基于模型預(yù)測(cè)動(dòng)物可食組織中獸藥殘留研究進(jìn)展

孫靈靈，楊　帆，李亞男，白景英，王　丹（河南科技大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，河南洛陽(yáng)471003）

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基于模型預(yù)測(cè)動(dòng)物可食組織中獸藥殘留研究進(jìn)展

孫靈靈，楊帆＊，李亞男，白景英，王丹
（河南科技大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，河南洛陽(yáng)471003）

摘 要：動(dòng)物可食組織中殘留的獸藥會(huì)對(duì)消費(fèi)者的健康造成直接或潛在的危害，因而受到消費(fèi)者及獸藥監(jiān)管部門(mén)的關(guān)注。應(yīng)用模型預(yù)測(cè)獸藥殘留不但能夠節(jié)省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，而且還能夠得到準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)結(jié)果。論文介紹了5種常見(jiàn)的獸藥殘留預(yù)測(cè)模型，即房室模型、組織-血漿濃度相關(guān)性模型、群體藥動(dòng)學(xué)模型、生理藥動(dòng)學(xué)模型和蒙特卡洛模擬，比較了各自的優(yōu)缺點(diǎn)，分析了應(yīng)用這些模型預(yù)測(cè)獸藥殘留過(guò)程中存在的問(wèn)題。

關(guān)鍵詞：獸藥；殘留；預(yù)測(cè)；模型；食品安全

當(dāng)前，動(dòng)物源食品的安全問(wèn)題越來(lái)越受到政府和消費(fèi)者的關(guān)注，獸藥殘留是影響動(dòng)物源食品安全的一個(gè)重要方面［1］。在獸醫(yī)臨床中，最常使用的獸藥包括抗微生物藥、抗寄生蟲(chóng)藥和消毒防腐藥，這些藥物在動(dòng)物疾病的預(yù)防和治療方面起到了重要作用，一旦不規(guī)范使用時(shí)，很容易殘留在動(dòng)物源食品中，對(duì)食用者的健康造成直接或潛在的危害。在畜牧業(yè)養(yǎng)殖中，用于促進(jìn)生長(zhǎng)、維持同步發(fā)情等非預(yù)防及治療用途的抗微生物藥及生殖激素類(lèi)藥物的品種和數(shù)量也在不斷增加，這些都加劇了獸藥殘留發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。消費(fèi)者長(zhǎng)期攝入殘留在動(dòng)物源食品中的這些獸藥，不但會(huì)發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)等直接傷害，有些藥物或代謝物還具有激素樣作用，會(huì)導(dǎo)致兒童早熟，引起繁殖和發(fā)育紊亂；此外，長(zhǎng)期攝入低殘留量的抗微生物藥，還會(huì)引發(fā)細(xì)菌耐藥性問(wèn)題，導(dǎo)致人類(lèi)感染性疾病治療困難。目前，世界各國(guó)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)均加強(qiáng)了對(duì)動(dòng)物源食品中獸藥殘留的監(jiān)控力度，研究者也力圖通過(guò)模型化的方法預(yù)測(cè)動(dòng)物源可食組織中的獸藥殘留。本文對(duì)常見(jiàn)的獸藥殘留預(yù)測(cè)模型進(jìn)行詳細(xì)介紹，并比較了不同模型各自的優(yōu)缺點(diǎn)，分析了應(yīng)用這些模型預(yù)測(cè)獸藥殘留過(guò)程中存在的問(wèn)題。

1　常見(jiàn)殘留預(yù)測(cè)模型

1.1房室模型

房室模型（compartmental model，CM）屬于獸醫(yī)藥物代謝動(dòng)力學(xué)范疇。房室是具有動(dòng)力學(xué)“均一”特性的抽象隔室，凡在同一個(gè)房室內(nèi)的各部分藥物均處于動(dòng)態(tài)平衡。也即按照藥物在動(dòng)物體內(nèi)濃度-時(shí)間的轉(zhuǎn)運(yùn)規(guī)律，把動(dòng)力學(xué)上一些可以區(qū)分的不同速度過(guò)程加以組合規(guī)定為房室。最常見(jiàn)的CM有單室模型、雙室模型和三室模型，按照給藥途徑不同又可分為血管內(nèi)給藥和有吸收兩種不同類(lèi)型。大多數(shù)藥物制劑不管屬于哪種房室模型，其消除相均符合線性消除規(guī)律，這是應(yīng)用CM預(yù)測(cè)獸藥殘留的基礎(chǔ)。

