p11蛋白與抑郁癥

姜海棠，岳瑩瑩，袁勇貴

(1.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 心理精神科，江蘇 南京 210009； 2.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009;3.東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院 心身醫(yī)學(xué)研究所，江蘇 南京 210009)

·綜 述·

p11蛋白與抑郁癥

姜海棠1，2，岳瑩瑩1，2，袁勇貴1，3

(1.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 心理精神科，江蘇 南京 210009； 2.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009;3.東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院 心身醫(yī)學(xué)研究所，江蘇 南京 210009)

抑郁癥是一種以持續(xù)情緒低落為主要癥狀的情感性疾病。根據(jù)WHO報告，全球約有3.5億人遭受抑郁癥困擾。抑郁癥的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，與遺傳因素、神經(jīng)生化因素和心理社會因素有關(guān)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，p11多功能蛋白(又名S100A10)參與了抑郁癥發(fā)病和抗抑郁劑起效，作者就這方面的研究進(jìn)展作一綜述。

p11蛋白; 抑郁癥; 膜聯(lián)蛋白A2; SMARCA3; 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子; 綜述

抑郁癥是一種以持續(xù)情緒低落為主要癥狀的情感障礙疾病。根據(jù)WHO報告，全球約有3.5億人遭受抑郁癥困擾[1]，預(yù)計到2020年抑郁癥將會成為人類僅次于心臟病的第二大危害性疾病。到目前為止，抑郁癥的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，探究抑郁癥的發(fā)生機(jī)制以及抗抑郁劑起效機(jī)制，對于充分了解這一疾病、發(fā)現(xiàn)新的治療靶點和獲得更好的療效十分必要。近年來研究發(fā)現(xiàn)，p11蛋白(又名S100A10)參與了抑郁癥發(fā)病和抗抑郁劑起效[2]。作者對p11蛋白的生物學(xué)特點及與抑郁癥的關(guān)系作一綜述。

1 p11蛋白的生物學(xué)特點、生理功能及分布

p11蛋白又名S100A10、神經(jīng)生長因子誘導(dǎo)蛋白42、依鈣蛋白Ⅰ輕鏈和膜聯(lián)蛋白Ⅱ輕鏈等[2]，構(gòu)成同型二聚體或異型二聚體，絕大多數(shù)以同型二聚體的形式存在，參與細(xì)胞的胞吞、胞吐及細(xì)胞內(nèi)外物質(zhì)轉(zhuǎn)運[3]。p11基因位于染色質(zhì) 1q21.3，11 kb大小，含3個外顯子，編碼含97個氨基酸的p11蛋白。p11蛋白是S100EF手蛋白家族成員之一，1965年首先在牛腦中發(fā)現(xiàn)了S100蛋白，因其可溶解于100%中性硫酸胺而得名[4]。目前，己經(jīng)發(fā)現(xiàn)此蛋白家族至少有25個成員，也是人類最多且具有EF螺旋結(jié)構(gòu)的信號蛋白家族之一[5]。S100蛋白是小的酸性蛋白，10～12 kD大小，每一單體包括2個結(jié)合鈣的EF手型結(jié)構(gòu)和4個α-螺旋(α-helix： helix Ⅰ、helix Ⅱ、helix Ⅲ和helix Ⅳ)。EF手蛋白的N端包含helixⅠ、鈣結(jié)合位點Ⅰ和helixⅡ，中間連接子(鉸鏈區(qū))分離，C端包括helix Ⅲ、鈣結(jié)合位點Ⅱ以及helix Ⅳ[6]。S100蛋白參與細(xì)胞內(nèi)、外的調(diào)節(jié)活性，與細(xì)胞的生長、增殖、分化、細(xì)胞周期及細(xì)胞外基質(zhì)分泌等有關(guān)[7]。S100家族多個成員在多種腫瘤組織呈現(xiàn)異常表達(dá)。與S100家族其他蛋白不同的是，p11蛋白對鈣離子不敏感，且因為其鈣離子結(jié)合環(huán)內(nèi)的氨基酸替換，使其被鎖定在永遠(yuǎn)的激活狀態(tài)[4]。p11蛋白首先在與膜聯(lián)蛋白A2(annexin A2)形成的異四聚體復(fù)合物中被發(fā)現(xiàn)[4]。annexin A2是膜聯(lián)蛋白多基因家族的成員之一。p11蛋白通過 helix Ⅰ、鉸鏈和C端與Annexin A2的12氨基酸N端形成的偶極性α螺旋相互綁定。annexin A2在N端和4個annexin結(jié)構(gòu)域也有核輸出信號接口。X線晶體結(jié)構(gòu)顯示，p11蛋白和annexin A2每個單體的4個螺旋反相平行排列，并且每個p11蛋白二聚體包含2個相同的膜聯(lián)蛋白A2的結(jié)合位點，形成異四聚體。在細(xì)胞內(nèi)，大部分p11蛋白與annexin A2緊密結(jié)合形成復(fù)合物，在鈣離子的作用下，使復(fù)合物特異性靶定到細(xì)胞膜表面，尤其是質(zhì)膜和初級內(nèi)體[4]。

