基于關(guān)聯(lián)規(guī)則和復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的丁元慶教授診療不寐用藥規(guī)律探討

李楠 李棟 丁元慶

·基礎(chǔ)研究·

基于關(guān)聯(lián)規(guī)則和復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的丁元慶教授診療不寐用藥規(guī)律探討

李楠 李棟 丁元慶

目的 基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件，分析丁元慶教授治療不寐的用藥經(jīng)驗(yàn)。方法 收集、整理丁元慶教授治療不寐的處方，采用關(guān)聯(lián)規(guī)則apriori算法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等無監(jiān)督數(shù)據(jù)挖掘方法，確定處方中各種藥物的使用頻次及藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則。結(jié)果 對篩選出的547首處方進(jìn)行分析,頻次前3味的藥物為酸棗仁、丹參、天麻，處方藥物的核心組合為酸棗仁、丹參、天麻、郁金、夏枯草、珍珠母、竹葉、麥冬、茯苓。挖掘出核心組合28個、對藥14組。結(jié)論 丁元慶教授治療不寐經(jīng)驗(yàn)豐富，養(yǎng)營血，祛邪氣，安心神，調(diào)心肝，使陰平陽秘，神安而寐。

丁元慶；不寐；關(guān)聯(lián)規(guī)則；聚類算法

丁元慶教授是首批全國優(yōu)秀中醫(yī)臨床人才、山東省名中醫(yī)藥專家、齊魯傷寒流派代表性傳承人、國家級名中醫(yī)藥專家盧尚嶺教授學(xué)術(shù)繼承人、山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)內(nèi)科教研室教授、山東省中醫(yī)院腦病科主任醫(yī)師、山東省中醫(yī)藥重點(diǎn)學(xué)科傷寒學(xué)學(xué)科帶頭人?；谥嗅t(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件，探討丁元慶教授治療不寐的用藥經(jīng)驗(yàn)，希冀為闡明丁元慶教授用藥思想提供參考。

1 資料與方法

1.1 處方來源與篩選 篩選2012年8月～2014年12月丁元慶教授在山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腦病科門診處方，以《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[1]不寐為主要癥狀的評判標(biāo)準(zhǔn)，共篩選處方547首。

1.2 分析軟件 “中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)(V2.5)”軟件，由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供。

1.3 處方的錄入和核對 將上述篩選后的處方錄入“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)(V2.5)”。錄入完成后，由雙人負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的審核，以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。通過“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)(V2.5)”軟件中“數(shù)據(jù)分析”模塊中的“方劑分析”功能，進(jìn)行用藥規(guī)律挖掘[1-2]。

1.4 數(shù)據(jù)分析

1.4.1 提取數(shù)據(jù)源 在“中醫(yī)疾病”項(xiàng)中輸入“不寐”，提取出治療不寐的全部方劑。

1.4.2 頻次統(tǒng)計(jì)分析 將不寐方劑中每味藥的出現(xiàn)頻次從大到小排序，并將“頻次統(tǒng)計(jì)”結(jié)果導(dǎo)出。

1.4.3 組方規(guī)律分析 “支持度個數(shù)”設(shè)為109(支持度為20%)，置信度設(shè)為0.9，按藥物組合出現(xiàn)頻次從大到小的順序進(jìn)行排序；點(diǎn)擊“規(guī)則分析”分析所得的規(guī)則。

1.4.4 對藥分析 首先進(jìn)行聚類分析(核心算法包括改進(jìn)的互信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類)，在聚類分析前，先選擇合適的相關(guān)度和懲罰度，然后點(diǎn)擊“提取組合”按鈕，發(fā)現(xiàn)新組方(對藥，基本算法是無監(jiān)督的熵層次的聚類)，并可實(shí)現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)可視化展示[3-5]。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次 對丁元慶教授547首不寐處方中的藥物頻次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，使用頻次高于50次的有36味藥，前6位分別是酸棗仁、丹參、天麻、麥冬、竹葉、郁金，見表1。方劑中，以陰虛血瘀證最為多見，見表2。丁元慶教授用藥靈活，將常見證候用藥進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)展示，具體見圖1～4。