應(yīng)用CM預(yù)測(cè)獸藥殘留即屬于線性回歸分析過(guò)程。在該過(guò)程中，需要首先對(duì)消除相的濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)數(shù)化處理，之后將對(duì)數(shù)化的濃度對(duì)時(shí)間做線性回歸，找出代表藥物消除的速率常數(shù)，最后以此結(jié)合已測(cè)得的已知時(shí)間點(diǎn)樣品中藥物的濃度推算出可食組織中藥物濃度低于最高殘留限量（MRL）的時(shí)間，即獲得了該藥的休藥期。

在CM分析過(guò)程中，采樣通常以血漿或血清為主，以此計(jì)算得到的休藥期與利用可食組織計(jì)算得到的休藥期可能存在較大偏差。另外，在進(jìn)行線性回歸分析前，必須對(duì)濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)進(jìn)行檢驗(yàn)［2］，如方差齊性檢驗(yàn)、對(duì)數(shù)線性檢驗(yàn)和誤差正態(tài)性檢驗(yàn)。一般劑型的藥物通常都能夠符合如上三個(gè)檢驗(yàn)，但對(duì)于某些緩控釋制劑來(lái)說(shuō)，其消除過(guò)程往往是非線性的，此時(shí)如果還利用該法預(yù)測(cè)獸藥殘留的話，其結(jié)果往往會(huì)出現(xiàn)較大偏差。

1.2組織-血漿濃度相關(guān)性模型

利用組織-血漿濃度相關(guān)性（tissue-plasma correlation，TPC）模型預(yù)測(cè)獸藥殘留的步驟為：首先進(jìn)行某給藥途徑下獸藥的殘留消除試驗(yàn)，獲得給藥后不同時(shí)間點(diǎn)各可食組織及血漿中的藥物濃度，然后將組織中藥物濃度和血漿中藥物濃度進(jìn)行回歸分析，找出兩

者間的數(shù)學(xué)關(guān)系式，之后利用血漿中藥物濃度預(yù)測(cè)組織中藥物濃度。

江海洋等［3］建立了牛皮下注射愛(ài)普菌素后組織中藥物殘留預(yù)測(cè)的模型，其研究中，研究者共選用了11種不同的函數(shù)模型來(lái)分析組織和血漿中愛(ài)普菌素濃度間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)能夠表征肌肉、肝臟、腎臟和脂肪中藥物濃度與血漿中藥物濃度間關(guān)系的函數(shù)模型分別為冪曲線函數(shù)、對(duì)數(shù)函數(shù)、對(duì)數(shù)函數(shù)和冪曲線函數(shù)，且以上4種組織濃度與血漿濃度間的相關(guān)系數(shù)分別為0.920、0.936、0.906和0.919。Yang B等［4］建立了肥育豬連續(xù)飼喂喹乙醇30d后藥物的殘留標(biāo)示物3-甲基喹噁啉-2-羧酸在豬組織和血漿中濃度相關(guān)性模型，組織和血漿中藥物濃度回歸方程的相關(guān)性系數(shù)在0.92以上，說(shuō)明可以利用血漿中的代謝物濃度預(yù)測(cè)組織中的代謝物殘留。Chiesa O A等［5］則開(kāi)展了牛體內(nèi)磺胺地索辛的類(lèi)似研究，證實(shí)可應(yīng)用TPC模型預(yù)測(cè)小公牛連續(xù)靜脈注射磺胺地索辛后組織中的藥物殘留。