p11蛋白在人體廣泛表達(dá)，并且已知可分布在腦、心、胃腸道、腎、肝、肺、脾臟、睪丸、表皮、大動脈以及胸腺等[6]。多數(shù)p11蛋白被發(fā)現(xiàn)在胞質(zhì)內(nèi)或在細(xì)胞膜內(nèi)面和外表面表達(dá)。在腦內(nèi)，p11蛋白表達(dá)區(qū)域包括大腦皮層、海馬、下丘腦、中縫核以及伏隔核等。鼠腦和人腦的免疫組織化學(xué)和原位雜交研究顯示，p11蛋白在GABA能和膽堿能中間神經(jīng)元以及在單胺能、谷氨酸能和GABA能投射神經(jīng)元表達(dá)[2]。然而p11蛋白水平在不同細(xì)胞和組織間差異較大。如伏隔核膽堿能中間神經(jīng)元中的p11蛋白含量是周圍鄰近細(xì)胞的30倍；p11蛋白在表皮中表達(dá)最高，是肌肉或腦組織的100倍以上[8]。p11蛋白的表達(dá)還受年齡影響，老齡鼠腦內(nèi)p11蛋白水平是年輕鼠的5倍。

2 p11相關(guān)通路與抑郁癥

臨床和轉(zhuǎn)化研究發(fā)現(xiàn)，在抑郁大鼠和H/Rouen小鼠(抑郁的基因動物模型)中p11 mRNA和蛋白水平在前扣帶回和腹側(cè)紋狀體(尤其是伏隔核)下調(diào)；在抑郁癥自殺患者的海馬和杏仁核中p11 mRNA水平下降[2]。反之，不同的抗抑郁劑如五羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)、三環(huán)類抗抑郁劑、單胺氧化酶抑制劑和電休克治療會增加大鼠和小鼠額葉皮層和海馬中p11蛋白的表達(dá)[2]。此外，對p11基因敲除模型鼠的研究也發(fā)現(xiàn)，p11蛋白能調(diào)節(jié)抑郁樣行為，并對SSRIs和三環(huán)類藥物的起效有重要作用[2]。Cattaneo等2013年在一項抑郁癥藥物治療的基因組研究項目(GENDEP)中發(fā)現(xiàn)，外周血白細(xì)胞p11 mRNA在抑郁患者中表達(dá)下降，8周抗抑郁治療后其表達(dá)上調(diào)[9]。這些研究均提示，p11蛋白在涉及抑郁癥的病理生理中有極其重要的作用。目前，關(guān)于p11蛋白參與抑郁癥的機(jī)制探討主要涉及兩大通路假說。

2.1 5-HT-p11-SMARCA3通路

5-羥色胺(5-HT)假說是當(dāng)前被廣泛接受的一種抑郁癥的病因假說，5-HT也是大多數(shù)抗抑郁劑的主要作用靶點。最常用的抗抑郁劑SSRIs，通過增加細(xì)胞外5-HT，來激活突觸前膜和突觸后膜5-HT受體(5-HTRs)發(fā)揮抗抑郁作用。研究發(fā)現(xiàn)，p11蛋白會與5-HT1BR、5-HT4R在抑郁相關(guān)多個腦區(qū)(包括腦皮質(zhì)、海馬、中縫核和伏隔核等)的細(xì)胞表面共定位和相互作用[10-11]。病毒誘導(dǎo)的p11基因過表達(dá)會增加5-HTR1B和5-HT4R在細(xì)胞表面的水平，增加受體細(xì)胞信號傳遞[10-12]，而在p11基因敲除鼠中，5-HTR 1BR和5-HTR 4R的表達(dá)也會減少。p11蛋白會促進(jìn)5-HTRs在細(xì)胞表面的累積，可作為5-HTR調(diào)節(jié)作用的放大機(jī)制，增加5-HT胞內(nèi)信號傳遞。5-HT也會調(diào)節(jié)p11基因的表達(dá)[12-13]。然而SSRIs治療后，除了通過放大和加強5-HT信號發(fā)揮作用外，p11蛋白還有更直接的作用：在SSRIs治療時，突觸間隙增加的5-HT可能通過 p11-annexin A2-SMARCA3通路發(fā)揮抗抑郁作用[2]。

