肺泡蛋白沉積癥6例臨床分析

聶凡剛，蘇 萍，楊玉雪，楊文杰

（大理學(xué)院保山非直屬附屬醫(yī)院，云南保山 678000）

肺泡蛋白沉積癥（pulmonary alveolar proteinosis，PAP）是一種以肺泡內(nèi)大量沉積磷脂蛋白樣物質(zhì)為特點(diǎn)的肺部彌漫性疾病。因該病病因未明，發(fā)病率低，基層臨床醫(yī)生對(duì)本病認(rèn)識(shí)不足，缺乏經(jīng)驗(yàn)，故導(dǎo)致很多患者診斷時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或誤診。隨著檢測(cè)手段的進(jìn)步，氣管鏡的逐漸開(kāi)展，胸部高分辨CT（HRCT）檢查的應(yīng)用，近年來(lái)PAP 的診斷率逐年增加，但仍存在誤診誤治。為提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，減少誤診誤治，我們總結(jié)了我院2005 年1 月至 2014 年 1 月收治 6 例 PAP 患者的臨床資料，分析誤診誤治原因。報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 入選對(duì)象2005 年 1 月至 2014 年 1 月在我院診斷并住院治療的PAP患者。

1.2 方法

1.2.1 臨床分析 對(duì)患者臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療選擇及隨診情況進(jìn)行比較分析。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 檢測(cè)血清乳酸脫氫酶（LDH）、血?dú)夥治觥⒀良癈反應(yīng)蛋白（CRP）。

1.2.3 病理檢查 6 例均行支氣管鏡檢查，完善支氣管灌洗液（BALF）離心沉淀物及經(jīng)支氣管肺活檢（TBLB）過(guò)碘酸雪夫（PAS）染色。

1.2.4 影像學(xué)檢查 4例行胸部HRCT，2例行常規(guī)胸部CT檢查。

1.2.5 肺功能檢查 4 例行肺通氣功能+彌散功能檢查，2例僅行肺通氣功能檢查。

2 結(jié)果

2.1 一般情況9年間共收治PAP患者6例。其中男1 例，女5 例，中位患病年齡45 歲（40～62 歲）。5例患者入院前存在誤診，其中3例誤診肺炎，1例誤診肺結(jié)核，1例誤診特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化。見(jiàn)表1。

2.2 臨床表現(xiàn)起病表現(xiàn)為活動(dòng)后氣促5例，咳嗽4例，伴胸痛2例，發(fā)熱1例。1例患者在行鼻息肉手術(shù)前篩查發(fā)現(xiàn)，尚未出現(xiàn)呼吸道癥狀。

表1 6例PAP患者的臨床表現(xiàn)及誤診情況

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

2.3.1 血常規(guī)及血沉 入院時(shí)5 例白細(xì)胞數(shù)正常，1 例白細(xì)胞數(shù)稍偏高（10.8×109/L），血紅蛋白5 例升高（160～177.8 g/L），1 例正常。紅細(xì)胞4 例升高（5.56～6.04×1012/L），2例正常。血沉4例正常，2例稍增高（15～18 mm/h）。

2.3.2 血?dú)夥治?3例出現(xiàn)I型呼吸衰竭（PaO246.9～53 mmHg）（1 mmHg=0.133 3 kPa），2 例低氧血癥（PaO265～72 mmHg），1例正常。

2.3.3 血清學(xué)指標(biāo) 6 例患者LDH 均有不同程度升高（248～342 u/L），4 例患者CRP 正常，2 例升高（8～10.6 mg/L）。

2.4 病理學(xué)檢查6 例患者均行支氣管鏡檢查，5例鏡下未見(jiàn)明顯異常，1例于右肺中葉、雙肺下葉支氣管開(kāi)口見(jiàn)白色分泌物附著。6例患者肺泡灌洗出渾濁液體，5 例呈典型“牛奶”樣，靜置后有白色沉淀。灌洗液沉淀物離心后PAS染色均為陽(yáng)性。2例TBLB 肺泡腔內(nèi)見(jiàn)粉染顆粒蛋白性物質(zhì)及針狀裂隙，蛋白樣物質(zhì)PAS染色陽(yáng)性。見(jiàn)圖1。

