經(jīng)典三叉神經(jīng)痛的治療新進(jìn)展

秦泗佳，王 福

(1.西安醫(yī)學(xué)院 口腔醫(yī)學(xué)系 口腔解剖生理學(xué)教研室，陜西 西安 710021；2.大連醫(yī)科大學(xué) 口腔醫(yī)學(xué)院 口腔基礎(chǔ)教研室，遼寧 大連 116044)

經(jīng)典三叉神經(jīng)痛的治療新進(jìn)展

秦泗佳1,2，王 福2

(1.西安醫(yī)學(xué)院 口腔醫(yī)學(xué)系 口腔解剖生理學(xué)教研室，陜西 西安 710021；2.大連醫(yī)科大學(xué) 口腔醫(yī)學(xué)院 口腔基礎(chǔ)教研室，遼寧 大連 116044)

各種病因?qū)е碌娜嫔窠?jīng)痛嚴(yán)重影響患者的生命健康，因?qū)ζ浒l(fā)病機(jī)制不甚清楚，所以目前尚缺乏有效的治療方法。臨床中主要的治療方法有藥物治療、手術(shù)治療、放射治療、中醫(yī)治療、基因治療和其他療法等，每種方法各有利弊，其中基因治療是研究的熱門方向。本文對(duì)各種方法治療三叉神經(jīng)痛的進(jìn)展作一綜述。

三叉神經(jīng)痛；基因治療；進(jìn)展

經(jīng)典三叉神經(jīng)痛即原發(fā)性三叉神經(jīng)痛，是指有臨床癥狀但無與發(fā)病有關(guān)的器質(zhì)性或功能性病變。陣發(fā)性劇痛是其疼痛特點(diǎn)，并且疼痛的程度會(huì)隨著病程的延長(zhǎng)而加重，疼痛發(fā)作的頻率也會(huì)逐漸增加[1]。經(jīng)典三叉神經(jīng)痛據(jù)臨床癥狀又可分為典型性和不典型性兩種，其發(fā)病率約8/10萬[2]，平均發(fā)病年齡(62.7±15.8)歲[3]。隨著社會(huì)生活水平的提高，人的壽命也不斷地延長(zhǎng)，高齡人群不斷增多，該病的發(fā)病率也逐漸增高。因其病因和發(fā)病機(jī)理尚未明確，所以尚無成熟可靠的治療方法。本文將從藥物、手術(shù)、放射、中醫(yī)、基因及其他治療方法方面對(duì)近年來國(guó)內(nèi)外相關(guān)治療進(jìn)展作一綜述。

1 藥物治療

主要用于發(fā)病初期或癥狀較輕者，目前應(yīng)用最廣泛、最有效的是抗癲癇藥，其次有抗抑郁藥、抗痙攣藥及其他藥物。其用藥方式有口服用藥、局部注射、局部涂抹等。

1.1 口服用藥

主要有卡馬西平、氯苯胺丁酸、苯妥英鈉、氯硝安定、丙戊酸鈉、山莨菪堿、激素等，其中抗癲癇藥卡馬西平常作為首選，美國(guó)和歐洲神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)及聯(lián)合會(huì)綜合分析了近幾年有關(guān)三叉神經(jīng)痛的研究，認(rèn)為卡馬西平能減少和減輕疼痛發(fā)作的頻率與程度，但不能根治，需長(zhǎng)期用藥才能維持療效[4]。在卡馬西平療效差或者患者不能耐受其副作用時(shí)，可選擇奧卡西平。奧卡西平的作用機(jī)理與卡馬西平相同，且療效與其相當(dāng)，但副作用明顯減少[5]。服藥期間可無需血象監(jiān)測(cè)，患者更易耐受[6]。當(dāng)病情發(fā)展到單一用藥不能控制時(shí)就可以考慮聯(lián)合用藥。2008年的世界疼痛大會(huì)上，Moriwaki認(rèn)為采用藥物對(duì)神經(jīng)病理性疼痛進(jìn)行治療可分為以下三步：(1)單用抗癲癇藥或三環(huán)類抗抑郁藥；(2)抗癲癇藥與三環(huán)類抗抑郁藥聯(lián)合使用；(3)抗癲癇藥、三環(huán)類抗抑郁藥與阿片藥聯(lián)合使用。此用藥原則同樣適用于經(jīng)典三叉神經(jīng)痛。