SWI/SNF相關(guān)的基質(zhì)相關(guān)肌動蛋白依賴的染色質(zhì)調(diào)節(jié)亞家族成員3(SWI/SNF-related matrix-associated actin-dependent regulator of chromatin subfamily A member 3，SMARCA3)，是SWI/SNF蛋白家族的成員之一，通過水解ATP釋放能量發(fā)揮染色質(zhì)重塑功能[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，在SSRIs治療后，細(xì)胞內(nèi)p11-annexin A2四聚體可結(jié)合到SMARCA3，然后靶定到細(xì)胞核基質(zhì)，進(jìn)而使染色質(zhì)重塑和調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。這一調(diào)節(jié)作用可能是SSRIs治療后海馬神經(jīng)再生增加和抗抑郁行為療效的潛在機(jī)制[2](圖1)。SSRIs慢性治療可增加p11-annexin A2與SMARCA3組裝；SMARCA3組成性敲除小鼠在快感缺失試驗和新奇抑制實驗中表現(xiàn)為對SSRIs反應(yīng)下降，但是這些小鼠在基線時并未出現(xiàn)抑郁樣或者焦慮樣表現(xiàn)[15]。因此，p11-annexin A2-SMARCA3復(fù)合物可能對抗抑郁劑治療后抑郁行為的改善(而不是抑郁癥的發(fā)生)有重要的調(diào)控作用。已知嚙齒動物和人類海馬齒狀回顆粒下區(qū)的神經(jīng)再生一直持續(xù)到成年[16-17]，并且?guī)缀跛械某Ｓ每挂钟魟┚鶗T導(dǎo)成人海馬神經(jīng)再生[18-19]，而在p11基因敲除鼠中，氟西汀對海馬細(xì)胞增殖、神經(jīng)再生的刺激效應(yīng)減低[20]；在SMARCA3敲除鼠中，慢性氟西汀治療誘導(dǎo)的神經(jīng)祖細(xì)胞增殖和新生神經(jīng)元成活部分減少[15]。這些研究提示，p11-annexin A2-SMARCA3復(fù)合物對抗抑郁劑誘導(dǎo)的神經(jīng)再生有多階段作用。神經(jīng)再生與抗抑郁劑治療后抑郁行為改善的關(guān)系尚在研究中，但成人神經(jīng)再生至少能部分調(diào)節(jié)抗抑郁劑的治療作用，例如氟西汀治療海馬齒狀回顆粒下區(qū)神經(jīng)再生被切除的小鼠后，其在新奇抑制實驗任務(wù)中的表現(xiàn)下降[19]。

SSRI:五羥色胺再攝取抑制劑；5-HT：五羥色胺；5-HTR：五羥色胺受體；annexin A2：膜聯(lián)蛋白A2；SMARCA3:SWI/SNF相關(guān)的基質(zhì)相關(guān)肌動蛋白依賴的染色質(zhì)調(diào)節(jié)亞家族成員3

圖1 SSRI類抗抑郁劑調(diào)節(jié)5-HTR、p11、annexin A2和 SMARCA3之間的相互作用

Fig 1 SSRI antidepressants may regulate interactions between 5-HT receptors，p11，annexin A2 and SMARCA3

雖然p11蛋白可增強5-HTRs在細(xì)胞表面的表達(dá)，但是一些證據(jù)表明，5-HT1B受體在細(xì)胞表面的表達(dá)增加并不會增強5-HT1B受體信號的抗抑郁作用，如提前給動物5-HT1B受體阻斷劑治療反而會增強SSRIs的作用，而且敲除小鼠5-HT1B受體后，SSRIs會更加縮短其在懸尾實驗中的不動時間；早期的一些研究甚至發(fā)現(xiàn)慢性SSRIs治療會下調(diào)或阻礙5-HT1B受體的表達(dá)[21]。因此p11蛋白與5-HT的相互作用并不能完全解釋p11蛋白參與抑郁癥的發(fā)生機(jī)制。因此，Tsai等[21]又提出，組織型纖溶酶原激活物(tissue-type plasminogen activator，tPA)/纖溶酶/BDNF通路可能是p11蛋白發(fā)揮抗抑郁作用的機(jī)制。