圖1 肺組織充血，肺泡腔內(nèi)見(jiàn)紅染顆粒狀物質(zhì)

2.5 肺功能4例患者肺功能檢查提示輕-中度限制性通氣功能障礙并彌散功能下降，1例患者輕度限制性通氣功能障礙，1例輕度混合性通氣功能障礙。

2.6 影像學(xué)檢查常規(guī)胸部CT示雙肺彌漫磨玻璃影或?qū)嵶冇?，?jiàn)圖2。胸部HRCT 示雙肺磨玻璃影，邊緣清晰，病灶與周圍肺組織形成鮮明對(duì)照，呈“地圖”樣分布，在磨玻璃影中，小葉間隔增厚，呈“鋪路石”征象。見(jiàn)圖3。

圖2 普通胸部CT雙肺彌漫磨玻璃影，以肺門為中心向外分布，病變范圍與周圍肺組織界限清楚

圖3 胸部HRCT 雙肺磨玻璃影，邊緣清晰，病灶與周圍肺組織分界清楚，呈“地圖”樣分布，在磨玻璃影中，小葉間隔增厚，呈“鋪路石”征象

3 治療及預(yù)后

3.1 治療方案選擇4例患者行經(jīng)纖維支氣管鏡支氣管肺泡灌洗，灌洗液使用加溫?zé)o菌生理鹽水。每次支氣管肺泡灌洗時(shí)，分段灌洗1側(cè)肺，通常先選擇病變嚴(yán)重側(cè)。每一肺段分次灌入溫生理鹽水100 mL，可重復(fù)多次。全肺灌洗液總量1 500-2 000 mL。其中1例患者雙肺病變重，2 次經(jīng)纖維支氣管鏡支氣管肺泡灌洗后呼吸困難癥狀有所減輕，但復(fù)查胸部HRCT 雙肺病變無(wú)明顯變化，轉(zhuǎn)上級(jí)醫(yī)院行全肺灌洗。1例患者無(wú)癥狀，暫未行灌洗治療。1例患者拒絕灌洗自動(dòng)出院。

3.2 隨診對(duì)6 例患者進(jìn)行隨診，中位隨診時(shí)間2年（8 月～5 年）。其中3 例患者咳嗽、活動(dòng)后氣促減輕，能正常生活。1例患者需家庭氧療，未行灌洗治療的1例患者仍未出現(xiàn)明顯呼吸道癥狀。1例拒絕肺泡灌洗自動(dòng)出院患者失訪。

4 討論

PAP 是一種病因未明，以肺泡內(nèi)大量沉積磷脂蛋白樣物質(zhì)為特點(diǎn)的肺部彌漫性疾病，最早于1958年由Rosen 等〔1〕首次報(bào)道，是彌漫性肺實(shí)質(zhì)性肺疾?。―PLD）的一種特殊類型。其發(fā)病年齡范圍廣，可見(jiàn)各年齡組，但以20～50 歲為多，男性多于女性，男女之比為2：1～4：1 不等。本研究中位發(fā)病年齡45 歲，男女比例1：5，與文獻(xiàn)報(bào)告不一致，考慮與樣本數(shù)少有關(guān)。該病發(fā)病率低，癥狀不特異，近年隨著氣管鏡的廣泛開(kāi)展，臨床檢測(cè)手段的進(jìn)步，目前已引起臨床工作者重視，故診斷率逐漸增加。

PAP病因及發(fā)病機(jī)制：PAP病因未明，分為先天性、特發(fā)性、繼發(fā)性3種類型。先天性主要發(fā)生于嬰兒，為常染色體隱性遺傳，與表面活性物質(zhì)B、C（SPB-B、SPB-C）或粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）受體基因突變有關(guān)〔2〕。特發(fā)性PAP 致病原因不明確，多認(rèn)為可能與X 染色體缺乏GM-CSF基因有關(guān)〔3〕。Seymour 等〔4〕報(bào)道的410 例患者，特發(fā)性PAP占PAP的90%以上。本組研究6例均為特發(fā)性，與文獻(xiàn)報(bào)告一致，未發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性PAP 可能與入選樣本少有關(guān)。繼發(fā)性PAP 常繼發(fā)于：①肺部感染，如星形放線菌，結(jié)核分枝桿菌，奴卡菌，真菌等感染，近年來(lái)細(xì)胞內(nèi)鳥型分枝桿菌感染有較高發(fā)生率。②血液系統(tǒng)惡性腫瘤及其他能改變患者免疫狀態(tài)的疾病，如淋巴瘤、白血病等。③礦物和某些化學(xué)物質(zhì)的吸入，如二氧化硅、鋁粉等。

