維生素A抗氧化功能的機(jī)制

金 鹿 閆素梅 史彬林 郭曉宇

(內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科學(xué)學(xué)院，呼和浩特010018)

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維生素A抗氧化功能的機(jī)制

金 鹿 閆素梅*史彬林 郭曉宇

(內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科學(xué)學(xué)院，呼和浩特010018)

動(dòng)物機(jī)體由于旺盛的新陳代謝會產(chǎn)生大量花生四烯酸(ARA)和一氧化氮(NO)，進(jìn)而誘導(dǎo)氧化應(yīng)激的發(fā)生，對細(xì)胞產(chǎn)生毒性和損害作用。維生素A可以有效地調(diào)控ARA和NO的生成，在提高機(jī)體抗氧化、免疫功能等方面起著重要的作用。本文主要綜述了維生素A對動(dòng)物ARA和NO生成的調(diào)節(jié)作用及其相關(guān)機(jī)理的研究進(jìn)展，以期對今后深入研究其調(diào)節(jié)機(jī)理、科學(xué)補(bǔ)充維生素A及提高機(jī)體的抗氧化功能提供理論參考。

維生素A；抗氧化功能；花生四烯酸；一氧化氮

維生素A是維持動(dòng)物體正常生長、發(fā)育所必需的一種營養(yǎng)素，是含有β-白芷酮環(huán)和2分子2-甲基丁二烯構(gòu)成的不飽和一元醇，除了類胡蘿卜素外，凡是呈現(xiàn)視黃醇生物活性的化合物，都統(tǒng)稱為維生素A。視黃醇、視黃醛和視黃酸(retinoic acid,RA)3種衍生物形式是維生素A的活性形式，其中視黃醇主要存在于動(dòng)物體內(nèi)，是維生素A主要的天然存在形式[1]。眾所周知，維生素A具有許多生物學(xué)功能，不僅參與了骨骼正常生長、視覺正常發(fā)育，而且對動(dòng)物機(jī)體的繁殖及免疫功能等方面也起著重要的作用[2]。而且，由于維生素A及其衍生物的化學(xué)性質(zhì)活潑，極易發(fā)生氧化而阻止機(jī)體內(nèi)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的發(fā)生，所以維生素A也可以發(fā)揮很好的抗氧化功能。目前許多研究也表明維生素A可以提高機(jī)體的抗氧化功能[3-5]，但關(guān)于其抗氧化功能的機(jī)理研究甚少。硒蛋白是一類以硒代半胱氨酸形式參入到多肽鏈的蛋白質(zhì)，且大多數(shù)是具有重要抗氧化作用的酶。因此，硒蛋白的合成直接影響維生素A的抗氧化功能?；ㄉ南┧?arachidonic acid,ARA)是多種生物活性物質(zhì)的前體，以磷脂的形式存在于細(xì)胞膜上，當(dāng)胞質(zhì)型磷脂酶A2(cPLA2)激活時(shí)，ARA便從細(xì)胞膜的磷脂池中釋放出來。一定濃度的ARA具有正向的生理功能，但過多會誘導(dǎo)活性氧(ROS)生成，導(dǎo)致細(xì)胞產(chǎn)生氧化應(yīng)激，抗氧化能力降低。本文主要就維生素A通過調(diào)控硒蛋白的合成調(diào)節(jié)ARA釋放，以發(fā)揮其抗氧化功能的機(jī)制作一綜述，為深入研究動(dòng)物的抗氧化機(jī)制和科學(xué)使用抗氧化劑提供理論參考。

1 維生素A對機(jī)體抗氧化功能的調(diào)節(jié)作用

動(dòng)物機(jī)體抗氧化系統(tǒng)主要包括酶促與非酶促2個(gè)體系。酶促系統(tǒng)除了超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、過氧化氫酶(catalase,CAT)等外，還包括硒蛋白谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase,GPx)、硫氧還蛋白還原酶(thioredoxin reductase,TrxR)、硒蛋白P(selenoprotein P,SelP)等；非酶促系統(tǒng)主要包括維生素、氨基酸、金屬蛋白質(zhì)等。