表1 處方中使用頻次≥50的藥物

表2 不寐方劑主治證候分布

圖1 陰虛血瘀，支持度40%

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的組方規(guī)律 支持度為20%，置信度為0.9，得到常用藥物組合共91個，按出現(xiàn)頻次由高到低排序，見表3，為進(jìn)一步提取核心藥物，將支持度設(shè)置為30%，網(wǎng)絡(luò)展示見圖5。置信度設(shè)置為0.6，分析所得藥對和藥物組合的用藥規(guī)則，見表4。

圖2 瘀熱證，支持度50%

圖3 痰熱瘀結(jié)，支持度40%

圖4 郁熱證，支持度50%

序號藥物模式頻次序號藥物模式頻次1丹參,酸棗仁25319郁金,天麻1672酸棗仁,天麻23720茯苓,酸棗仁1673麥冬,酸棗仁21421竹葉,珍珠母1664郁金,酸棗仁21322丹參,酸棗仁,天麻1645郁金,丹參21023郁金,丹參,酸棗仁1596丹參,天麻20524麥冬,百合1567竹葉,丹參20225麥冬,丹參,酸棗仁1558麥冬,丹參19726郁金,珍珠母1549竹葉,酸棗仁19427夏枯草,珍珠母15410竹葉,郁金18528珍珠母,天麻15211夏枯草,丹參18329麥冬,郁金15112丹參,珍珠母18330麥冬,珍珠母15013麥冬,竹葉18131牛膝,酸棗仁14914麥冬,天麻18032竹葉,丹參,酸棗仁14815竹葉,夏枯草17633炙甘草,酸棗仁14716酸棗仁,珍珠母17434百合,酸棗仁14617夏枯草,郁金17435竹葉,郁金,丹參14418夏枯草,酸棗仁17136丹參,牛膝141

表4 處方中藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則(置信度>0.6)

圖5 支持度為30%

2.3 基于熵聚類的方劑組方規(guī)律研究

2.3.1 基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析 依據(jù)方劑數(shù)量，結(jié)合經(jīng)驗(yàn)判斷和不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為2，進(jìn)行聚類分析，得到方劑中兩兩藥物間的關(guān)聯(lián)度，將關(guān)聯(lián)系數(shù)0.015以上的藥對列表，見表5。

表5 基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析

2.3.2 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合分析 以改進(jìn)的互信息法藥物關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果為基礎(chǔ)，按照相關(guān)度與懲罰度約束，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類，演化出3～4味藥核心組合，見表6，并進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)展示，見圖6。

2.3.3 基于無監(jiān)督熵層次聚類的新處方分析 在以上核心組合提取的基礎(chǔ)上，運(yùn)用無監(jiān)督熵層次聚類算法，得到14個新處方，見表7，并進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)展示，見圖7。

圖6 核心組合藥物的網(wǎng)絡(luò)展示

圖7 治療不寐新處方藥物的網(wǎng)絡(luò)展示

3 討論

不寐，是以經(jīng)常不能獲得正常睡眠為主要表現(xiàn)特征的一類病證?！毒霸廊珪げ幻隆吩疲骸吧w寐主乎陰，神其主也。神安則寐，神不安則不寐。”人之寤寐，統(tǒng)于心神，而營衛(wèi)和諧，陰平陽秘是心神調(diào)節(jié)寤寐的基礎(chǔ)。不寐之端有二，一責(zé)邪擾，陽不交陰，神不安宅；二責(zé)營血虧虛，陰虛陽旺，神失其養(yǎng)。不寐病在心，與肝密切相關(guān)。肝藏血，主疏泄；心藏神，主血脈。若情志過激，所欲不遂致肝失疏泄，血失暢行，則夜臥血不歸肝，神不舍心。故安神、調(diào)心、調(diào)肝是治療不寐的中心環(huán)節(jié)。

表6 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合

表7 基于熵層次聚類的治療不寐藥隊(duì)