2.2 p11-tPA-BDNF通路

近年來抑郁癥的“神經(jīng)營養(yǎng)因子”假說備受關(guān)注，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)是該假說的核心因子。該假說認(rèn)為，BDNF有促進(jìn)突觸生長、維持神經(jīng)元生存的作用，各種原因?qū)е履X內(nèi)BDNF缺少、大腦相應(yīng)功能的紊亂則會導(dǎo)致抑郁；而抗抑郁劑則是通過增加腦中BDNF的含量、提高突觸的可塑性和促進(jìn)神經(jīng)元的生存來發(fā)揮其治療抑郁的效果。已知成熟的BDNF(mBDNF)是在纖溶酶等蛋白酶的作用下通過裂解BDNF前體(proBDNF)生成，但proBDNF具有與mBDNF截然不同的生理功能。mBDNF與其最適受體TrkB結(jié)合，會促進(jìn)突觸的生長、維持神經(jīng)元生存；proBDNF主要通過與p75NTR受體結(jié)合，抑制突觸的生長和導(dǎo)致神經(jīng)元的凋亡。Lu等[22]提出了“神經(jīng)營養(yǎng)因子陰陽平衡”學(xué)說，認(rèn)為抑郁癥可能是由于各種條件導(dǎo)致腦內(nèi) mBDNF/TrkB 通路信號(“陽性”作用)不適當(dāng)?shù)販p弱和(或)ProBDNF/p75NTR通路信號(“陰性”作用)不適當(dāng)?shù)卦鰪?，兩種作用失衡而導(dǎo)致，治療的關(guān)鍵是增強陽性作用和減弱陰性作用，讓兩種作用恢復(fù)平衡。纖溶酶原在tPA誘導(dǎo)下水解成纖溶酶，而纖溶酶是將proBDNF裂解為mBDNF的最重要的酶[23]，它對proBDNF的裂解強度直接決定了陰陽平衡的走向。

tPA是一種高度特異性絲氨酸蛋白水解酶，在腦內(nèi)廣泛表達(dá)。tPA可直接誘導(dǎo)晚期長時程突觸增強(late phase of long-term potentiation，L-LTP)，而tPA基因敲除小鼠顯示L-LTP選擇性缺陷[24]。Pang等[23]報道tPA基因敲除小鼠給予mBDNF足以逆轉(zhuǎn)L-LTP缺陷，提示tPA可能通過調(diào)節(jié)BDNF的生物轉(zhuǎn)化而間接調(diào)控海馬突觸可塑性。臨床研究也發(fā)現(xiàn)，老年抑郁癥患者血漿tPA水平顯著低于正常對照[25]；女性抑郁癥患者血清纖溶酶原激活抑制劑-1(PAI-1，tPA的主要抑制劑)水平顯著高于正常對照[26]。上述發(fā)現(xiàn)一致提示，tPA系統(tǒng)可能與抑郁癥發(fā)生的病理生理過程關(guān)系密切。Kassam等[27]研究發(fā)現(xiàn)胞漿內(nèi)p11蛋白C端賴氨酸與tPA結(jié)合后啟動并激化tPA活性；且p11蛋白C端賴氨酸被羧肽酶分解后細(xì)胞外連接的tPA明顯減少[21]。這些先導(dǎo)性研究是對BDNF代謝上游機(jī)制的重要補充，從而形成了一個可能的p11-tPA-BDNF調(diào)控通路。因此p11-tPA通路可能是調(diào)控BDNF平衡走向，參與抑郁癥發(fā)病和抗抑郁劑起效的重要通路。

已經(jīng)有研究證實，p11蛋白與BDNF的作用是相互的，BDNF通過TrkB和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)信號通路誘導(dǎo)p11基因的表達(dá)；相反，在BDNF敲除鼠中，紋狀體和皮質(zhì)中p11 mRNA和蛋白水平下降[13]。這一發(fā)現(xiàn)提示p11蛋白至少部分受BDNF信號的調(diào)節(jié)。