目前以為本病與肺泡表面活性物質(zhì)清除障礙，肺泡巨噬細(xì)胞功能缺陷有關(guān)。GM-CSF能調(diào)節(jié)肺泡巨噬細(xì)胞的功能及對(duì)肺泡表面活性物質(zhì)的清除。在特發(fā)性PAP 患者血液中檢測(cè)出GM-CSF 的中和性抗體，這種抗體與GM-CSF 特異性結(jié)合，阻斷了GM-CSF功能發(fā)揮，導(dǎo)致肺泡巨噬細(xì)胞功能改變，使肺泡活性物質(zhì)清除下降，繼而表面活性物質(zhì)在肺泡內(nèi)聚集發(fā)生PAP，因此目前認(rèn)為特發(fā)性PAP 是一種自身免疫性疾病。

臨床表現(xiàn)：本病臨床表現(xiàn)無(wú)特異性。可從無(wú)癥狀到不同程度咳嗽、咳痰、呼吸困難，部分可進(jìn)展為呼吸衰竭。部分可表現(xiàn)發(fā)熱，發(fā)熱原因除繼發(fā)感染外，也有文獻(xiàn)報(bào)道PAP 出現(xiàn)非感染性發(fā)熱，Xu 等〔2〕曾報(bào)道241例患者中36例出現(xiàn)非感染性發(fā)熱，可能與GM-CSF 的自身抗體損傷中性粒細(xì)胞功能有關(guān)?？傊人?、活動(dòng)后呼吸困難是本病主要表現(xiàn)。查體多無(wú)陽(yáng)性體征，少數(shù)可聞及支氣管肺泡音或濕啰音，肺部浸潤(rùn)廣泛時(shí)可見(jiàn)紫紺，約1/5患者有杵狀指（趾）。經(jīng)分析，6 例患者中，出現(xiàn)咳嗽4 例，呼吸困難 5 例，無(wú)癥狀 1 例，杵狀指 2 例，紫紺 5 例，其中1例出現(xiàn)發(fā)熱，但患者血常規(guī)白細(xì)胞數(shù)正常，肺泡灌洗液培養(yǎng)無(wú)細(xì)菌、真菌生長(zhǎng)，抗感染無(wú)效，故考慮為非感染性發(fā)熱。與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。

實(shí)驗(yàn)室及肺功能檢查：該病實(shí)驗(yàn)室資料無(wú)特異性，多數(shù)患者血清LDH、CEA明顯升高，與疾病嚴(yán)重程度及活動(dòng)性有關(guān)，接受灌洗治療后下降。但LDH、CEA 升高，對(duì)診斷PAP 缺乏特異性。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，大多數(shù)特發(fā)性PAP 血清或BALF GM-CSF 自身抗體升高明顯，對(duì)診斷特發(fā)性PAP的敏感性和特異性分別為100%和98%〔5〕。血清或BALF中肺泡表面活性蛋白SP-A及SP-D增高，有助于診斷PAP〔5〕，PAP 患者血沉及CRP 多正常。血?dú)夥治龀１憩F(xiàn)為低氧血癥或呼吸衰竭。肺功能檢查多表現(xiàn)為輕度限制性通氣功能障礙及彌散功能障礙，該檢查可協(xié)助診斷嚴(yán)重程度及治療反應(yīng)。

