洛鉑聯(lián)合碘化油栓塞治療原發(fā)性肝癌的臨床研究*

西安交通大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院消化內科(西安 710061)

郭雯瑩 薛 揮▲ 隋東虎△ 李偉之 李培杰

·藥物與臨床·

洛鉑聯(lián)合碘化油栓塞治療原發(fā)性肝癌的臨床研究*

西安交通大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院消化內科(西安 710061)

郭雯瑩 薛 揮▲隋東虎△李偉之 李培杰

目的：探討洛鉑(LBP)聯(lián)合碘化油經(jīng)肝動脈化療栓塞(TACE)治療原發(fā)性肝癌的臨床療效和不良反應。方法：20例原發(fā)性肝癌患者行LBP聯(lián)合碘化油栓塞治療,檢測ALT、AST、sICAM-1含量變化,同時評價臨床療效和不良反應。結果：20例患者共接受40次治療。①首次術后、二次術后ALT、AST較術前升高，差別無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。②首次術后sICAM-1水平(551.80±62.29μg/L)較術前(736.89±74.32μg/L)明顯下降(P<0.05)；二次術后(459.93±45.23μg/L)較二次術前(649.81±77.76μg/L)明顯下降(P<0.05)。經(jīng)2次介入治療，二次術后(459.93±45.23μg/L)比首次術前(736.89±74.32μg/L)明顯下降(P<0.05)。二次術前(649.81±77.76μg/L)分別與首次術前(736.89±74.32μg/L)、首次術后(551.80±62.29μg/L)相比，差異均無顯著性(P>0.05)。③術后肝癌細胞死亡現(xiàn)象明顯增多，術前細胞死亡指數(shù)(5.20±1.32)與二次術后(85.31±7.52)相比，兩者差異顯著(P<0.05)。④應用mRECIST標準評價：20例原發(fā)性肝癌患者中CR 0例，PR 11例(55.0%)，SD 8例(40.0%)，PD 1例(5.0%)，客觀有效率55.0%，疾病控制率95.0%；術后不良反應主要表現(xiàn)在發(fā)熱、疼痛、胃腸道反應、ALT、AST升高及血小板減少，未見膽囊炎、潰瘍性出血和門脈高壓出血,無治療相關性死亡。結論：LBP聯(lián)合碘化油栓塞治療可以降低血清中sICAM-1含量水平,促進肝癌細胞死亡,其臨床療效較好,不良反應低，是原發(fā)性肝癌安全有效的治療方案之一；在TACE治療間歇,原發(fā)性肝癌患者可能需要全身抗腫瘤藥物維持治療。

經(jīng)肝動脈化療栓塞(TACE)是原發(fā)性肝癌首選的非手術治療方法[1-2]。洛鉑(Lobaplatin,LBP)是第三代鉑類抗腫瘤藥物,是唯一可以完全溶解于4.5ml碘海醇+0.5ml水的鉑類藥物。其所形成的油包水微粒小,適于介入中應用。本課題通過對原發(fā)性肝癌患者接受洛鉑聯(lián)合碘化油栓塞治療，觀察治療后肝癌細胞的死亡情況和血清中可溶性細胞間黏附分子-1(sICAM-1)的含量變化，同時評價LBP聯(lián)合碘化油栓塞治療的臨床療效和不良反應，以期探討一種治療原發(fā)性肝癌療效確切、不良反應低的方法。

材料與方法

1 一般資料 2012年1月至2013年1月，我院收治不能手術的原發(fā)性肝癌患者20例，男17例，女3例，平均年齡56.4(30～79)歲。均經(jīng)臨床、影像學檢查及病理檢查確診，其中肝細胞癌18例，膽管細胞癌2例。見表1。

表1 20例患者術前一般情況

2 方 法 采用Seldinger技術,常規(guī)行腹腔干動脈、肝固有動脈、腸系膜上動脈造影,明確癌灶供血動脈后,超選擇性插管,根據(jù)腫瘤大小及術中情況,將5～10ml碘化油與50mg LBP充分混合成乳劑,將腫瘤血管栓塞,視情況補充栓塞碘化油,充分栓塞瘤灶,并再次造影以確認栓塞滿意。TACE治療后給予保肝、抗感染、支持治療。術后4～6周復查血常規(guī)、肝腎功能、AFP、增強CT檢查,排除手術禁忌證,適于手術者，再次行LBP聯(lián)合碘化油栓塞治療。

