中醫(yī)藥治療肝硬化腹水隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

孫寧寧 楊先照 李 瑩 焦云濤 劉蕊潔 葉永安

北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院消化內(nèi)科 (北京，100700)

腹水是肝硬化最常見的并發(fā)癥，也是導(dǎo)致肝硬化患者入院的常見原因［1］。肝硬化腹水患者的1年和5年病死率分別約為15%和44%［2］，其防治是臨床研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。肝硬化腹水屬于中醫(yī)“鼓脹”范疇，中醫(yī)對(duì)本病的治療有一定的認(rèn)識(shí)與特色。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)在循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級(jí)最高，高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)于指導(dǎo)臨床有很高的價(jià)值，關(guān)于中醫(yī)藥治療肝硬化腹水的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究的報(bào)道也不斷增多。本研究通過(guò)對(duì)已發(fā)表的中醫(yī)藥(含中西醫(yī)結(jié)合)治療肝硬化腹水隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，分析其存在的問(wèn)題，為今后開展該病臨床研究提供一定的借鑒。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①中醫(yī)藥(含中西醫(yī)結(jié)合)治療肝硬化腹水的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn);②研究中治療組的干預(yù)措施為中醫(yī)藥治療或中西醫(yī)結(jié)合治療，中醫(yī)藥治療包括中藥湯劑或中藥配方顆粒或中藥臍貼等各種劑型，對(duì)照組為單純西藥或單純中藥或中藥加西藥治療。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究;②理論研究;③綜述及摘要;④個(gè)案報(bào)道及經(jīng)驗(yàn)介紹;⑤流行病學(xué)調(diào)查研究;⑥重復(fù)發(fā)表及一稿多投者，僅納入其中一篇。

1.3 文獻(xiàn)檢索方法

以“Cirrhosis”，“Cirrhoses”，“Cirrhotic”，“Ascites”和“drugs，Chinese herbal”，“Medicine，Chinese traditional”，“Medicine，oriental traditional”，“Traditional Chinese medicine”，“Traditional Chinese herbal”為主題詞或關(guān)鍵詞檢索國(guó)外數(shù)據(jù)庫(kù)，以“肝硬化腹水”、“中醫(yī)”、“中藥”、“中西醫(yī)結(jié)合”為主題詞或關(guān)鍵詞檢索國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)庫(kù)，如Ovid MEDLINE(R)(1946～2014年)，EMBASE(1974～2014年)，AMED(1985～2014年)，The Cochrane Central Register of Controlled Trials(Issue 12 of 12，December 2014)，中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(1978～2014年)，中國(guó)期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(kù)(1979～2014年)，萬(wàn)方學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(1990～2014年)，重慶維普中文數(shù)據(jù)庫(kù)(1989～2014年)。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)方法

按照循證醫(yī)學(xué)的評(píng)價(jià)原則和方法，參照《Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 5.1.0》提供的評(píng)價(jià)RCT 文獻(xiàn)質(zhì)量的指標(biāo)，設(shè)計(jì)“中醫(yī)藥治療肝硬化腹水隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)表”，內(nèi)容包括臨床科研設(shè)計(jì)的主要原則，如診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)、療效判定標(biāo)準(zhǔn)、樣本含量、對(duì)照情況、隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)分配隱藏、盲法使用情況、組間均衡性、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)、退出與隨訪(失訪)病例分析等方面。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

分別由兩名評(píng)價(jià)人員獨(dú)立地根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出符合研究的文獻(xiàn)，并根據(jù)“中醫(yī)藥治療肝硬化腹水隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)表”進(jìn)行資料提取，并將數(shù)據(jù)錄入到Excel 中。對(duì)納入數(shù)據(jù)進(jìn)行一致性分析，對(duì)有異議的條目，經(jīng)第3 名評(píng)價(jià)人員核對(duì)原文并討論，確定最后評(píng)價(jià)結(jié)果，采用Excel 對(duì)錄入數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選與納入情況

通過(guò)檢索國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)，共檢索到1828 篇文獻(xiàn)，其中英文文獻(xiàn)23 篇，中文文獻(xiàn)1805 篇，去掉重復(fù)文獻(xiàn)后共878 篇。再根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選后，確定符合條件的560 篇文獻(xiàn)納入研究，根據(jù)“中醫(yī)藥治療肝硬化腹水隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)表”進(jìn)行資料提取和錄入。

2.2 標(biāo)準(zhǔn)的選擇

納入的560 篇文獻(xiàn)中，有488 篇(87.14%)給出了診斷標(biāo)準(zhǔn)，547 篇(97.68%)給出了療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，而對(duì)于納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，則分別有154 篇(27.50%)和182 篇(32.50%)提及。

2.3 試驗(yàn)設(shè)計(jì)

