抗VEGF藥物治療糖尿病黃斑水腫的臨床應(yīng)用

陳麗華 綜述，莫純堅(jiān) 審校

糖尿病是以血糖升高為特征的慢性疾病，增加了心血管疾病、腎功能衰竭、神經(jīng)系統(tǒng)損害等疾病的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而導(dǎo)致一系列并發(fā)癥［1］。糖尿病性視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是最常見(jiàn)的糖尿病眼底并發(fā)癥，也是發(fā)達(dá)國(guó)家重要的致盲性眼病［2］。在DR中，糖尿病黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)是造成糖尿病患者視功能惡化最主要原因［3］。目前普遍認(rèn)為血-視網(wǎng)膜屏障(blood-retinal barrier，BRB)破壞導(dǎo)致的黃斑區(qū)內(nèi)層視網(wǎng)膜液體積聚是發(fā)生DME最主要的原因［4］。BRB結(jié)構(gòu)和功能的完整是維持視網(wǎng)膜功能正常的重要因素，當(dāng)屏障遭到破壞時(shí)，血漿內(nèi)大量蛋白和水分滲透進(jìn)入視網(wǎng)膜實(shí)質(zhì)層，導(dǎo)致視網(wǎng)膜細(xì)胞外間隙顯著擴(kuò)張，發(fā)生黃斑水腫。臨床常用的激光光凝治療有可能加重炎癥反應(yīng)甚至增加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的釋放，從而加重 DME［5］。因此，尋找BRB的保護(hù)性因子是治療DME的關(guān)鍵［6］。本文對(duì)BRB的保護(hù)性因子——血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)治療DME的新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 VEGF在糖尿病黃斑水腫發(fā)病機(jī)制中意義

VEGF是高效的、可擴(kuò)散的內(nèi)皮細(xì)胞特異性有絲分裂原，以同源二聚體形式存在，大約45 kDa［7］。血管內(nèi)皮細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞、周細(xì)胞、視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)等多種細(xì)胞均可分泌VEGF，它可以調(diào)節(jié)體內(nèi)多種重要的生理過(guò)程，如脈管系統(tǒng)的生成和修復(fù)、血流凝固、腎小球率過(guò)濾、上皮修復(fù)、視網(wǎng)膜滲透等。人類(lèi)VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D 和胎盤(pán)生長(zhǎng)因子［8］。其中，VEGF-A是研究最深入和最廣泛的成員，是DME中新生血管形成和血管滲透性的主要調(diào)節(jié)因子［9］。所有的VEGF家族成員都通過(guò)VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3這3個(gè)酪氨酸激酶受體傳遞信號(hào)。大部分的血管生成和血管滲透性的調(diào)控是由VEGF-A激活血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的VEGFR-2來(lái)實(shí)現(xiàn)的［9］。

DME的發(fā)生發(fā)展與VEGF密切相關(guān)且VEGF表達(dá)水平在DME中顯著升高［10］。糖尿病患者長(zhǎng)期的慢性高血糖狀態(tài)使視網(wǎng)膜內(nèi)的VEGF表達(dá)上調(diào)，刺激細(xì)胞間黏附分子(intercellular adhesion molecule，ICAM-1)和血管細(xì)胞間黏附分子(vascular cell adhesion molecule，VCAM-1)的分泌，促進(jìn)視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)的白細(xì)胞黏附，同時(shí)啟動(dòng)炎癥反應(yīng)，引起DR并導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管滲透性升高［11］。DR所引起的缺氧也能上調(diào)VEGF的表達(dá)，通過(guò)改變細(xì)胞連接的構(gòu)象從而增大視網(wǎng)膜血管的通透性，破壞BRB，進(jìn)一步促進(jìn)DME。

2 抗VEGF藥物治療糖尿病黃斑水腫的臨床研究

抗VEGF藥物可以減少周細(xì)胞、RPE及血管上皮細(xì)胞VEGF的表達(dá)，進(jìn)而降低視網(wǎng)膜血管通透性，保護(hù)BRB、防止黃斑區(qū)內(nèi)層視網(wǎng)膜液體積聚，是治療DME的重要靶點(diǎn)?？筕EGF的藥物采用玻璃體內(nèi)注射給藥，既保證了藥效的最大化又使全身不良反應(yīng)最小化［12］。近年來(lái)，大量研究就抗VEGF藥物Ranibizumab、Regaptanib、Bevacizumab 和 Aflibercept的療效和安全性進(jìn)行了分析。

2.1 Ranibizumab 又名蘭尼單抗或雷珠單抗(Lucentis)，是人工重組的鼠多克隆抗VEGF抗體衍生體，能夠與目前已知的所有VEGF-A亞型結(jié)合并使其失活［13］。Ranibizumab抑制新生血管形成且降低血管通透性，對(duì)穩(wěn)定或改善DME患者視力和緩解黃斑水腫具有明顯作用，2012年FDA批準(zhǔn)用于治療DME。