CAT和SOD等抗氧化酶活性、總抗氧化能力(total antioxidant capacity,T-AOC)和脂質(zhì)過氧化物丙二醛(malonaldehyde,MDA)含量是反映機(jī)體抗氧化功能的重要指標(biāo)，同時(shí)也能夠反映出維生素A的添加劑量，是判斷肉牛體內(nèi)維生素A營養(yǎng)狀況的指標(biāo)[5]。在不同的維生素A營養(yǎng)狀態(tài)下，大鼠血清中的視黃醇濃度與抗氧化酶SOD的活性呈正相關(guān)，與MDA含量呈負(fù)相關(guān)，提示血清中視黃醇濃度對機(jī)體的抗氧化酶的活性和脂質(zhì)過氧化物的水平具有直接影響作用[6]。據(jù)報(bào)道，適量補(bǔ)充維生素A有助于提高大鼠體中維生素A的儲存水平，并且能夠增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力[7]。妊娠后期母羊飼糧中添加不同劑量的維生素A后，1 100 IU/kg維生素A可以顯著提高血清中SOD活性，2 200 IU/kg維生素A可以顯著降低血清MDA含量，1 100～2 200 IU/kg維生素A可以顯著提高T-AOC[8]。維生素A也可顯著降低奶牛血清中MDA含量，并能夠使血清GPx的活性有提高趨勢[9]。這些結(jié)果說明飼糧中添加維生素A可以提高機(jī)體的抗氧化功能，但最佳的維生素A劑量還有待于進(jìn)一步的探討。此外，Jin等[10]和馬露[11]研究表明，奶牛飼糧中添加220 IU/kg BW維生素A可不同程度地提高其血清中SOD、GPx、CAT活性，T-AOC和羥自由基抑制力的活性，并且能夠降低脂質(zhì)代謝產(chǎn)物MDA含量，進(jìn)而提高了奶牛機(jī)體的抗氧化能力。

硒蛋白是一類以硒代半胱氨酸形式參入到多肽鏈的蛋白質(zhì)，是硒在機(jī)體內(nèi)存在的主要功能形式。所有已發(fā)現(xiàn)的硒蛋白都具有氧化還原活性，且大多數(shù)是具有重要作用的酶，又稱其為硒酶。因此，硒蛋白的合成直接影響其抗氧化功能，可以作為反映抗氧化功能的一項(xiàng)重要指標(biāo)。硒蛋白有多種，如GPx、TrxR、SelP等，但目前的研究主要集中在GPx上，對于TrxR和SelP的研究則很少。GPx是生物體內(nèi)最主要的具有抗氧化作用的硒蛋白，可以使有毒的過氧化物還原成無毒的羥基化合物，保護(hù)組織免受氧化損傷的傷害[12]。與GPx相似，TrxR也具有直接減少脂質(zhì)過氧化物的作用[11]。TrxR是一種含硒的二聚體硒酶，是目前已知的唯一一種可以還原氧化態(tài)硫氧還蛋白(thioredoxin,Trx)的酶類，可以將電子通過與酶結(jié)合的黃素腺嘌呤二核苷酸轉(zhuǎn)移到自身的二硫化物的活性位點(diǎn)，然后傳送給氧化態(tài)的Trx，所以它屬于吡啶核苷酸-二硫化物氧化還原酶家族。TrxR通過對Trx的還原作用使氧化態(tài)的Trx得到還原并繼續(xù)發(fā)揮生物抗氧化作用，從而維持和促進(jìn)細(xì)胞的生存與生長[13]。在表皮細(xì)胞中，Trx/TrxR/硫氧還蛋白過氧化物酶系統(tǒng)協(xié)調(diào)地調(diào)節(jié)氧化還原狀態(tài)，有效地抵御傷害[14]。SelP是一種胞外的糖蛋白，與硒的轉(zhuǎn)運(yùn)和抗氧化作用有關(guān)，可防止脂類活性的代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生[15]。極其有限的資料報(bào)道，維生素A作為一種抗氧化維生素，可以調(diào)控硒蛋白的合成。目前，國內(nèi)外對于維生素A調(diào)控硒蛋白活性的研究均較少。喬良[9]研究表明飼糧中添加165 IU/kg BW維生素A，可以顯著增加奶牛血清中硒蛋白GPx的活性，但對于TrxR活性和SelP含量未做研究[9]。Bruzelius等[16]發(fā)現(xiàn)在奶牛乳腺上皮細(xì)胞系MAC-T中，使用同位素蛋白質(zhì)組學(xué)的研究方法顯示RA可以影響硒蛋白的形成模式。此外，也有研究表明MAC-T細(xì)胞系中添加RA可上調(diào)GPx1和TrxR1的基因表達(dá)，進(jìn)而提高了細(xì)胞的抗氧化功能[17]。但目前關(guān)于維生素A究竟如何發(fā)揮其抗氧化作用的機(jī)理并不清楚。