2.3.1 臨床試驗(yàn)樣本量估算

560 篇文獻(xiàn)均未提及樣本量的估算，研究樣本量在30 例及以下的文獻(xiàn)有142 篇(占研究文獻(xiàn)的25.36%)，大多數(shù)研究的樣本量處于31 例～60 例段，有342 篇(占研究文獻(xiàn)的61.07%)，60 例以上的研究則相對(duì)較少，僅有76 篇(占13.57%)，具體情況如表1。

表1 不同樣本量的研究所占研究文獻(xiàn)比例

2.3.2 臨床試驗(yàn)對(duì)照的選擇

在納入研究的560 篇文獻(xiàn)中，所有研究都選擇陽(yáng)性藥物做對(duì)照。這可能與肝硬化腹水的病情性質(zhì)及醫(yī)學(xué)倫理有關(guān)，患者病情一般比較重，不及時(shí)治療容易進(jìn)展或發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，因此不適合采取空白對(duì)照或安慰劑對(duì)照。

2.3.3 臨床試驗(yàn)隨機(jī)序列的產(chǎn)生

對(duì)于隨機(jī)序列的產(chǎn)生，大部分臨床試驗(yàn)隨機(jī)方法不夠嚴(yán)格或未描述具體的隨機(jī)過(guò)程，參照Cochrane 手冊(cè)中隨機(jī)序列的產(chǎn)生對(duì)于產(chǎn)生選擇偏倚風(fēng)險(xiǎn)的描述，本研究中的臨床試驗(yàn)僅52 篇使用了低偏倚風(fēng)險(xiǎn)的隨機(jī)方法，如隨機(jī)數(shù)字表法、抽簽等，有34篇使用了高偏倚風(fēng)險(xiǎn)的隨機(jī)方法，如根據(jù)就診的先后順序、單雙號(hào)等產(chǎn)生隨機(jī)序列。而大多數(shù)研究文獻(xiàn)(474 篇，占84.64%)僅粗略說(shuō)明研究為隨機(jī)分組，并未交待具體隨機(jī)方法。

2.3.4 分配隱藏

對(duì)于隨機(jī)分配的隱藏，93.57%的研究文獻(xiàn)(524 篇)未對(duì)分配隱藏的方法進(jìn)行描述，故無(wú)從得知其偏倚風(fēng)險(xiǎn)，僅2 篇研究文獻(xiàn)屬于低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，34 篇研究文獻(xiàn)容易發(fā)生隨機(jī)分配方案的提前暴露，存在高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

2.3.5 盲法

對(duì)于研究者和受試者(患者)盲法的選擇，包括僅對(duì)于受試者(患者)的單盲，以及針對(duì)研究者和受試者雙方的雙盲。在本研究中，所納入試驗(yàn)僅6 篇文獻(xiàn)中報(bào)告使用了盲法，其中3 篇單盲，3 篇雙盲，其余554 篇文獻(xiàn)中均未說(shuō)明是否使用盲法。入選的所有試驗(yàn)均未描述結(jié)局評(píng)價(jià)盲法。

2.3.6 結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性及選擇性報(bào)告結(jié)局

本研究所納入試驗(yàn)文獻(xiàn)均未描述缺失數(shù)據(jù)情況;因無(wú)從獲得試驗(yàn)的計(jì)劃書或預(yù)先說(shuō)明的結(jié)局，所有試驗(yàn)均無(wú)法判斷是否存在選擇性報(bào)告結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。

2.3.7 納入文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法運(yùn)用情況

入選試驗(yàn)文獻(xiàn)中有326 篇(58.21%)描述了所使用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，包括SPSS 統(tǒng)計(jì)軟件的卡方檢驗(yàn)、t 檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)等，其余234 篇?jiǎng)t未明確提及所用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。

2.3.8 組間均衡性

研究納入的560 篇試驗(yàn)中92.50%(518 篇)進(jìn)行了組間均衡性的考慮，主要涉及性別、年齡、病程、病情等方面，也有部分試驗(yàn)文獻(xiàn)(42 篇)未提及組間均衡性。

2.3.9 不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)及隨訪/病例脫失情況

納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)過(guò)程中總體上缺乏對(duì)于不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)，僅8.57%(48 篇)報(bào)道了不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)情況。另外，只有13.04%(73 篇)在文獻(xiàn)當(dāng)中提到了隨訪或病例脫失情況，其余487 篇文獻(xiàn)則均未提及。

3 討論

中醫(yī)藥在治療肝硬化腹水方面確有療效，已有不少醫(yī)家對(duì)其進(jìn)行了臨床研究，在國(guó)內(nèi)外報(bào)道的中醫(yī)藥治療肝硬化腹水的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)數(shù)量較多，但本研究依據(jù)循證醫(yī)學(xué)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)方法對(duì)這些臨床試驗(yàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)目前已發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)大多數(shù)質(zhì)量較低，存在諸多問(wèn)題。