3 p11基因遺傳和表觀遺傳學(xué)改變與抑郁癥

分子遺傳與表觀遺傳是基因表達(dá)調(diào)控的主要生物學(xué)機(jī)制，對于理解抑郁癥病理機(jī)制及藥物遺傳研究至關(guān)重要。抑郁癥的藥物遺傳學(xué)研究現(xiàn)已廣泛開展，以STAR*D、GENDEP和MARS受試者為研究對象的全基因組關(guān)聯(lián)分析研究已發(fā)現(xiàn)諸多與抑郁癥治療效應(yīng)相關(guān)的風(fēng)險基因，如糖醛基-2磺基轉(zhuǎn)移酶(uronyl 2-sulphotransferase，UST)、白介素-11(IL-11)、泛素蛋白鏈接酶E3C (ubiquitin protein ligase E3C，UBE3C)、骨形成蛋白7(bone morphogenetic protein 7，BMP7)、細(xì)胞色素氧化酶450(CYP450)等[28-30]，但是結(jié)果缺乏一致性[31-32]。既往研究易感基因較低的重復(fù)性表明，抗抑郁劑起效可能涉及眾多微效基因復(fù)雜參與致使遺傳背景不同患者的療效存在極大異質(zhì)性。然而，有關(guān)p11基因多態(tài)性的藥物遺傳學(xué)研究目前僅見3篇報道，且未發(fā)現(xiàn)p11基因多態(tài)性與抗抑郁劑療效相關(guān)性[28-29，33]，這可能和樣本量較小有關(guān)。

除遺傳因素外，環(huán)境因素也影響抗抑郁療效，存在早期創(chuàng)傷經(jīng)歷患者對抗抑郁療效差且痊愈率低。表觀遺傳修飾通過介導(dǎo)基因和環(huán)境交互作用對抗抑郁劑療效產(chǎn)生影響。表觀遺傳修飾是指，在基因的DNA序列沒有發(fā)生改變的情況下，基因功能發(fā)生了可遺傳的變化，并最終導(dǎo)致了表型的變化。它主要通過DNA甲基化、組蛋白修飾等機(jī)制改變基因功能，其本質(zhì)是對染色質(zhì)壓縮程度的可逆調(diào)控，改變轉(zhuǎn)錄因子與DNA序列的親和性，調(diào)控基因表達(dá)，其中DNA甲基化起到了重要作用。DNA甲基化主要發(fā)生在CpG二核苷酸上，而p11基因啟動子區(qū)域缺乏TATA盒，取而代之的是CpG島的富集，為甲基化參與基因表達(dá)和沉默提供條件[34]。Melas等[35]通過flinders sensitive line(FSL)抑郁癥基因模型大鼠研究發(fā)現(xiàn),抗抑郁劑治療可通過抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶活性逆轉(zhuǎn)模型鼠前額葉p11高甲基化水平，并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)其甲基化位點與雄激素受體序列一致。既往研究發(fā)現(xiàn),該位點可抑制促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin-releasing hormone，CRH),進(jìn)而抑制下丘腦—垂體—腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)活性，預(yù)防抑郁癥發(fā)生，也為抑郁癥發(fā)生存在性別差異提供客觀依據(jù)[35]。這些發(fā)現(xiàn)提示，表觀遺傳修飾可能影響p11基因表達(dá)及功能，進(jìn)而在抗抑郁個體化療效中起重要作用。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，p11蛋白在抑郁癥的發(fā)生和抗抑郁劑治療中起作重要作用，但仍有許多問題有待進(jìn)一步闡明:(1) 進(jìn)一步闡明p11蛋白在其他抗抑郁治療[如深部腦刺激治療、氯胺酮治療(快速抗抑郁作用)和其他谷氨酸能靶向藥物治療等]中的作用；(2) 是否外周血細(xì)胞p11基因的表達(dá)可以作為抑郁癥發(fā)生和(或)抗抑郁治療反應(yīng)的生物標(biāo)志？(3) 盡管目前沒有發(fā)現(xiàn)p11基因多態(tài)性與抑郁癥之間存在顯著關(guān)聯(lián)，那么進(jìn)一步區(qū)分不同抑郁癥亞組并擴(kuò)大樣本，是否可以進(jìn)一步證實它們之間的關(guān)聯(lián)？(4)更深入地研究p11-annexinA2對5-HTRs的調(diào)節(jié)、5-HT-p11-SMARCA3通路以及p11-tPA-BDNF通路，對尋找新的有價值的抗抑郁靶標(biāo)和提高抑郁癥患者的療效具有重要意義。

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2015-06-06

2015-08-24

國家自然科學(xué)基金資助項目(81071101，81371488);教育部高等學(xué)校博士學(xué)科點專項科研基金博導(dǎo)類課題項目(20120092110052)

姜海棠(1988-)，女，安徽六安人，在讀碩士研究生。E-mail:903474922@qq.com

袁勇貴 E-mail:yygylh2000@sina.com

姜海棠，岳瑩瑩，袁勇貴.p11蛋白與抑郁癥[J].東南大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2015，34(6)：1018-1022.

R749.4

A

1671-6264(2015)06-1018-05

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.06．036