本研究應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件，借助關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類算法分析丁元慶教授臨床治療不寐的用藥經(jīng)驗(yàn)。經(jīng)過關(guān)聯(lián)算法分析，提煉出治療不寐的常用單味藥物和藥物組合。最常用的前3味藥物為酸棗仁、丹參、天麻。1)酸棗仁：性味甘酸平，歸心、肝、膽經(jīng),功善養(yǎng)心益肝，安神，斂汗，生津，《別錄》云：“補(bǔ)中益肝，堅(jiān)筋骨，助陰氣?！辈幻驴傌?zé)心神不寧，故安神為第一要義，酸棗仁藥性和緩，養(yǎng)心陰，益肝血，使心神得養(yǎng)，肝體得柔，五臟安和，而為安神助眠之要藥，故《別錄》云：“主煩心不得眠?！惫欧脚湮榱⒎ǎ缢釛椚蕼?、酸棗仁丸、歸脾湯、天王補(bǔ)心丹等。此外，心為五臟六腑之大主，神志思慮皆出于心。心神得養(yǎng)，則神機(jī)調(diào)達(dá)，情志條暢，故酸棗仁通過安神可以有效緩解不寐導(dǎo)致的抑郁、焦慮等不良情緒，如《藥品化義》云：“凡志苦傷血，用智損神，致心虛不足，精神失守，驚悸怔忡，恍惚多忘，虛汗煩渴，所當(dāng)必用。”2)丹參：苦，微寒，歸心、肝經(jīng)?？嘁匀胄?，寒以清熱，丹參功善活血祛瘀，涼血除煩，善清心肝瘀熱?！吨貞c堂隨筆》載：“心藏神而主血，心火太動則神不安，丹參清血中之火，故能安神定志，神志安則心得其益矣。”《本草綱目》謂其“能破宿血，補(bǔ)新血”，活血而不傷血。熱擾心營，煩躁不安，心悸不寐，心營虧耗，肝陰不足者，常配伍生地、玄參等養(yǎng)陰之品。3)天麻：肝臟有病,魂失潛斂,陽氣動而不靜,神不潛藏而致失眠者,實(shí)屬常見。丁元慶教授對天麻功用頗有研究，天麻主入肝經(jīng)，肝藏魂，陽亢則魂不得藏，天麻平肝調(diào)肝，肝氣調(diào)達(dá)，魂藏神安。天麻味辛，辛散能利氣，又善于入肝經(jīng)，肝氣疏達(dá)，氣機(jī)條暢，氣化則痰除?！度杖A子本草》記載天麻能“通血脈，開竅”，血?dú)怵B(yǎng)神，氣血調(diào)和，神安則寐。《素問·臟氣法時論》曰：“肝苦急，急食甘以緩之?！碧炻楦蕽欀?，柔肝體，緩肝急，以防肝陽化風(fēng)之變。綜上，酸棗仁寧心安神，丹參養(yǎng)血和營、清心安神，天麻調(diào)肝利氣祛邪，切合不寐心神不寧，陽不交陰的基本病機(jī)，故為常用。

藥物組合：1)丹參與酸棗仁：丹參性寒，活血、清熱、寧心、安神；酸棗仁偏溫，益陰養(yǎng)血，寒溫并用，攻補(bǔ)兼施，使瘀熱得清，陰血得養(yǎng)，心神安寧。對不寐無論虛實(shí)皆可應(yīng)用。2)郁金與丹參：郁金辛苦寒，辛散苦泄，入氣分，功善行氣解郁，氣行則血行，氣調(diào)則血活。與丹參相配，涼血活血，氣血平調(diào)?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論》云：“血實(shí)宜決之?！惫氏囗毷褂?，能行氣解郁，活血清心，長于治療心肝郁滯、瘀熱擾神之不寐，郁熱證、瘀熱證用之的對。3)酸棗仁與珍珠母：肝藏血，體陰用陽，肝血不足則肝氣不舒，氣血失和，遂成不寐。陰虛則陽亢，陽旺化風(fēng)，更易變生他證。珍珠母，性味咸涼，平肝潛陽，配伍酸棗仁益陰柔肝緩急，適用于陽旺化風(fēng)者，臨床可見少寐多夢，兼心煩易怒，頭痛，頭暈，舌紅脈細(xì)弦等表現(xiàn)?！镀諠?jì)本事方》記載的真珠母丸即是珍珠母與酸棗仁配伍應(yīng)用的代表方劑。4)竹葉與郁金：竹葉，甘辛淡寒?！端幤坊x》載其“清香透心”，熱邪擾心，竹葉與郁金相須為用，以清心氣，涼血熱，為除煩安神之佳品，適用于郁熱內(nèi)擾，心神不安之不寐。亦可酌加連翹、天竺黃、菖蒲、遠(yuǎn)志等，增強(qiáng)清熱化痰，寧神定志之效。5)夏枯草與郁金：夏枯草，性味辛苦寒，主入肝經(jīng)，善清肝經(jīng)郁熱結(jié)滯，使郁熱散而陰不傷?！吨貞c堂隨筆》言其：“散結(jié)之中，兼有和陽養(yǎng)陰之功，失血后不寐者，服之即寐。”與郁金相配，奏涼心熱，解肝郁之功，可加丹皮、梔子、連翹等，對于心肝瘀熱所致的心煩不寐，急躁易怒，目赤，頭痛，口苦具有良好療效。