2 維生素A發(fā)揮抗氧化作用的機(jī)理

2.1 促進(jìn)了硒蛋白的基因表達(dá)

維生素A的衍生物RA可以調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)可以與RA結(jié)合蛋白結(jié)合，二者結(jié)合后一起被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核內(nèi)，與RA核受體結(jié)合后形成二聚體，調(diào)節(jié)多種關(guān)鍵基因的表達(dá)，并且可以有效地與靶基因啟動(dòng)子附近的RA反應(yīng)元件結(jié)合，進(jìn)而調(diào)節(jié)某些基因的轉(zhuǎn)錄[18]。有限的研究資料報(bào)道，RA可誘導(dǎo)乳腺癌患者的乳腺上皮細(xì)胞中GPx2的基因表達(dá)和提高GPx的活性，其中，GPx2的mRNA表達(dá)量比對照組增加了3～11倍，GPx活性增加4倍[18]。在MAC-T細(xì)胞系中，采用同位素蛋白質(zhì)組學(xué)的研究方法顯示RA可以影響硒蛋白的形成模式[16]。Bruzelius等[17]研究表明添加1 μmol/L RA會上調(diào)MAC-T細(xì)胞系中GPx1和TrxR1 mRNA表達(dá)量。這些結(jié)果提示，維生素A可以增強(qiáng)機(jī)體的抗氧化功能可能與維生素A促進(jìn)了硒蛋白的基因表達(dá)，進(jìn)而提高了GPx和TrxR的活性有關(guān)，然而，相關(guān)的研究很少，值得進(jìn)一步探討。

2.2 通過TrxR調(diào)節(jié)ARA的釋放

ARA是一種廣泛分布于機(jī)體的、屬于n-6系列的多不飽和必需脂肪酸，是在細(xì)胞膜中以磷脂形式存在的類花生酸類物質(zhì)的前體。在通常情況下，機(jī)體中大部分的ARA以酯化的形式存在于細(xì)胞膜磷脂sn-2位置上，并且沒有生理活性，也有一小部分有正常生理活性的ARA存在于細(xì)胞質(zhì)和體液中[19]。當(dāng)細(xì)胞受到各種炎癥介質(zhì)[如：脂多糖、腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素1、一氧化氮(NO)供體]刺激時(shí)，細(xì)胞就會在磷脂酶A2(phospholipase A2,PLA2)的作用下釋放出大量的ARA[20]。過多的ARA會誘導(dǎo)氧化應(yīng)激的發(fā)生進(jìn)而產(chǎn)生大量的活性氧，對細(xì)胞產(chǎn)生毒性和損害作用[21]。即一定濃度的ARA具有正向的生理功能，但過多的ARA則對細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用。因此，機(jī)體存在有效的調(diào)節(jié)體系以保持細(xì)胞一定濃度的ARA，這是細(xì)胞執(zhí)行正常生理功能的前提。據(jù)報(bào)道，RA可以抑制人關(guān)節(jié)滑液中和大鼠的腹膜巨噬細(xì)胞由鈣離子(Ca2+)激活的PLA2的活性和ARA的釋放的升高[22]。Kurosawa等[23]研究了Trx對小鼠的纖維肉瘤細(xì)胞中ARA釋放、細(xì)胞毒性和細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑的抑制作用。結(jié)果提示，硒蛋白TrxR對細(xì)胞中胞漿型磷脂酶A2(cytosolic phospholipase A2,cPLA2)的活性有抑制作用，可以降低ARA的釋放，進(jìn)而減少對細(xì)胞的毒性作用。同時(shí)，Bruzelius等[16]研究了RA對MAC-T系內(nèi)硒蛋白生物合成的影響后發(fā)現(xiàn)，RA可以上調(diào)TrxR1的mRNA表達(dá)量。由此推測，維生素A可能通過TrxR調(diào)節(jié)cPLA2的活性，以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)ARA濃度的平衡，進(jìn)而保障細(xì)胞的抗氧化功能。