以上研究證實(shí)不同藥物在不同動(dòng)物組織和血漿中的濃度回歸方程均具有較高的相關(guān)系數(shù)，說(shuō)明應(yīng)用該法能夠預(yù)測(cè)獸藥在可食組織中的殘留。但該法僅反映了血漿和組織中藥物濃度間的純數(shù)學(xué)關(guān)系，不涉及藥物吸收、分布、代謝和排泄（ADME）過(guò)程中的機(jī)理，利用該模型獲得的組織和血漿中藥物濃度間的數(shù)學(xué)關(guān)系式僅適用于特定的給藥方案和特定的動(dòng)物群體，無(wú)法進(jìn)行不同給藥方案間、同種屬動(dòng)物不同種群間或不同種屬動(dòng)物間的外推，限制了該方法的應(yīng)用范圍。

1.3群體藥動(dòng)學(xué)模型

開(kāi)展群體藥動(dòng)學(xué)（population pharmacokinetics，PPK）模型研究的最初目的是為了進(jìn)行個(gè)體化給藥。PPK模型定量地考察了動(dòng)物群體中藥物濃度的決定因素，包括群體典型值、固定效應(yīng)參數(shù)、個(gè)體間變異和個(gè)體自身變異。利用該模型可以研究動(dòng)物給予標(biāo)準(zhǔn)劑量方案時(shí)，藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的個(gè)體差異，使臨床給藥方案更加方便、合理、有效，從而提高療效、減少不良反應(yīng)。將PPK模型用于獸藥殘留預(yù)測(cè)的初衷是源于以下事實(shí)：獸藥殘留休藥期是某一特定制劑在特定的給藥方案下在某一動(dòng)物群體中的休藥期，而非針對(duì)某個(gè)動(dòng)物個(gè)體。針對(duì)同一制劑的同一給藥方案，不同動(dòng)物體內(nèi)的藥物處置過(guò)程是有個(gè)體差異的，有時(shí)該差異還較大，因此同一制劑在同種動(dòng)物不同個(gè)體間的休藥期也可能存在明顯差別。而傳統(tǒng)的組織殘留消除研究，是在自然生產(chǎn)的條件下給動(dòng)物暴露化合物后，在一系列時(shí)間隨機(jī)宰殺動(dòng)物、采集組織樣品、測(cè)定組織中殘留標(biāo)示物（原型或代謝物）的濃度。每個(gè)動(dòng)物在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)只有一個(gè)樣本，所用動(dòng)物數(shù)量有限，以致數(shù)據(jù)的個(gè)體差異大、零亂，影響殘留預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性［3］。因此，有學(xué)者提出應(yīng)用PPK模型來(lái)預(yù)測(cè)獸藥殘留。PPK模型預(yù)測(cè)得到的休藥期是基于整個(gè)動(dòng)物群體的，而且預(yù)測(cè)過(guò)程中考慮了動(dòng)物年齡、性別、體重和肝腎功能，以及給藥途徑等因素對(duì)藥物處置過(guò)程的影響，預(yù)測(cè)結(jié)果會(huì)更準(zhǔn)確。

Wu H等［6］建立了不同給藥途徑（靜脈注射、皮下注射、肌內(nèi)注射和灌胃給藥）下氟尼辛在健康肉牛體內(nèi)的PPK模型，利用所建模型成功預(yù)測(cè)了不同給藥途徑下氟尼辛在健康肉牛體內(nèi)的殘留休藥期。研究結(jié)果表明，用該法預(yù)測(cè)得到的休藥期要長(zhǎng)于應(yīng)用線性回歸分析法計(jì)算得到的結(jié)果。Wu H等［7］還利用該模型預(yù)測(cè)了疾病狀態(tài)下氟尼辛在肉牛肝臟中的殘留濃度。