3 觀察項目 ①首次術前(A組)、術后3d(B組)、術后7d(C組)；二次術前(D組)、術后3d(E組)、術后7d(F組)清晨抽取空腹血，檢測ALT、AST水平及sICAM-1；②首次術前及二次術后7天，在B超引導下,于腫瘤組織處取材,標本用原位DNA末端標記法(TUNEL法)行原位細胞死亡檢測；③首次術前、二次術后4～6周行增強CT檢查，計算腫瘤大小變化。應用mRECIST標準評價臨床療效；④術后不良反應：根據(jù)WHO抗癌藥物急性及亞急性毒性反應分度標準、國際腫瘤化療藥物不良反應評價系統(tǒng)——通用不良反應術語標準4.0版。Levi專用感覺神經(jīng)毒性分級標準評定不良反應[3]。

4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS13.0版統(tǒng)計軟件處理所有數(shù)據(jù)。治療前、后slCAM-1值的動態(tài)變化用重復測量方差分析；治療前、后細胞死亡指數(shù)的比較采用t檢驗，P<0.05具有顯著性差異。

結 果

1 ALT、AST水平變化 見表2。首次術后及二次術后，ALT、AST均有一過性升高，分別與其術前相比，差別無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表2 原發(fā)性肝癌患者TACE前、后肝酶變化

2 sICAM-1水平變化 TACE術后sICAM-1的變化呈下降趨勢，首次術后sICAM-1水平(551.80±62.29μg/L)較術前(736.89±74.32μg/L)相比明顯下降(P<0.05)；二次術后(459.93±45.23μg/L)較二次術前(649.81±77.76μg/L)sICAM-1水平明顯下降(P<0.05)。二次術后sICAM-1水平(459.93±45.23μg/L)明顯比首次術前(736.89±74.32μg/L)下降(P<0.05)。而二次術前sICAM-1水平(649.81±77.76μg/L)分別與首次術前(736.89±74.32μg/L)、首次術后(551.80±62.29μg/L)相比,差異均無顯著性。

3 腫瘤細胞死亡變化 光鏡下死亡的腫瘤細胞陽性染色位于細胞核，呈棕黃色。術前可見肝癌死亡細胞散在分布；經(jīng)2次LBP聯(lián)合碘化油栓塞治療，肝癌死亡細胞明顯增多，可見大量聚集的死亡細胞。術前細胞死亡指數(shù)(5.20±1.32)與二次術后(85.31±7.52)相比(P<0.05)，兩者差異顯著。

4 臨床療效和不良反應評價 見表3。應用mRECIST標準評價，20例原發(fā)性肝癌患者中CR 0例，PR 11例(55.0%)，SD 8例(40.0%)，PD 1例(5.0%)。客觀有效率ORR(CR+PR)55.0%，疾病控制率DCR(CR+PR+SD)95.0%。

表3 不良反應統(tǒng)計表

注：根據(jù)NCI-CTCAE v4.0標準評估；a疼痛采用WHO抗癌藥物急性及亞急性毒性反應分度標準評估；b神經(jīng)毒性采用Levi專用感覺神經(jīng)毒性分級標準評估

討 論

研究顯示sICAM-1由腫瘤細胞分泌產(chǎn)生，并且受癌細胞中mRNA調控[4]。腫瘤細胞分泌有活性的sICAM-1,與NK細胞或其他細胞的LFA-1(淋巴細胞功能抗原)結合，阻斷了激活靜止CD4+、CD8+淋巴細胞的必需信號，中斷了免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的清除。隨著腫瘤細胞的生長,分泌的sICAM-1不斷進入周圍組織及血液循環(huán),保護腫瘤細胞逃脫免疫系統(tǒng)的清除,從而促進腫瘤細胞的侵襲和轉移,使病情不斷惡化,造成不良預后[5]。本研究顯示TACE術后sICAM-1的變化呈下降趨勢,提示LBP聯(lián)合碘化油栓塞治療有殺滅腫瘤細胞,抑制腫瘤細胞侵襲和轉移作用。而第二次LBP聯(lián)合碘化油栓塞治療距離首次治療相隔4～6周,二次術前sICAM-1水平較首次術后升高,且與首次術前、首次術后7天比較差異無顯著性。原因可能為LBP聯(lián)合碘化油栓塞治療中,LBP的一過性作用和碘化油栓塞造成的暫時性血運阻斷,只能殺滅部分的腫瘤細胞,不能殺滅所有的腫瘤細胞,腫瘤邊緣的腫瘤細胞可以從周邊的側枝循環(huán)得到血供,均可使殘存的腫瘤細胞繼續(xù)存活生長。隨著時間的進展,栓塞的碘油自然流失及被巨噬細胞吞噬等,腫瘤組織內的血管可發(fā)生再通,使腫瘤組織繼續(xù)發(fā)展。新生的腫瘤組織分泌sICAM-1,使其水平再次升高。提示LBP聯(lián)合碘化油栓塞治療有短期療效,在TACE治療間歇,原發(fā)性肝癌患者可能需要全身抗腫瘤藥物維持治療。而LBP聯(lián)合碘化油栓塞治療是否有長期療效,延長患者生存期、提高患者生成質量,還需進一步研究。