1.2 局部用藥

主要的用藥方式有注射和噴涂?jī)煞N。(1)用于注射的主要有無水乙醇、甘油、阿霉素、辣椒素、局麻藥、肉毒桿菌毒素、維生素等。無水乙醇和甘油通過對(duì)神經(jīng)纖維的無選擇性破壞，使神經(jīng)髓鞘和纖維崩解變性，使感覺麻木從而消除疼痛。有學(xué)者對(duì)4 012例三叉神經(jīng)痛患者行經(jīng)皮甘油注入Meckel’s腔治療，術(shù)后立即有效率為97.1%，長(zhǎng)期有效率為81.18%[7]。阿霉素的療效取決于劑量濃度，高濃度的破壞作用明顯，但濃度過高超過3%時(shí)就會(huì)難以溶解和過于黏稠，從而影響注射[8]。最新研究資料表明A型肉毒毒素注射扳機(jī)點(diǎn)治療三叉神經(jīng)痛是在其他創(chuàng)傷手術(shù)治療之前有效且最低創(chuàng)傷的治療方法[9]。閆紅梅[10]將A型肉毒毒素注射于疼痛部位和“扳機(jī)點(diǎn)”的皮內(nèi)，與服用卡馬西平相比，總有效率為93.8%，認(rèn)為A型肉毒毒素治療三叉神經(jīng)痛的療效比卡馬西平要好。(2)用于噴涂的主要有局麻藥和辣椒素等，主要用于治療三叉神經(jīng)上頜支引起的疼痛。在鼻腔內(nèi)定量噴入8%利多卡因就能迅速止痛，優(yōu)點(diǎn)是快速止痛、不用口服且攜帶方便、患者依從性好、無嚴(yán)重不良反應(yīng)。它可阻滯感覺神經(jīng)和副交感神經(jīng)，還可減輕因血管舒張導(dǎo)致的對(duì)三叉神經(jīng)的壓迫，從中樞和外周兩個(gè)層面減輕疼痛[11]。

