 1g·kg-1劑量可取得滿意療效，單劑量IVIG 1g·kg-1治療川崎病安全有效，治療后1 d臨床癥狀快速緩解，治療后平均48 h白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常，治療1個(gè)月后血沉恢復(fù)正常。在日本的一項(xiàng)應(yīng)用丙種免疫球蛋白治療川崎病的臨床研究中，IVIG 1 g·kg-1占36.6%，IVIG 1.2 kg·kg-1占16.8%，IVIG 2g·kg-1占16.9%，結(jié)果顯示其中IVIG 2g·kg-1者CAL發(fā)生率明顯較其他組高[11]。由此可見目前臨床上關(guān)于IVIG治療川崎病的合適劑量并未達(dá)成一致。

本研究IVIG 1g·kg-1組與IVIG 2g·kg-1組患兒體溫恢復(fù)正常的百分率總熱程、頸淋巴結(jié)腫大、手足腫脹、黏膜充血及發(fā)熱消退時(shí)間等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。此外，IVIG 1g·kg-1組38例患兒冠狀動(dòng)脈發(fā)生病變，IVIG 2g·kg-1組31例患兒冠狀動(dòng)脈發(fā)生病變，前者CAL發(fā)生率(15.62%)略高于后者(14.06%)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果說明，IVIG 1g·kg-1與IVIG 2g·kg-1單劑量靜脈注射治療川崎病，均可有效緩解臨床癥狀，減少CAL發(fā)生率；兩者近期療效與遠(yuǎn)期療效相當(dāng)。IVIG可明顯改善川崎病急性期癥狀，降低CAL發(fā)生率，其原因可能為：(1) 有效濃度的IVIG可中和血液循環(huán)中未知毒素或者致病微生物；(2) IVIG可削弱淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞以及其他免疫細(xì)胞壁上的FC受體活性，進(jìn)而減少免疫細(xì)胞的大量活化；(3) 血小板源生長(zhǎng)因子及其血管途徑激活，血管內(nèi)皮損傷減少，進(jìn)而減少血管的免疫性損傷。IVIG 1g·kg-1組CAL發(fā)生率(15.62%)略高于IVIG 2g·kg-1組(14.06%)可能的原因?yàn)?，IVIG 1g·kg-1組部分患兒屬Harada高危人群，即使采取IVIG治療，其川崎病合并CAL的發(fā)生率仍較高。

MMP家族是一種鋅離子依賴性的蛋白酶超家族中的一個(gè)亞族，MMP-2與MMP-9是其重要成員。川崎病患兒急性期血清中MMP-2與MMP-9含量增多，在血管損傷的病理與生理學(xué)機(jī)制中有著重要作用[12]。本研究結(jié)果顯示，治療前各組MMP-2與MMP-9質(zhì)量濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后組內(nèi)同治療前比較，MMP-2與MMP-9質(zhì)量濃度均明顯減少，治療后IVIG 2g·kg-1組MMP-2與MMP-9質(zhì)量濃度略低于IVIG 1g·kg-1組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。說明丙種免疫球蛋白可降低血清中MMP-2與MMP-9水平，可減小冠狀動(dòng)脈細(xì)胞外基質(zhì)的損傷。應(yīng)用丙種免疫球蛋白后，機(jī)體IgG的調(diào)節(jié)閾值超出正常范圍，對(duì)調(diào)節(jié)性細(xì)胞產(chǎn)生負(fù)反饋效應(yīng)，活化的帶有DR抗原標(biāo)示物的輔助性T細(xì)胞減少，抑制性T細(xì)胞增加，進(jìn)而明顯降低外周血中單核巨噬細(xì)胞合成IgG，進(jìn)而血小板表面、單核-巨噬細(xì)胞以及血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的Fc受體封閉，血管表面的免疫炎癥反應(yīng)減少，抑制了血管壁的MMP-2與MMP-9釋放[13]。

綜上，IVIG 1g·kg-1組與IVIG 2g·kg-1組均可縮短川崎病病程，降低CAL發(fā)生率，減少血清中基質(zhì)金屬蛋白酶含量，減緩冠狀動(dòng)脈外細(xì)胞基質(zhì)受損，但I(xiàn)VIG 2g·kg-1組臨床療效略微顯著，IVIG 2g·kg-1可能為治療川崎病的有效劑量。

[1] 張敏，胡秀芬.丙種球蛋白無反應(yīng)型川崎病研究進(jìn)展[J].中華實(shí)用兒科臨床雜志，2013，28(21):1672-1676．

[2] 郭志芬.大劑量靜脈滴注丙種球蛋白防止川崎病患兒冠狀動(dòng)脈損害的效果評(píng)價(jià)及護(hù)理[J].中國(guó)實(shí)用護(hù)理雜志，2012，28(19):45-47．

[3] 閆輝，萬宏，杜軍保，等.靜脈注射丙種球蛋白無反應(yīng)型川崎病的危險(xiǎn)因素及預(yù)測(cè)分析[J].實(shí)用兒科臨床雜志，2012，27(21):1637-1640．

[4] 李豐，張園海，仇慧仙，等.靜脈注射丙種球蛋白無反應(yīng)型川崎病的研究進(jìn)展[J].臨床兒科雜志，2013，31(3):283-286．

[5] 胡新和.丙種球蛋白聯(lián)合阿司匹林治療小兒川崎病的臨床價(jià)值[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2014，21(31):83-84，87.