病理學(xué)表現(xiàn)：病理學(xué)是診斷PAP的金標(biāo)準(zhǔn)。目前多數(shù)PAP 患者通過(guò)支氣管鏡、胸腔鏡、CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺或開(kāi)胸肺活檢行病理學(xué)檢查而診斷PAP。PAP 患者支氣管鏡下多無(wú)異常發(fā)現(xiàn)，但支氣管肺泡灌洗呈乳白色牛奶狀或米湯樣液體，靜置后有沉淀，PAS 染色（+），是其典型特點(diǎn)。BALF 沉淀物或肺活檢組織光鏡下肺泡腔內(nèi)見(jiàn)片狀嗜伊紅性顆粒狀蛋白樣物質(zhì)和針狀裂隙，II 型肺泡上皮細(xì)胞增生，肺泡巨噬細(xì)胞呈現(xiàn)泡沫狀改變，蛋白樣物質(zhì)PAS 染色陽(yáng)性是病理確診依據(jù)。本研究中，6 例患者都是經(jīng)支氣管鏡檢查確診（BALF+TBLB），其中有1 例患者肺部病變輕，灌洗液渾濁但未呈典型牛奶樣改變，最終取灌洗液沉淀物離心后PAS染色陽(yáng)性而確診。支氣管鏡檢查痛苦小、安全、患者易耐受，是確診PAP的主要手段。

影像學(xué)表現(xiàn)：PAP影像學(xué)上有一定特異性，其影像學(xué)改變?nèi)Q于肺泡蛋白沉積的分布及程度，主要影像改變?yōu)椋孩俚貓D樣分布：雙肺彌漫分布的斑片狀或大片狀陰影，其病變累及的范圍和分布與與肺段、肺葉的形態(tài)無(wú)關(guān)，可為中央型，呈蝶翼樣分布，也可是周圍性，邊緣分布，病變與周圍肺組織分界清楚，部分邊緣有成角現(xiàn)象或呈弧形，呈曲型“地圖樣”分布，是PAP胸部HRCT主要特征之一。本組6例患者胸部CT、HRCT 均可見(jiàn)典型地圖樣分布。這種“地圖樣”分布原因不清，國(guó)外學(xué)者認(rèn)為可能由于病變以肺小葉為單位，小葉間隔一定程度上限制了病變的蔓延。俞肖一等〔6〕認(rèn)為可能與周圍正常肺組織存在一定程度代償性肺氣腫有關(guān)。②鋪路石征：在彌漫性磨玻璃影中小葉間隔增厚形成細(xì)線、網(wǎng)格狀影，呈現(xiàn)多角形態(tài)的“碎路石”或“碎石路樣”征象，是本病另一特征之一。其病理基礎(chǔ)為肺泡內(nèi)蛋白質(zhì)類物質(zhì)密度低于間隔軟組織，且肺泡內(nèi)有部分充氣。本組6 例患者中4 例HRCT 表現(xiàn)為典型鋪路石樣改變，2 例患者普通胸CT 此征象不明顯，由此可見(jiàn)該征象的顯示HRCT優(yōu)于普通CT。

誤診分析：本研究中6 例患者轉(zhuǎn)至我院時(shí)5 例存在誤診，分析原因由于本病發(fā)病后臨床癥狀多無(wú)特異性；基層醫(yī)生對(duì)此病認(rèn)識(shí)不足；常規(guī)胸部CT未能提供足夠影像學(xué)證據(jù)；部分醫(yī)院尚未開(kāi)展氣管鏡檢查，故誤診率高。該病可并發(fā)感染，故易誤診感染性疾病（肺炎、肺結(jié)核等），肺水腫或特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化（IPF）等病。

本組3例患者因出現(xiàn)咳嗽、咳痰、胸痛、氣促，其中1例患者并發(fā)熱，胸CT示雙肺彌漫性不規(guī)則磨玻璃影而被誤診為肺炎，但肺炎感染癥狀明顯，血白細(xì)胞數(shù)、CRP常增高，血沉增快，經(jīng)抗生素治療后肺部陰影逐漸吸收，而本病的特點(diǎn)是臨床癥狀與肺部影像學(xué)常不平行，肺部影像表現(xiàn)較嚴(yán)重，而臨床癥狀可不明顯。肺部影像演變緩慢，未行肺泡灌洗治療時(shí)，隨診對(duì)比觀察常無(wú)明顯變化，經(jīng)抗生素治療無(wú)效。若能密切結(jié)合臨床及影像學(xué)特點(diǎn)，加強(qiáng)隨診，積極開(kāi)展氣管鏡檢查，有助于提高此病診斷率，避免誤診。