不寐病分虛實(shí)，實(shí)證居多。飲食不節(jié)、勞逸失度，加之情志內(nèi)傷，氣機(jī)郁結(jié)，郁熱內(nèi)生?；馃醿?nèi)擾，灼津?yàn)樘担瑹捬獮轲?，痰瘀熱結(jié)，擾亂心神，神不守舍而不寐，故實(shí)證常見證候?yàn)橛魺嶙C、瘀熱證、痰熱證、痰熱瘀結(jié)證。虛證責(zé)之陰虛或氣陰兩虛，思慮勞倦，陰血暗耗，血不養(yǎng)心，虛火內(nèi)熾，擾動心神則不寐。證候之間，用藥有別，體現(xiàn)辨證論治的原則：1)陰虛血瘀：“年四十而陰氣自半”，陰虛津枯則血滯為瘀，血脈瘀滯，神失其養(yǎng)，遂致不寐，此證多見于中老年人。丹參、酸棗仁活血化瘀，寧心安神，天麻滋潤柔肝。陰虛輕淺者，丁元慶教授善用麥冬、玉竹、百合、北沙參甘寒之品，養(yǎng)陰生津，調(diào)氣化。陰虛深重，肝腎陰虧者，加熟地黃、當(dāng)歸、山茱萸、枸杞子，滋陰填精。如此則養(yǎng)陰與化瘀兼顧，使陰液得復(fù)，血脈調(diào)順，神自安寧。2)瘀熱證：在核心藥物基礎(chǔ)上，加牛膝，增強(qiáng)活血化瘀之力，玉竹、麥冬、百合，善療肺胃之陰虛，切合瘀熱傷陰的病機(jī)演化規(guī)律。3)痰熱瘀結(jié)：此證多見于青壯年，體質(zhì)壯實(shí)者。川貝、郁金，開郁行氣，清熱化痰，涼血寧心。加瓜蔞、黃連、竹茹，增強(qiáng)清熱化痰之功。4)郁熱證：心氣不舒，心火敷布不暢，郁結(jié)化熱，擾亂心神。川貝、郁金皆能開郁，但川貝開郁偏重氣分，兼能化痰；郁金偏重血分，兼能涼血散瘀。二者相伍，開郁清熱，丁元慶教授治療郁熱不寐最為常用。

基于熵層次聚類的藥隊(duì)潛在意義分析：G2心主血，用酸棗仁與柏子仁之甘溫，養(yǎng)心血；心苦熱，配黃連之苦寒，瀉心熱?！拔覆缓蛣t臥不安”，故以半夏與黃連相伍，辛開苦降，和中降逆，和降胃氣以交通心腎，陰平陽秘，精神安寧。配伍竹茹增強(qiáng)清熱滌痰，開郁寧神之功，此方對中焦氣機(jī)壅滯，痰熱擾心之不寐，證見心煩不寐伴痞滿、納差、嘔惡者，用之最佳。G3旋復(fù)花理氣通絡(luò)，化痰疏瘀；菊花甘、微苦，涼，善平肝火，息內(nèi)風(fēng)，抑肝木之橫逆。蟬蛻、僵蠶祛風(fēng)、散熱、解痙，配合制首烏以滋肝陰，息肝風(fēng)。諸藥合用能夠疏理氣機(jī)，通絡(luò)散結(jié)，平肝熄風(fēng)，可酌加當(dāng)歸、玄參、枸杞等養(yǎng)陰助眠，臨床能有效緩解不寐所引發(fā)偏頭痛的反復(fù)發(fā)作。G7此藥隊(duì)與桂枝甘草龍骨牡蠣湯類似。陽主晝，晝精為夜暝的重要條件。丁元慶教授臨床注重助衛(wèi)通陽，和陽安神以助眠。桂枝、白芍，調(diào)和營衛(wèi)；配龍骨，重鎮(zhèn)心神而除煩躁，茯苓寧心安神，竹葉清心透熱，諸藥合用使心陽得通，神機(jī)振奮，火熱以清，心神寧謐，故晝精而夜暝。適用于心陽郁滯，營衛(wèi)失和所致的不寐。G9陰虛之體，神失其養(yǎng)，痰熱互結(jié)，擾亂神明，遂致不寐?！断刃妖S醫(yī)學(xué)廣筆記》云：“治痰先清火，清火先養(yǎng)陰，最忌燥劑?！笔斓攸S、山茱萸、枸杞子甘溫質(zhì)潤，滋陰填精，滋水涵木；配伍瓜蔞，清熱化痰，《重慶堂隨筆》載：瓜蔞“舒肝郁、潤肝燥、平肝逆、緩肝急之功有獨(dú)擅也。”此藥隊(duì)，滋陰柔肝緩急，養(yǎng)陰、清熱與化痰并舉，適用于肝腎陰虛，痰熱膠結(jié)之不寐。G11濕熱阻滯，熱擾心神，心煩不寐；下壅魄門，氣血壅滯，發(fā)為痔瘡。白頭翁清熱涼血解毒，滑石清熱利濕；槐花苦微寒，善清肝火，涼血熱；秦艽，辛以行氣通腑，苦以燥濕，寒以清熱。諸藥合用，通利腸腑，祛濕清熱，涼血化瘀?！捌情T亦為五臟使”，濕熱清，則氣血調(diào)，五臟協(xié)和，形神安寧。此方適用于不寐伴見痔瘡、便血、肛門墜脹者。