1.4生理藥動(dòng)學(xué)模型

生理藥動(dòng)學(xué)（physiologically based pharmacokinetics，PBPK）模型是一種模擬機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)的血液流向，將各器官或組織相互聯(lián)結(jié)起來(lái)而建立的整體模型［8-9］，該模型中包含了各組織的體積（V）和血流速率常數(shù)（Q）、藥物在各組織中的組織-血漿分配系數(shù)（P）、藥物的肝臟和腎臟清除率（Clhe和Clre）等參數(shù)，能夠從機(jī)理上預(yù)測(cè)藥物在動(dòng)物體內(nèi)的ADME過(guò)程。根據(jù)藥物在動(dòng)物體內(nèi)的分布特點(diǎn)，可將PBPK模型分成血流限速型和膜限速型兩種，前者中，各組織的血流灌注速度是藥物分布的限速因素；后者中，藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)則是藥物分布的限速步驟。血流限速型PBPK模型最為常見(jiàn)，大多數(shù)藥物均符合血流限速分布特點(diǎn)，在目前已有的獸藥PBPK模型中，僅有泰拉霉素（tulathromycin；易溶于水，分子質(zhì)量高達(dá)806.23）在山羊體內(nèi)的分布符合膜限速特點(diǎn)［10］。

Brocklebank J R等首次應(yīng)用PBPK模型預(yù)測(cè)了鮭魚(yú)多次混飼土霉素后藥物的殘留休藥期，在9℃和15℃水溫下分別為60d和49d；隨后，Craigmill A L建立了土霉素在綿羊體內(nèi)的PBPK模型，預(yù)測(cè)了綿羊單次肌內(nèi)注射土霉素后藥物在注射部位、肝臟、腎臟、肌肉和脂肪中的殘留情況。該模型不但包括了動(dòng)物機(jī)體主要的可食組織，還引入了一個(gè)兩房室的藥物吸收模塊來(lái)模擬藥物的吸收，并以Clre來(lái)模擬藥物的清除。Burr J L等［11］將PBPK模型的應(yīng)用領(lǐng)域拓展到了獸藥殘留休藥期的預(yù)測(cè)，其先后建立了3個(gè)PBPK模型用于研究磺胺二甲嘧啶在豬體內(nèi)的殘留和磺胺二甲嘧啶與氟尼辛葡甲胺的相互作用［12］、預(yù)測(cè)磺胺二甲嘧啶在豬體內(nèi)的殘留休藥期［13］。在所建的3個(gè)模

型中，V和Q等參數(shù)均來(lái)源于文獻(xiàn)報(bào)道，而P值則由試驗(yàn)獲得。Cortright K A等［14］建立了咪達(dá)唑侖在肉雞體內(nèi)的PBPK模型，預(yù)測(cè)了肉雞單次靜脈注射咪達(dá)唑侖后藥物在肝臟、腎臟、肌肉和脂肪中的分布情況，并將肉雞PBPK模型外推到火雞、雉雞和鵪鶉，成功預(yù)測(cè)了咪達(dá)唑侖在3種野禽體內(nèi)的分布情況。Yuan L G等［15］建立了沃尼妙林在大鼠體內(nèi)的PBPK模型，并將該模型外推到豬，預(yù)測(cè)了沃尼妙林在大鼠和豬各組織中的分布情況，并預(yù)測(cè)了沃尼妙林在豬體內(nèi)的殘留休藥期。本文作者所在課題組在此方面也開(kāi)展了很多有意義的工作，先后建立了多個(gè)PBPK模型，預(yù)測(cè)了多西環(huán)素［16］、氟苯尼考［17-18］、泰拉霉素［19］和氟甲喹［8］在不同動(dòng)物體內(nèi)的殘留。