[6] 趙維玲,袁泉,李長(zhǎng)鋼，等.川崎病臨床表現(xiàn)與早期診斷的探討[J].中國(guó)當(dāng)代兒科雜志,2001,3(4):391-393.

[7] 沈勤.不同方案靜脈注射丙種球蛋白治療川崎病療效的Meta分析[D].蘇州：蘇州大學(xué)，2013．

[8] 劉達(dá)恩.兩種大劑量丙種球蛋白治療小兒川崎病的對(duì)比分析[J].求醫(yī)問藥：學(xué)術(shù)版，2013(5):272-273．

[9] 周金芳，鐘紅平.單次靜脈輸注丙種球蛋白治療川崎病合并冠狀動(dòng)脈病變的療效觀察[J].山東醫(yī)藥，2014，54(40):73-74．

[10] 張艷濤，謝利劍，黃敏，等.大劑量丙種球蛋白對(duì)川崎病腎上腺髓質(zhì)素及相關(guān)基因表達(dá)的影響[J].臨床兒科雜志，2012，30(1):84-88．

[11] 張雅媛，錢小青，李娟，等.丙種球蛋白無反應(yīng)性川崎病相關(guān)因素及治療探討[J].中國(guó)免疫學(xué)雜志，2010，26(11):1036-1038．

[12] 陳瑞，張愛榮，趙信喜，等.丙種球蛋白對(duì)川崎病患兒血清基質(zhì)金屬蛋白酶檢測(cè)量影響的臨床研究[J].中國(guó)醫(yī)師進(jìn)修雜志，2009，32(33):19-21．

[13] 上官文，杜忠東，楊海明，等.丙種球蛋白對(duì)川崎病小鼠心臟核因子κB與MMP-9表達(dá)及活性的影響[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2014，94(12):938-943．

Effect of different dose of intravenous immunoglobulin on treatment coronary lesion and serum gelatinase in Kawasaki disease

MIN Feng，ZHU Shao-yuan，LI Jiao-chun

(DepartmentofPaediatrics,FirstPeople’sHospitalofTianmen，Tianmen431700，China)

Objective：To observe the effect of different dose of intravenous immunoglobulin on treatment coronary lesion and serum gelatinase in Kawasaki disease.Methods：128 cases Kawasaki disease children were randomly divided into Group IVIG 1g·kg-1and Group IVIG 2g·kg-1，both groups were given single intravenous injection. Total fever duration，cervical lymph nodes，foot swelling，mucous congestion，fever subsiding time,and occurrence of coronary artery lesion (CAL) of both groups were recorded. Serum gelatinase MMP-2 and MMP-9 were detected .Results：There was no significant difference of total fever duration, cervical lymph nodes，foot swelling，mucous congestion，fever subsiding time in both groups (P>0.05). Occurrence of CAL in Group IVIG 1 g·kg-1was slightly higher than that in Group IVIG 2g·kg-1(P>0.05) with no significant difference； After treatment，MMP-2 and MMP-9 group reduced obviously，MMP-2 and MMP-9 in Group IVIG 1 g·kg-1were slightly higher than that in Group IVIG 2g·kg-1(P>0.05).Conclusion：IVIG 1g·kg-1and IVIG 2g·kg-1can shorten the duration of Kawasaki disease,reduce the incidence of CAL，reduce serum gelatinase and coronary extracellular matrix damage，comparably IVIG 2g·kg-1is slightly more significantly effective，which may possibly be the effective dose for the treatment of Kawasaki disease．

immunoglobulin； Kawasaki disease； coronary artery lesion； matrix metalloproteinases

2015-03-24

2015-09-11

閔鋒(1968-)，男，河北天門人，副主任醫(yī)師。E-mail:minfengsks@163.com

閔鋒，朱少元，李嬌春. 兩種劑量丙種免疫球蛋白對(duì)川崎病患兒冠狀動(dòng)脈病變及血清基質(zhì)金屬蛋白酶含量影響的比較[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2015，34(6)：942-945.

R726.199

A

1671-6264(2015)06-0942-04

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.06．019