2 手術(shù)治療

主要的手術(shù)方式包括：三叉神經(jīng)周圍支撕脫/切斷術(shù)、射頻熱凝溫控術(shù)、三叉神經(jīng)半月節(jié)微球囊加壓術(shù)、三叉神經(jīng)感覺根切斷術(shù)、三叉神經(jīng)脊髓束切斷術(shù)、三叉神經(jīng)微血管減壓術(shù)和頜骨病變性骨腔切除術(shù)。(1)三叉神經(jīng)周圍支撕脫/切斷術(shù)：即切斷三叉神經(jīng)周圍分支以緩解疼痛。華耀社等[12]先確定疼痛神經(jīng)的分支，再確定亞支及神經(jīng)段，確定責(zé)任神經(jīng)的責(zé)任段。局麻下切開，分離出病變神經(jīng)，從孔到皮下廣泛撕脫。35例患者中僅有3例在術(shù)后1～4年內(nèi)復(fù)發(fā)，總有效率達(dá)91.43%，認(rèn)為用該術(shù)式治療經(jīng)典三叉神經(jīng)痛復(fù)發(fā)率低，療效好，值得推廣。(2)射頻熱凝溫控術(shù)：主要是因?yàn)閭鲗?dǎo)痛覺的無髓鞘Aδ和C類纖維比傳導(dǎo)觸覺的有髓鞘Aα和Aβ纖維對(duì)熱的敏感性高。因此，只要將溫度控制在一定范圍內(nèi)，就能夠選擇性地破壞傳導(dǎo)痛覺的纖維而保護(hù)傳到觸覺的纖維。其優(yōu)點(diǎn)是創(chuàng)傷小且并發(fā)癥少，適用于高齡或有重要器官功能損害的患者，是較好的微創(chuàng)治療頑固性三叉神經(jīng)痛的方式之一[13]。盧光等[14]在神經(jīng)導(dǎo)航引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺三叉神經(jīng)半月節(jié)射頻熱凝術(shù)治療三叉神經(jīng)痛，156例患者均穿刺成功，患者原有的面部疼痛均明顯緩解或消失。認(rèn)為該術(shù)式是一種微創(chuàng)、安全和療效顯著的療法。(3)三叉神經(jīng)半月節(jié)微球囊加壓術(shù)：是將Fogarty球囊導(dǎo)管放到Meckel’s腔內(nèi)，然后向球囊內(nèi)注入造影劑，使Meckel’s腔充盈，通過機(jī)械壓迫半月神經(jīng)節(jié)來緩解疼痛。適用于高齡，尤其是三叉神經(jīng)眼支痛的患者。(4)三叉神經(jīng)感覺根切斷術(shù)：由Spiller于1901年首先提出。此術(shù)保留三叉神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)根只切斷其感覺根，從而既解除疼痛又保留咀嚼肌的功能。適用于經(jīng)后顱窩探查術(shù)后未發(fā)現(xiàn)有引起壓迫的血管的患者，同時(shí)也可以與下面的微血管減壓術(shù)一起實(shí)施。(5)三叉神經(jīng)脊髓束切斷術(shù)：為1936年Sjǒquist首創(chuàng)，適用于雙側(cè)神經(jīng)疼痛、頑固性三叉神經(jīng)痛和合并有舌咽神經(jīng)痛的患者。其優(yōu)點(diǎn)是保留觸覺、不影響運(yùn)動(dòng)、不會(huì)發(fā)生角膜炎。缺點(diǎn)是危險(xiǎn)性大、復(fù)發(fā)率較高、切口大小及深度不易掌握。(6)三叉神經(jīng)微血管減壓術(shù)：該術(shù)屬于功能性神經(jīng)外科手術(shù)，它最大限度地保留了三叉神經(jīng)的術(shù)后功能，因此，被認(rèn)為是目前治療三叉神經(jīng)痛的安全且有效的方法。該術(shù)的理論基礎(chǔ)是血管壓迫三叉神經(jīng)根導(dǎo)致神經(jīng)脫髓鞘而產(chǎn)生疼痛的周圍學(xué)說。隨著醫(yī)學(xué)影像診斷技術(shù)的提高，術(shù)前通過影像檢查可發(fā)現(xiàn)問題血管的存在利于指導(dǎo)手術(shù)的進(jìn)行。黃海韜等[15]將三叉神經(jīng)痛患者微血管減壓術(shù)前磁共振斷層血管成像資料與術(shù)中所見進(jìn)行對(duì)比分析后，認(rèn)為術(shù)前進(jìn)行磁共振斷層血管成像檢查對(duì)微血管減壓術(shù)有較為重要的指導(dǎo)意義。近年來神經(jīng)內(nèi)鏡技術(shù)廣泛應(yīng)用于該術(shù)中，擴(kuò)展了手術(shù)的視野，減少了顱內(nèi)感染和術(shù)后并發(fā)癥，提高了手術(shù)的成功率。(7)頜骨病變性骨腔切除術(shù)：該術(shù)的理論基礎(chǔ)是三叉神經(jīng)痛的口腔病原學(xué)說。主要是徹底清除病變的骨腔，然后進(jìn)行雙氧水沖洗，并在骨腔內(nèi)放置抗菌類藥物。其優(yōu)點(diǎn)是操作簡(jiǎn)單、有效率高、無感覺喪失和麻木，復(fù)發(fā)后再次手術(shù)同樣有效。上述手術(shù)方法也在不斷地改進(jìn)更新，選擇哪種手術(shù)要具體情況具體分析，要基于患者病況，因人施術(shù)。

3 放射治療

主要包括伽馬刀治療術(shù)和射波刀治療術(shù)。(1)伽馬刀治療術(shù)：在不開顱的情況下通過聚焦的γ射線損毀病變組織，而對(duì)周圍組織損傷很小。適用于經(jīng)藥物或其他方法治療無效或復(fù)發(fā)、不能耐受開顱手術(shù)及繼發(fā)性三叉神經(jīng)痛的患者。Régis等[16]對(duì)100名患者采用此法進(jìn)行治療，連續(xù)12個(gè)月追蹤觀察后發(fā)現(xiàn)83%的患者疼痛消失。趙俊等[17]通過對(duì)伽馬刀治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛療效分析，以三叉神經(jīng)根近端作為治療靶點(diǎn)，采用70～90 Gy的照射劑量，認(rèn)為伽馬刀治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛安全有效。(2)射波刀治療術(shù)：射波刀是由美國(guó)人John Adler發(fā)明的新一代4D放射外科設(shè)備，治療精度在1mm以下，不需要傳統(tǒng)機(jī)械固定裝置，而以骨骼結(jié)構(gòu)作為參考框架，以實(shí)時(shí)影像來定位。其優(yōu)點(diǎn)是操作方便、無創(chuàng)傷、精度高、無需麻醉和重復(fù)性好等。Fariselli等[18]運(yùn)用射波刀以三叉神經(jīng)后根為靶點(diǎn)治療了33例藥物難治性三叉神經(jīng)痛患者，有31例療效滿意。因其臨床應(yīng)用時(shí)間較短，治療例數(shù)有限，所得結(jié)論不一，故應(yīng)積累更多經(jīng)驗(yàn)，進(jìn)行大樣本研究，以期獲得科學(xué)準(zhǔn)確的結(jié)論。