1.5蒙特卡洛模擬

蒙特卡洛模擬（Monte Carlo simulation，MCS）是一種基于給定變異范圍的隨機(jī)數(shù)生成方法［20］。如前所述，獸藥殘留休藥期是針對(duì)于整個(gè)動(dòng)物群體的，如果試圖通過(guò)增加實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量來(lái)提高休藥期預(yù)測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確性的話，不但會(huì)增加試驗(yàn)成本，而且還會(huì)引入不同實(shí)驗(yàn)動(dòng)物對(duì)同一藥物處置間的個(gè)體差異，因此有學(xué)者提出了應(yīng)用MCS來(lái)預(yù)測(cè)獸藥殘留休藥期的方法。具體過(guò)程如下：首先通過(guò)實(shí)驗(yàn)獲得代表藥物處置速率各參數(shù)的可能性概率分布函數(shù)，然后進(jìn)行MCS，使各參數(shù)按照已知的可能性概率分布函數(shù)隨機(jī)取值，每取一個(gè)數(shù)值即相當(dāng)于進(jìn)行了一次模擬，利用計(jì)算機(jī)程序進(jìn)行成百上千次模擬后，即相當(dāng)于獲得了成百上千只虛擬動(dòng)物。將這些隨機(jī)取值的參數(shù)加入到PPK模型或PBPK模型中，即可預(yù)測(cè)得到成百上千只動(dòng)物體內(nèi)組織濃度的預(yù)測(cè)值。模擬次數(shù)越多，預(yù)測(cè)結(jié)果越準(zhǔn)確。目前MCS法多和PPK模型［6-7］或PBPK模型［13，16，21］結(jié)合使用來(lái)預(yù)測(cè)獸藥殘留。

2　各預(yù)測(cè)模型的優(yōu)缺點(diǎn)分析

以上幾種預(yù)測(cè)模型各有優(yōu)缺點(diǎn)。CM操作簡(jiǎn)單，目前應(yīng)用最廣泛，但其僅適用于具有線性消除特征的藥物，如果藥物的濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)無(wú)法滿足檢驗(yàn)要求時(shí)，則無(wú)法利用該法預(yù)測(cè)獸藥殘留，且該法對(duì)注射部位的獸藥殘留預(yù)測(cè)效果差，預(yù)測(cè)結(jié)果也未考慮ADME過(guò)程中的機(jī)理及動(dòng)物個(gè)體間的變異，結(jié)果不能進(jìn)行外推。TPC模型雖然操作最簡(jiǎn)便，但其預(yù)測(cè)結(jié)果僅能反應(yīng)組織濃度和血漿濃度間的純數(shù)學(xué)關(guān)系式，未考慮藥物處置機(jī)理及動(dòng)物個(gè)體間的變異，也不能外推。TPC模型僅適用于特定藥物在特定給藥方案下在特定動(dòng)物群體中的殘留預(yù)測(cè)。PPK模型考慮了藥物處置過(guò)程中的動(dòng)物個(gè)體間差異，也能夠量化動(dòng)物種屬、年齡、性別、肝腎功能等因素對(duì)預(yù)測(cè)結(jié)果的影響，但模型中往往只包含消除器官，無(wú)法預(yù)測(cè)主要可食組織（肌肉和脂肪）中的獸藥殘留，而且試驗(yàn)中要使用大量動(dòng)物，建模過(guò)程也極其復(fù)雜，同時(shí)預(yù)測(cè)結(jié)果也無(wú)法進(jìn)行外推。PPK模型最常用于制定個(gè)體化給藥方案，用于預(yù)測(cè)獸藥殘留時(shí)，通常僅能預(yù)測(cè)肝臟或腎臟中的藥物濃度。MCS雖然考慮了藥物處置過(guò)程中的動(dòng)物個(gè)體間差異，但它單獨(dú)使用時(shí)無(wú)法預(yù)測(cè)殘留。與前述四種方法相比，PBPK模型具有無(wú)法比擬的優(yōu)勢(shì)，尤其是當(dāng)其與MCS合用后，既考慮了藥物處置過(guò)程中的機(jī)理，又考慮了動(dòng)物個(gè)體間的差異，能夠預(yù)測(cè)不同生理或病理?xiàng)l件下的獸藥殘留，且預(yù)測(cè)結(jié)果可以外推。但PBPK模型中包含了大量的解剖學(xué)和生理學(xué)參數(shù)，目前這些參數(shù)僅在豬［15］、雞［18］和綿羊［9］體內(nèi)有所報(bào)道，這限制了PBPK模型的應(yīng)用范圍。