ARA在體內(nèi)主要有2條代謝途徑：一是通過環(huán)氧化酶(cyclooxygenase,COX)途徑產(chǎn)生環(huán)內(nèi)過氧化物前列腺素G2和前列腺素H2，前列腺素H2在酶的催化下生成前列腺素E2和血栓素A2；二是通過脂氧化酶(lipoxygenase,LOX)途徑生成過氧羥基二十四碳四烯酸(hydroxy peroxide tetracosenic arachidonic acid,HPETE)，然后被氧化生成白三烯A4和羥基二十四碳四烯酸(hydroxyeicosatetraenoic acid,HETE)，白三烯A4再進(jìn)一步生成白三烯B4等激素類物質(zhì)[24]。其中，15-LOX能夠?qū)RA代謝生成活性的過氧化物中間體，如15-HETE及其氧化前體物15-HPETE[25]。然而，有報(bào)道指出，15-HPETE釋放的增多會抑制TrxR的活性[26]。而Kelavkar等[27]研究表明硒蛋白TrxR可以直接地減少過氧化氫脂質(zhì)，潛在性的抑制15-HPETE在體內(nèi)的蓄積。由此可見，TrxR的活性與15-HPETE的含量呈現(xiàn)反比的關(guān)系。因此也可以推測，維生素A可能通過提高TrxR的活性來調(diào)控ARA經(jīng)LOX的代謝，進(jìn)而減少脂質(zhì)過氧化物的累積，減輕其對細(xì)胞的傷害，發(fā)揮維生素A的抗氧化功能，但相關(guān)的研究報(bào)道罕見，值得進(jìn)一步研究。

此外，Straif等[28]研究表明，硒蛋白GPx1可有效抑制單核細(xì)胞內(nèi)5-LOX的活性。Schnurr等[29]報(bào)道GPx也可以減少由15-LOX代謝產(chǎn)生的脂質(zhì)過氧酯的含量。SelP也是一種具有脂質(zhì)過氧化物酶活性的硒蛋白，可以減少在15-LOX的作用下生成脂類活性代謝產(chǎn)物，進(jìn)而保護(hù)細(xì)胞免受脂類活性代謝產(chǎn)物的損傷[15]。Burk等[30]研究表明SelP通過降低脂質(zhì)過氧化反應(yīng)進(jìn)而可以保護(hù)大鼠免受敵草快誘導(dǎo)的肝臟損傷。由此可見，維生素A對ARA釋放的調(diào)節(jié)作用可能也與GPx和SelP有密切的聯(lián)系。然而，更確切的機(jī)理有待于更進(jìn)一步的研究。