4 中醫(yī)療法

祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)將三叉神經(jīng)痛歸入頭痛、偏頭痛、面痛等范疇，并對(duì)經(jīng)典三叉神經(jīng)痛進(jìn)行了深入細(xì)致的研究，取得了一定成果。其治療方法多種多樣，主要有中醫(yī)中藥、針灸、按摩、梳頭、小針刀、針?biāo)幗Y(jié)合、刺絡(luò)拔罐、穴位磁療等。王紅等[19]采用耳后取穴為主電針治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛患者32例，有效及治愈人數(shù)為30人，總有效率為93.75%，認(rèn)為該法具有良好的療效。黃建等[20]采用電針配合穴位注射腺苷鈷胺治療三叉神經(jīng)痛，總有效率為92%，不良反應(yīng)發(fā)生率為3%，認(rèn)為電針配合穴位注射腺苷鈷胺治療三叉神經(jīng)痛療效優(yōu)于口服卡馬西平聯(lián)合鈷胺治療，且更加安全。

5 基因治療

基因治療是通過上調(diào)抗痛基因或下調(diào)疼痛基因的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)。前者利用基因重組技術(shù)將抗痛基因、調(diào)控因子基因以及疼痛相關(guān)受體基因插入載體，再將該重組的載體導(dǎo)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，作用于初級(jí)傳入神經(jīng)和脊髓背角產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果；后者利用反義寡核苷酸下調(diào)神經(jīng)內(nèi)源性疼痛基因的表達(dá)或下調(diào)疼痛作用位點(diǎn)：蛋白激酶C、N-甲基-D-天冬氨酸受體和神經(jīng)素1受體等產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果。

基因治療主要包括：(1)鎮(zhèn)痛基因的選擇；(2)鎮(zhèn)痛基因的擴(kuò)增、測(cè)序；(3)鎮(zhèn)痛基因轉(zhuǎn)移傳遞系統(tǒng)的選擇；(4)鎮(zhèn)痛基因靶組織的選擇；(5)鎮(zhèn)痛基因表達(dá)的調(diào)控；(6)試驗(yàn)療效及安全性評(píng)價(jià)等[21]。

5.1 鎮(zhèn)痛基因

主要有阿片肽類、細(xì)胞因子類和RNAi：(1)阿片肽類主要包括腦啡肽、強(qiáng)啡肽、孤啡肽、內(nèi)嗎啡肽和β-內(nèi)啡肽五種；(2)細(xì)胞因子類主要包括免疫調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。免疫調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子主要是利用抑制神經(jīng)組織的炎癥反應(yīng)或類阿片肽的作用來治療疼痛，主要包括IL-2和IL-10；神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子可以促進(jìn)特定神經(jīng)組織細(xì)胞的分化與再生，還可刺激神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和改變神經(jīng)元特性[22]。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子主要包括腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白4、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白3和神經(jīng)生長(zhǎng)因子等[23]，多用于神經(jīng)損傷或中毒導(dǎo)致的慢性神經(jīng)痛；(3)RNAi又稱為RNA干涉，它利用一種小片段干擾性雙鏈RNA作為效應(yīng)分子，催化與靶基因mRNA結(jié)合的級(jí)聯(lián)反應(yīng)而減少的mRNA的含量[24]。