3　存在的問(wèn)題

基于模型預(yù)測(cè)動(dòng)物可食組織中的獸藥殘留能夠減少實(shí)驗(yàn)動(dòng)物用量、增加獸藥殘留休藥期計(jì)算結(jié)果的準(zhǔn)確性，但目前獸藥殘留模型預(yù)測(cè)尚處在發(fā)展的初級(jí)階段，還存在以下幾方面問(wèn)題：①模型復(fù)雜，一般人較難掌握。以上提及的CM、PPK模型及PBPK模型均非常復(fù)雜，涉及到大量的數(shù)學(xué)和計(jì)算機(jī)知識(shí)，需要專(zhuān)業(yè)的建模軟件，且還需要研究者掌握一定的計(jì)算機(jī)程序語(yǔ)言知識(shí)，這些均限制了這些模型的使用范圍；②對(duì)模型預(yù)測(cè)結(jié)果的驗(yàn)證尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。目前，研究者提出了很多驗(yàn)證模型預(yù)測(cè)結(jié)果的方法，如眼觀比較法、預(yù)測(cè)濃度和實(shí)測(cè)濃度的殘差分析法、預(yù)測(cè)休藥期的實(shí)際驗(yàn)證法等，這些方法尚未得到廣大研究者的一致認(rèn)可，且有些方法的驗(yàn)證結(jié)果間彼此矛盾，因此降低了模型預(yù)測(cè)結(jié)果自身的可信度；③獸醫(yī)臨床中，供食用的動(dòng)物品種繁多，給藥途徑多樣，任何模型均較難面面俱到，因此實(shí)難建立普適的模型來(lái)預(yù)測(cè)各種藥物在不同動(dòng)物體內(nèi)的殘留。

4　小結(jié)

獸藥殘留是一個(gè)極其復(fù)雜的過(guò)程，受動(dòng)物種屬、給藥途徑、動(dòng)物健康狀況、溫度和飼養(yǎng)條件等多方面因素的影響。因此，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)動(dòng)物可食組織中的獸藥殘留必將是一個(gè)極其艱難的過(guò)程，這也不是僅靠獸醫(yī)工作者能夠單獨(dú)完成的工作，還需要數(shù)學(xué)、計(jì)算科學(xué)及軟件科學(xué)等領(lǐng)域的研究人員共同參與解決。我們希望在不久的將來(lái)獸藥殘留的模型預(yù)測(cè)能夠得到長(zhǎng)足的發(fā)展，能夠更好地為動(dòng)物源食品安全保駕護(hù)航。

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Progress on Prediction of Veterinary Drug Residues in Edible Tissues Based on Modeling

SUN Ling-ling，YANG Fan，LI Ya-nan，BAI Jing-ying，WANG Dan
（College of Animal Science and Technology，Henan University of Science and Technology，Luoyang，Henan，471003，China）

Abstract：The residues of veterinary drugs can directly or potentially damage human health，and the focus of public and regulatory authorities'concern.Some overseas researchers have proposed use of modeling to predict veterinary drug residues in edible tissues.Theses applications not only save animals but also provide more accurate predicted results.In this study，five prediction models，including compartmental one，tissue-plasma correlation one，population pharmacokinetics one，physiologically based pharmacokinetics model，and Monte Carlo simulation，were introduced，the advantages and disadvantages were compared among these models，and some problems in predicting residues based on modeling were analyzed.

Key words：veterinary drug；residue；prediction；modeling；food safety

通訊作者

作者簡(jiǎn)介：孫靈靈（1990-），女，河南洛陽(yáng)人，主要從事動(dòng)物藥學(xué)研究。＊

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué) （31402253）；河南科技大學(xué)SRTP項(xiàng)目（2014267）

收稿日期：2014-10-14

中圖分類(lèi)號(hào)：S859.84

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1007-5038（2015）05-0099-04