醫(yī)為藥之理，藥為醫(yī)之用，理法方藥的整體性是繼承名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)。本研究表明中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)為深入分析、挖掘名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)提供了可靠的平臺，值得進(jìn)一步推廣和應(yīng)用。

[1]周仲瑛.中醫(yī)內(nèi)科學(xué)[M].北京：中國中醫(yī)藥出版社，2007：146.

[2]唐仕歡,陳建新,楊洪軍,等.基于復(fù)雜熵聚類方法的中藥新處方發(fā)現(xiàn)研究思路[J].世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化,2009,11(2):225-228.

[3]李健,盧鵬,唐仕歡,等.基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)的治療肺癰方劑用藥規(guī)律分析[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2012,18(2):254-257.

[4]李健,盧鵬,張瑞賢,等.中醫(yī)方劑大辭典中治療肺胃方劑用藥規(guī)律分析[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2012,18(10):1-5.

[5]盧笑暉,單琦瑋.基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)分析的盧尚嶺教授治療頭風(fēng)病用藥經(jīng)驗(yàn)[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2012,18(9):5-9.

[6]孫敬昌,王燕平.基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)的治療水腫方劑用藥規(guī)律分析[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2012,18(10):11-16.

Analysis of Apriori and Clustering Algorithm on Traditional Chinese Medicine Master DING Yuan-qing's Medication Rule in Prescriptions for Insomnia

LI Nan,LI Dong,DING Yuan-qing. Basic medical college of Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Ji'nan 250014，China

Corresponding author：DING Yuanqing,E-mail：dingtcm@126.com

Objective To analyze the composing experience of professor DING Yuan-qing for treating insomnia by Traditional Chinese Medicine(TCM)inheritance support system.Methods The prescriptions for insomnia compsed by DING Yuan-qing were collected,then the date were input in the TCM inheritance support system and the composing principles were analyzed by using datamining methods such as revised mutual information,complex system entropy cluster and unsupervised hierarchical cluster.Results Based on the analysis of 547 prescriptions,The top three drugs with high frequency were SuanZaoRen,DanShen,TianMa.the central drug combinations in the prescriptions were SuanZaoRen,DanShen,TianMa,YuJin,XiaKuCao,ZhuYe,MaiDong,FuLing.28 core combinations and 14 new medicine teams were mined from the database.Conclusion Professor DING Yuan-qing is good at using herb of to treat Insomnia.Nourishing blood，dispelling evil，ease of God，so that the balance of Yin and Yang，God Yasunori sleep soundly.

DING Yuan-qing; Insomnia;Association rules;Clustering algorithm

齊魯傷寒學(xué)術(shù)流派傳承工作室(編號：LPGZS2012-34)

250014濟(jì)南，山東中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院(李楠)；250014濟(jì)南，山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院(李棟)；250014濟(jì)南，山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院(丁元慶)

丁元慶，E-mail：dingtcm@126.com