5.2 基因轉(zhuǎn)移載體

主要有病毒載體和非病毒載體：(1)病毒載體主要是利用病毒包膜蛋白的識(shí)別作用將外源基因轉(zhuǎn)到宿主細(xì)胞內(nèi)，主要包括逆轉(zhuǎn)錄病毒載體、單純皰疹病毒載體、腺病毒和腺相關(guān)病毒載體、痘苗病毒載體。其中單純皰疹病毒有嗜神經(jīng)性，可經(jīng)軸突進(jìn)入中樞，從而減少給藥的次數(shù)和副作用，應(yīng)用前景良好[25]。腺相關(guān)病毒感染坐骨神經(jīng)后，可在背根神經(jīng)節(jié)的細(xì)、中和粗神經(jīng)纖維中有效的表達(dá)[26]。(2)非病毒載體因其諸多優(yōu)點(diǎn)而受到廣泛的關(guān)注。非病毒載體主要有細(xì)胞載體、脂質(zhì)體、細(xì)菌載體、裸質(zhì)粒DNA及受體載體等。細(xì)胞載體具有取材和培養(yǎng)簡(jiǎn)便、易轉(zhuǎn)染、高表達(dá)且無排斥等優(yōu)點(diǎn)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中能發(fā)揮較好的鎮(zhèn)痛效果[27]。脂質(zhì)體自身帶有正電荷能夠與帶有負(fù)電荷的細(xì)胞膜進(jìn)行融合，從而介導(dǎo)DNA進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)。

基因治療可以在不同水平進(jìn)行調(diào)節(jié)，現(xiàn)有的研究多集中在動(dòng)物模型中，臨床應(yīng)用研究還較少，需進(jìn)一步探索研究。Wolfe等[28]在完善的臨床前期準(zhǔn)備后將HSV基因載體用于治療頑固性癌痛患者，觀察臨床鎮(zhèn)痛效果和副作用。阻礙臨床應(yīng)用的問題在于相關(guān)載體和基因產(chǎn)物的安全性，也應(yīng)注意如何提高表達(dá)效率和通過血腦、血神經(jīng)屏障。

6 其他療法

此外還有組織、物理、脫敏、熏洗、外敷、飲食、冷凍等療法。組織療法是將自體組織或外物埋于皮下或其他位置，通過自身免疫炎性反應(yīng)，糾正局部生化反應(yīng)，提高肌肉營(yíng)養(yǎng)代謝，但其長(zhǎng)期有效率低，易復(fù)發(fā)。理療是通過各種物理因素改善局部血液循環(huán)，抑制感覺沖動(dòng)，改善神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)，從而消除疼痛，主要方式有離子導(dǎo)入、間動(dòng)電流、磁力、超短波、短波、中波、激光等。脫敏療法基于三叉神經(jīng)痛變態(tài)反應(yīng)學(xué)說，先皮下注射磷酸組織胺再口服抗組胺藥物，此法僅能控制和緩解癥狀。

7 總結(jié)與展望

經(jīng)典三叉神經(jīng)痛機(jī)制不明，雖有多種治療方法，仍不能達(dá)到理想效果，今后應(yīng)更深入地研究其機(jī)制，探索治療該病的更加安全有效的治療方法，深入進(jìn)行基因治療可行性的研究。治療應(yīng)采用個(gè)性化的治療方案，在單一用藥的同時(shí)考慮綜合用藥、階段用藥；由單一療法向多種療法結(jié)合，同時(shí)在現(xiàn)代醫(yī)療模式中應(yīng)加強(qiáng)患者的心理治療，消除其抑郁的悲觀情緒，使其能夠更好地配合治療，以此提高患者的生活質(zhì)量。

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New progress in the treatment of primary trigeminal neuralgia

QIN Si-jia1,2, WANG Fu2

(1.DepartmentofAnatomy，CollegeofStomatology，Xi’anMedicalUniversity，Xi’an710021，China；

2.DepartmentofOralBasicScience，CollegeofStomatology，DalianMedicalUniversity，Dalian116044，China)

The trigeminal neuralgia is triggered by various causes and has seriously impact on the patient health. However, there are no effective treatment methods because its pathogenesis remains unclear. The main treatment methods in clinical practice include drug, surgery, radiotherapy, Chinese medicine, and gene therapy et al. Each of them has its advantages and disadvantages; gene therapy is one of the hottest research directions. This article reviews the recent progresses about trigeminal neuralgia treatment.

trigeminal neuralgia；gene therapy；progress

綜 述

10.11724/jdmu.2015.01.21

遼寧省自然科學(xué)基金計(jì)劃(2013023014)

秦泗佳(1985-), 男, 山東日照人, 碩士, 助教。E-mail:2004075332@163.com

王 福, 副教授。E-mail:dywangfu@gmail.com

R780.2

A

1671-7295(2015)01-0085-04

秦泗佳，王福. 經(jīng)典三叉神經(jīng)痛的治療新進(jìn)展[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2015,37(1)：85-88.

2014-02-26；

2014-12-22)