2.3 通過絲裂原激活蛋白激酶信號通路調(diào)節(jié)ARA的釋放

絲裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)家族包括p38MAPK、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)和胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase 1/2,ERK1/2)3個(gè)主要成員，它們分別可被上游相應(yīng)的絲裂原激活蛋白激酶激酶(mitogen-activated protein kinase kinase,MAP2K，也可表示為MEK)MEK3/6、MEK1/2和MEK4/7活化，而MEK又可被上游絲裂原激活蛋白激酶激酶激酶(MAP3K)活化，其中，細(xì)胞凋亡信號激酶-1(apoptosis signaling kinase-1,ASK-1)是MAP3K家族的重要成員，還原型硫氧還蛋白結(jié)合在ASK-1的N端區(qū)域，起抑制其活性的作用，當(dāng)硫氧還蛋白由于TrxR活性降低轉(zhuǎn)變?yōu)檠趸问綍r(shí)，ASK-1被激活，從而激活MAPK信號通路中JNK和p38MAPK[31]。此外，氧化應(yīng)激、脂多糖、細(xì)胞因子等刺激也可激活MAPK信號通路[32]。cPLA2作為MAPK的底物可直接被磷酸化而激活，磷酸化位點(diǎn)位于絲氨酸(Ser)-505。MAPK被磷酸化后，也會增強(qiáng)cPLA2酶的活性，導(dǎo)致ARA的大量釋放[33]。Bruzelius等[17]發(fā)現(xiàn)RA可以增加奶牛腺細(xì)胞中TrxR1的mRNA表達(dá)量。由此推測，維生素A可能通過調(diào)節(jié)TrxR抑制ASK1活性，從而調(diào)控MAPK信號通路來進(jìn)一步平衡細(xì)胞中ARA的釋放，保障細(xì)胞的抗氧化功能?？梢?，維生素A發(fā)揮抗氧化的作用可能與多種信號通路途徑有關(guān)，其具體的機(jī)理有待于進(jìn)一步的研究。

2.4 通過維生素A自身的結(jié)構(gòu)降低脂質(zhì)過氧化反應(yīng)

目前，已知維生素A抑制脂質(zhì)過氧化的作用不是清除引發(fā)脂質(zhì)過氧化的自由基，而是作為阻斷反應(yīng)鏈的抗氧化劑，與有機(jī)過氧化自由基結(jié)合。這可能是由于維生素A是含有β-白芷酮環(huán)和2分子2-甲基丁二烯構(gòu)成的不飽和一元醇，自身容易被氧化，從而避免了機(jī)體內(nèi)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的發(fā)生[5]；而且維生素A結(jié)構(gòu)側(cè)鏈中含有的雙烯共軛鍵，能夠有效地淬滅和捕捉過氧化反應(yīng)中產(chǎn)生的單線態(tài)氧、羥自由基、脂質(zhì)過氧化自由基等，防止過氧化物對機(jī)體的傷害[34]。另外，由于維生素A是脂溶性維生素，容易進(jìn)入細(xì)胞膜，可以降低細(xì)胞膜上的脂質(zhì)過氧化鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，從而減少了脂質(zhì)代謝反應(yīng)中MDA的產(chǎn)生，間接地提高了機(jī)體的抗氧化能力[8]。這些都從維生素A的自身結(jié)構(gòu)角度解釋了維生素A的抗氧化功能。