本研究從組織水平說明LBP聯(lián)合碘化油栓塞治療可以明顯促進肝癌細胞死亡。LBP可以通過形成Pt-GG和Pt-AG鏈內交叉連接,影響DNA的復制和轉錄,使腫瘤細胞周期不能正常進行[6]。碘化油栓塞治療可以使腫瘤血供減少甚至中斷,造成腫瘤缺血、缺氧。缺血、缺氧不僅可以導致腫瘤壞死，Koumenis等[7]還研究發(fā)現(xiàn)缺氧性應激可以誘導p53蛋白表達增高,從而使p53依賴性細胞凋亡增多。應用mRECIST標準評價，LBP聯(lián)合碘化油栓塞治療客觀有效率55.0%，疾病控制率95.0%。說明該方案臨床療效較好。術后不良反應主要表現(xiàn)在發(fā)熱、疼痛、胃腸道反應、ALT、AST升高及血小板減少。通過對癥治療,上述癥狀均可緩解。未見膽囊炎、潰瘍性出血和門脈高壓出血,無治療相關性死亡。說明該治療方案的不良反應可耐受,安全性較好。

綜上所述,LBP聯(lián)合碘化油栓塞治療可以降低血清中sICAM-1含量水平,促進肝癌細胞死亡，其臨床療效較好，不良反應低,是原發(fā)性肝癌安全有效的治療方案之一；在TACE治療間歇,原發(fā)性肝癌患者可能需要全身抗腫瘤藥物維持治療。

[1] 徐鵬飛,李 孟,郭 明,等. 三維適形放射治療聯(lián)合肝動脈化療栓塞治療原發(fā)性肝癌32例[J].陜西醫(yī)學雜志,2011,40(7)：820-822.

[2] 周煥清,?；菝?影響肝動脈化療栓塞術治療肝癌預后因素的評價[J].陜西醫(yī)學雜志,2003,32(6)： 501-502.

[3] Levi F, Misset JL, Brienza S,etal. A pharmacologic phase II clinical trial with 5-fluorouracil, folinic acid, and oxaliplatin using an ambulatory multichannel programmable Pump. High antitumor effectiveness against metastatic colorectal cancer [J].Cancer, 1992,69：893-900.

[4] 張閩峰,孟加榕,鄭瑞丹,等.肝癌及肝硬化組織中ICAM-1和TopoII的表達[J].臨床與實驗病理學雜志,2004,20(4)：420-422.

[5] 熊枝繁,劉菊,曹仕瓊,等.肝細胞肝癌組織ICAM-l及血清slCAM-1水平變化的臨床意義[J].實用醫(yī)學雜志,2006,22(3)：274-276.

[6] McKeage MJ. Lobaplatin：a new antitumor platinum drug [J].Expert Op in Investing Drugs,2001,10(1)：119-128.

[7] Koumenis G, Alarcon R, Hammond E,etal. Regulation of p53 by hypoxia: dissociation of transcriptional repression and apoptosis from p53dependent transactivation [J]. Mol Cell Biol,2001,21(4)：1297-1310.

(收稿：2014-08-26)

*貴州省科技重大專項[黔科合中藥字(2011) 5068]

▲通訊作者

△貴州益佰制藥股份有限公司醫(yī)學部

肝腫瘤/治療 栓塞, 治療性/方法 鉑化合物/治療應用 碘化油/治療應用 肝動脈

R735.7

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2015.02.041