首先，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面，隨機(jī)序列的產(chǎn)生缺乏規(guī)范性，采用嚴(yán)格隨機(jī)方法的試驗(yàn)研究較少，并且缺乏對(duì)隨機(jī)分配的隱藏;對(duì)于盲法的實(shí)施太少，本研究所納入的試驗(yàn)僅有6 篇涉及對(duì)實(shí)施者和參與者的盲法，對(duì)于結(jié)局評(píng)價(jià)者的盲法，則均未涉及。在樣本量方面，沒有一篇試驗(yàn)文獻(xiàn)中描述了樣本量的估算，小樣本量試驗(yàn)居多。對(duì)于結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性也缺乏相應(yīng)的描述。以上問(wèn)題會(huì)導(dǎo)致試驗(yàn)研究產(chǎn)生很高的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，影響結(jié)果的準(zhǔn)確性和可信度。此外，大多數(shù)研究缺乏對(duì)不良反應(yīng)及脫失/隨訪情況的記錄。

中醫(yī)藥的現(xiàn)代化需要遵循循證醫(yī)學(xué)的原則，然而只有高質(zhì)量的臨床研究才能夠被認(rèn)可和推廣。針對(duì)目前中醫(yī)藥及中西醫(yī)結(jié)合治療肝硬化腹水隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)存在的問(wèn)題，需要從以下幾方面加以改善。①在試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面，隨機(jī)序列的產(chǎn)生應(yīng)嚴(yán)格按照完全隨機(jī)的方法，如采用隨機(jī)數(shù)字表、使用電子計(jì)算機(jī)或計(jì)算器生成隨機(jī)數(shù)字等隨機(jī)方法，降低選擇偏倚;②應(yīng)做到隨機(jī)分配的隱藏，如中心隨機(jī)或密封信封法等，避免隨機(jī)分配方案的提前暴露;③對(duì)于盲法的實(shí)施，最好對(duì)于受試者、研究者及結(jié)局評(píng)價(jià)者均實(shí)施可靠的、不容易被打破的盲法，減少實(shí)施偏倚;④對(duì)于樣本量的選擇要提前估算，盡可能采用合理的樣本，減少誤差;⑤對(duì)于結(jié)局指標(biāo)的報(bào)告要全面，避免產(chǎn)生報(bào)告偏倚，影響其他研究者對(duì)研究結(jié)果的判斷。同時(shí)，我們也應(yīng)當(dāng)關(guān)注藥物的毒副作用，加強(qiáng)試驗(yàn)過(guò)程中不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)，并且要提高患者的依從性，減少脫失，加強(qiáng)對(duì)患者的隨訪。

隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)是屬于實(shí)施難度較大的研究，然而它是循證醫(yī)學(xué)中證據(jù)等級(jí)最高的試驗(yàn)，尤其是多中心、大樣本、盲法的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)于指導(dǎo)科學(xué)研究及臨床有較大的意義，其準(zhǔn)確性對(duì)于醫(yī)學(xué)的發(fā)展極為重要。因此所有科研及臨床工作者都應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)循證醫(yī)學(xué)的學(xué)習(xí)，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)即考慮到可能影響結(jié)局的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，盡可能的予以避免。根據(jù)本研究結(jié)果，目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道的中醫(yī)藥治療肝硬化腹水的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)量較多，但質(zhì)量普遍偏低，一方面與試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與實(shí)施中的不足有關(guān)，另一方面與文章的報(bào)道不規(guī)范有關(guān)，因此在加強(qiáng)對(duì)試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)與實(shí)施的同時(shí)，也應(yīng)當(dāng)重視試驗(yàn)結(jié)果的報(bào)告，在文章發(fā)表時(shí)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格按照CONSORT 聲明［3］，全面提供試驗(yàn)相關(guān)信息，增加研究結(jié)果的可靠性和可重復(fù)性。

［1］王宇明.2012年《美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)成人肝硬化腹水指南》更新版解讀與探討［J］.胃腸病學(xué)，2014，19(10):577 -582.

［2］Runyon BA.AASLD Practice Guideline.Management of Adult Patients with Ascites Due to Cirrhosis:Update 2012［J/OL］.Hepatology，2013.http://www.lcgdbzz.org/UpFiles/Article/2013614142431.pdf

［3］Kenneth F Schulz，Douglas G Altman，David Moher，等.CONSORT 2010 聲明:報(bào)告平行對(duì)照隨機(jī)臨床試驗(yàn)指南的更新［J］.中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào)，2010，8(7):604 -612.