2.5 通過TrxR調(diào)節(jié)NO的生成

NO是一種結(jié)構(gòu)簡單、分子質(zhì)量小的生物自由基，可自由穿過細(xì)胞膜作用于細(xì)胞內(nèi)的靶分子，能以相對特異的方式控制多種細(xì)胞功能或生理功能。研究證實(shí)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)可以在多種炎癥因子誘導(dǎo)下激活生成大量的NO，而大量生成的NO能夠與超氧陰離子反應(yīng)產(chǎn)生過氧化亞硝基陰離子，它進(jìn)一步能夠造成細(xì)胞發(fā)生脂質(zhì)過氧化、巰基氧化、蛋白質(zhì)酪氨酸硝基化等許多生化反應(yīng)，從而可以誘發(fā)產(chǎn)生炎癥和多種疾病[35]。機(jī)體產(chǎn)生的NO具有雙向調(diào)節(jié)功能。一方面，巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的NO在體內(nèi)和體外都有抗菌及抗腫瘤的作用，保護(hù)動(dòng)物免除外界環(huán)境的感染[36]。另一方面，過高濃度的NO會對細(xì)胞造成損害，導(dǎo)致蛋白質(zhì)、類脂膜和DNA損傷。據(jù)報(bào)道，過高濃度的NO還會導(dǎo)致活性氮的產(chǎn)生，導(dǎo)致細(xì)胞信號通路的阻斷和全身性不可控制的炎癥，對機(jī)體產(chǎn)生氧化應(yīng)激[37]。因此，機(jī)體在正常情況下存在復(fù)雜的調(diào)控體系以保證NO濃度處于平衡狀態(tài)。有報(bào)道指出，Trx體系可保護(hù)人單核巨噬細(xì)胞免受NO對其引起的損傷[38]。在體外培養(yǎng)條件下利用RA對人單核巨噬細(xì)胞進(jìn)行處理后，可減弱NO引起的細(xì)胞損傷，同時(shí)細(xì)胞的TrxR和Trx基因表達(dá)顯著上調(diào)，提示Trx體系在保護(hù)細(xì)胞免受NO引起的損傷方面具有重要的作用。由此推測，維生素A對抗氧化功能的影響可能通過對硒蛋白TrxR合成的調(diào)節(jié)作用影響iNOS的活性進(jìn)而影響NO的生成有關(guān)，但相關(guān)的研究甚少，需要進(jìn)一步研究探討。

3 小 結(jié)

綜上所述可知維生素A主要通過調(diào)控硒蛋白TrxR的基因表達(dá)及信號通路MAPK調(diào)節(jié)ARA釋放，通過調(diào)控硒蛋白TrxR的基因表達(dá)調(diào)節(jié)NO的合成以發(fā)揮其抗氧化功能。動(dòng)物機(jī)體氧化應(yīng)激是導(dǎo)致細(xì)胞抗氧化功能降低、引起細(xì)胞凋亡增加的主要誘因，進(jìn)而引發(fā)動(dòng)物的一系列疾病。因此，深入探討維生素A對動(dòng)物機(jī)體抗氧化功能的影響機(jī)理，對保障動(dòng)物健康、提高動(dòng)物生產(chǎn)性能和改善畜產(chǎn)品品質(zhì)方面具有重要的理論和實(shí)踐意義。

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*Corresponding author, professor, E-mail: yansmimau@163.com

(責(zé)任編輯 王智航)

Vitamin A: Mechanism of Antioxidant Function

JIN Lu YAN Sumei*SHI Binlin GUO Xiaoyu

(CollegeofAnimalScience,InnerMongoliaAgriculturalUniversity,Huhhot010018,China)

Due to vigorous metabolism, animals produce a plenty of arachidonic acid (ARA) and nitric oxide (NO), which leads to the occurrence of oxidative stress, and gives rise to cell toxicity and damage. Vitamin A can effectively regulate ARA and NO production, and plays an important role on improve antioxidant and immune function of body. This paper reviewed the regulation of ARA and NO synthesis by vitamin A and its underlying mechanisms for the purpose of providing some theoretical and practical evidence for further studies on the regulative mechanisms and vitamin A supplementation technique in the future.[ChineseJournalofAnimalNutrition, 2015, 27(12)：3671-3676]

vitamin A; antioxidant function； arachidonic acid； nitric oxide

10.3969/j.issn.1006-267x.2015.12.004

2015-07-02

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(31160466)；高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專項(xiàng)科研基金(20111515110004)

金 鹿(1987—)，女，內(nèi)蒙古臨河人，博士研究生，從事動(dòng)物礦物質(zhì)與維生素營養(yǎng)的研究。E-mail： jinlu4315516@163.com

*通信作者：閆素梅，教授，博士生導(dǎo)師，E-mail： yansmimau@163.com

S852.2

A

1006-267X(2015)12-3671-06