本組另1例患者誤診為IPF，發(fā)病機(jī)制肺纖維化涉及到細(xì)胞、細(xì)胞因子、EMT（Epithelial-Mesenchymal Transition）等的共同參與〔7〕。雖然IPF患者可出現(xiàn)小葉間隔增厚及磨玻璃影，但I(xiàn)PF 以間質(zhì)纖維化為主，病變多分布于雙肺基底部和周圍肺野（胸膜下），表現(xiàn)為蜂窩狀囊腫，牽拉性支氣管擴(kuò)張或細(xì)支氣管擴(kuò)張，磨玻璃影少見(jiàn)或缺乏，磨玻璃影與正常肺組織間界限不清。而PAP無(wú)明顯纖維化，病變多以肺門為中心向外分布，病變范圍與周圍肺組織界限清楚，肺結(jié)構(gòu)無(wú)破壞，肺容積多正常。

治療：PAP 患者中約20%～25%可自行緩解，但多數(shù)患者需要治療。目前對(duì)原發(fā)性PAP 主要治療措施為肺泡灌洗，通過(guò)溫生理鹽水灌洗清除肺泡內(nèi)沉積的蛋白，改善肺泡換氣功能，從而減輕臨床癥狀。肺泡灌洗可分為全肺灌洗及分段支氣管肺泡灌洗。本研究4例患者選擇經(jīng)支氣管鏡分段支氣管肺泡灌洗，3 例患者癥狀緩解，肺部病變減輕，能恢復(fù)正常生活；1例因雙肺病嚴(yán)重，經(jīng)支氣管鏡分段支氣管肺泡灌洗后癥狀改善不明顯，復(fù)查胸HRCT 肺部病變無(wú)減輕，故轉(zhuǎn)上級(jí)醫(yī)院全肺灌洗，考慮因分段支氣管灌洗時(shí)常伴有咳嗽，灌洗量少，灌洗不徹底有關(guān)。由此可見(jiàn)當(dāng)患者呼吸困難等癥狀明顯；顯著的運(yùn)動(dòng)后低氧血癥或呼吸衰竭時(shí)；肺內(nèi)分流率＞10%時(shí)需行全肺灌洗，全肺灌洗是治療PAP最常用，最有效、安全的方法〔8-10〕，全肺灌洗后80%的患者獲得明顯緩解，但多數(shù)患者需反復(fù)灌洗。對(duì)于繼發(fā)性患者還要積極治療基礎(chǔ)病。

GM-CSF 替代治療目前還在進(jìn)一步研究中，GM-CSF 治療特發(fā)性PAP 總有效率為50%左右。Venkateshiuh等〔11〕報(bào)道25例PAP患者使用GM-CSF皮下注射，治療8～12 周后12 例患者臨床癥狀緩解。對(duì)確定由于GM-CSF 基因表達(dá)缺陷或水平過(guò)低的PAP患者，可經(jīng)GM-CSF治療〔12〕。

由此可見(jiàn)，PAP 發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)特異性，影像學(xué)表現(xiàn)多種多樣，基層醫(yī)院醫(yī)生對(duì)此病缺乏足夠認(rèn)識(shí)，故易誤診。但若能很好掌握和識(shí)別PAP患者特定的影像學(xué)特征：病變肺組織與正常肺組織截然分開(kāi)，地圖樣改變及鋪路石征，影像學(xué)表現(xiàn)與臨床表現(xiàn)不平衡，同時(shí)結(jié)合血?dú)夥治?，肺功能可協(xié)助其診斷，確診（主要手段靠支氣管鏡檢查、BALF及TBLB技術(shù)）需病理學(xué)檢查，肺泡灌洗是目前肯定而有效的治療手段?；鶎俞t(yī)院若全肺灌洗條件不成熟，分段支氣管肺泡灌洗亦能獲得滿意效果。所以，PAP 的治療和預(yù)后主要取決于早期診斷的準(zhǔn)確性，當(dāng)懷疑PAP 時(shí)，盡早完善支氣管鏡檢查至關(guān)重要。診斷不清楚時(shí)，應(yīng)避免盲目使用激素，抗生素及抗結(jié)核藥。

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