包含7篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析評(píng)估了各種Ranibizuma治療 DME的療效［14］。單用 Ranibizumab治療、Ranibizumab聯(lián)合激光光凝術(shù)治療和單用激光光凝術(shù)治療，在最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)改善和中心凹視網(wǎng)膜厚度(central macular thickness，CMT)降低方面，前二者明顯優(yōu)于后者(P≤0.001)，但單用Ranibizumab治療與Ranibizumab聯(lián)合激光光凝術(shù)治療效果無(wú)明顯差異(P ＞0.05)。Liegl等［15］對(duì) Ranibizumab加激光光凝術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合療法和單用Ranibizumab治療進(jìn)行了療效評(píng)估，Ranibizumab聯(lián)合治療組為前3個(gè)月使用Ranibizumab，隨后進(jìn)行激光光凝術(shù)治療。12個(gè)月后，兩組BCVA均有提高，Ranibizumab聯(lián)合治療組和Ranibizumab單藥治療組分別提高8.41個(gè)字母和6.31個(gè)字母(P=0.258);前者有35%的患者需要額外Ranibizumab注射治療，而后者有84%需要額外Ranibizumab注射治療(P≤0.001)。這提示Ranibizumab聯(lián)合激光光凝治療較單藥治療在獲得相同的視力矯正效果的同時(shí)，可以減少?gòu)?fù)治率。

另一篇 Meta分析比較了 Ranibizumab治療DME與非 Ranibizumab治療 DME的安全性［16］，以腦血管意外、心肌梗死、血管性死亡、總死亡率為觀察指標(biāo)，選擇相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)為效應(yīng)尺度。結(jié)果顯示腦血管意外RR為0.8(P=0.57)、心肌梗死0.91(P=0.78)，血管性死亡RR為1.29(P=0.53)，總死亡率 RR為1.92(P=0.16)。這些數(shù)據(jù)說(shuō)明了，Ranibizumab治療DME較非Ranibizumab并未增加危險(xiǎn)性，證明了其安全可靠。

2.2 Pegaptanib 又名為哌加他尼鈉(Macugen)，含28個(gè)核苷酸RNA寡鏈核苷酸適配子，選擇性對(duì)VEGF-A165亞型具有特異性拮抗作用。2004年FDA批準(zhǔn)Pegaptanib用于治療新生血管性老年性黃斑病變，后用于DME。

日本一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究了玻璃體注射Pegaptanib治療DME的有效性和安全性［17］。243名DME患者每6周隨機(jī)接受一次Pegaptanib注射或假注射，在24周評(píng)估兩組療效，54周評(píng)估兩組安全性。24周時(shí)，Pegaptanib組使用ETDRS圖表檢測(cè)視敏度(visual acuity，VA)發(fā)現(xiàn)提高10個(gè)字母的患者比例為20.3%，較假手術(shù)組的5.0%顯著升高(P=0.0003)。54周時(shí)，兩組發(fā)生與治療相關(guān)的不良反應(yīng)比率分別為10.6%和10.0%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。Sivaprasad等［18］的研究也證明了 Pegaptanib治療DME安全有效，且耐受性好。但由于Pegaptanib的作用靶點(diǎn)單一，抗VEGF-A的作用有限，其臨床意義有待深入探討。

2.3 Bevacizumab 商品名為貝伐單抗(Avastin)，是最常用的重組人 IgG抗體，可對(duì)目前已知的VEGF-A家族所有亞型均發(fā)揮抑制作用。Bevacizumab最先被批準(zhǔn)應(yīng)用于轉(zhuǎn)移癌的治療，由于其抑制新生血管生成、降低血管通透性的作用，有治療DME的臨床價(jià)值。

納入5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析對(duì)玻璃體注射Bevacizumab治療DME和黃斑光凝治療DME的安全性和有效性進(jìn)行了研究［19］。分別以各組治療后1、3、6、12和24個(gè)月的CMT和 BCVA改變作為檢測(cè)指標(biāo)。1個(gè)月后，Bevacizumab組在改善CMT(P=0.01)和BCVA(P=0.02)方面均優(yōu)于黃斑光凝組。而3個(gè)月后兩組改善CMT(P=0.05)和BCVA(P=0.31)、6個(gè)月后兩組改善CMT(P=0.29)和BCVA(P=0.30)、12個(gè)月后兩組改善CMT(P=0.56)和BCVA(P=0.23)以及24個(gè)月后兩組改善CMT(P=0.71)和BCVA(P=0.52)無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這些數(shù)據(jù)表明，Bevacizumab治療DME在早期可較黃斑光凝明顯改善視功能，而后期與光凝治療無(wú)明顯差異。

另一項(xiàng)Meta分析研究了Bevacizumab單藥和Bevacizumab聯(lián)合糖皮質(zhì)激素曲安奈德治療DME的療效和安全性［20］。3個(gè)月后，聯(lián)合治療組較單藥治療組CMT顯著降低(P=0.001);而在6周(P=0.53)、6個(gè)月(P=0.76)、12個(gè)月(P=0.34)、24 個(gè)月(P=0.09)時(shí)，兩組CMT改善無(wú)顯著差異。聯(lián)合治療組較單藥治療組BCVA的改善在6周(P=0.66)、3個(gè)月(P=0.98)、6 個(gè)月(P=0.81)、12 個(gè)月(P=0.07)、24個(gè)月(P=0.80)時(shí)均無(wú)顯著差異。然而，聯(lián)合治療組額外的曲安奈德注射較bevacizumab單藥治療顯著增加眼內(nèi)壓(P＜0.01)。Bevacizumab單藥與Bevacizumab聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療DME療效差異不大，甚至聯(lián)合治療獲益更大，但聯(lián)合治療增加了眼內(nèi)壓風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 Aflibercept 又名阿柏西普(Eylea)，是人源化的VEGF受體融合蛋白，能夠與所有類(lèi)型的VEGFA、VEGF-B及相應(yīng)的胎盤(pán)生長(zhǎng)因子結(jié)合。2011年FDA批準(zhǔn)Aflibercept用于年齡相關(guān)黃斑變性的治療，2012年FDA批準(zhǔn)用于治療視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞后的視網(wǎng)膜水腫。Aflibercept治療DME的臨床應(yīng)用越來(lái)越廣泛，可以獲得蘭尼單抗和貝伐單抗相同的療效，甚至獲益更優(yōu)［21-22］。

Korobelnik等［23］對(duì)Ⅲ期 VISTA-DME 和 VIVIDDME研究的Aflibercept和激光光凝治療DME進(jìn)行了分析。在VISTA-DME和VIVID-DME兩項(xiàng)研究中，患者隨機(jī)接受每月2 mg Aflibercept、每2個(gè)月2 mg Aflibercept(最初5個(gè)月每月2 mg Aflibercept治療后)或激光光凝治療，檢測(cè)終點(diǎn)指標(biāo)為BCVA和CMT。數(shù)據(jù)表明，治療52周后，VISTA研究中每月2 mg Aflibercept組、每2個(gè)月2 mg Aflibercep組、激光光凝治療組的BCVA相對(duì)基線增加字母數(shù)分別為12.5、10.7、0.2，前二者較后者有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.0001)。VIVID研究中，每月2 mg Aflibercept組、每2個(gè)月2 mg Aflibercep組、激光光凝治療組的BCVA相對(duì)基線增加字母數(shù)分別為10.5、10.7、1.2，前二者較后者也有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.0001)。在VISTA研究中，三組 CMT降低程度分別為185.9、183.1 和73.3 μm(P ＜0.0001);VIVID 研究中，三組CMT降低程度分別為195.0、192.4和66.2 μm(P＜0.0001)。以上數(shù)據(jù)表明，與激光光凝治療相比，這2種不同的Aflibercept給藥方案均可以使視功能得到了明顯、持續(xù)的改善。

3 結(jié)語(yǔ)

DME嚴(yán)重危害糖尿病患者視力，除了嚴(yán)格控制血糖外，目前DME的主要治療方式為激光光凝、糖皮質(zhì)激素抗炎治療及抗VEGF治療。VEGF是DME發(fā)病的關(guān)鍵因子，近期的臨床研究發(fā)現(xiàn)以VEGF為靶向的抗VEGF藥物治療DME在保護(hù)和改善視力方面有深遠(yuǎn)的臨床意義。大量研究對(duì)抗VEGF藥物Ranibizumab、Pegaptanib、Bevacizumab 和 Aflibercept的療效和安全性進(jìn)行了研究和系統(tǒng)分析，發(fā)現(xiàn)抗VEGF藥物更優(yōu)于傳統(tǒng)激光治療或糖皮質(zhì)激素治療，特別是抗VEGF藥物與傳統(tǒng)藥物聯(lián)合使用是否獲益更大，還需要更大樣本的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步探索。

［1］ 王愛(ài)民，徐向進(jìn)，熊曉琴，等.2型糖尿病患者長(zhǎng)期家庭血糖監(jiān)測(cè)的隨訪分析［J］.東南國(guó)防醫(yī)藥，2014，16(1):40-42.

［2］ Jain A，Collen J，Kaines A，et al.Short-duration focal pattern grid macular photocoagulation for diabetic macular edema:four-month outcomes［J］.Retina，2010，30(10):1622-1626.

［3］ Soheilian M，Garfami KH，Ramezani A，et al.Two-year results of a randomized trial of intravitreal bevacizumab alone or combined with triamcinolone versus laser in diabetic macular edema［J］.Retina，2012，32(2):314-321.

［4］ Bringmann A，Reichenbach A，Wiedemann P.Pathomechanisms of cystoid macular edema［J］.Ophthalmic Res，2004，36(5):241-249.

［5］ Lee SN，Chhablani J，Chan CK，et al.Characterization of microaneurysm closure after focal laser photocoagulation in diabetic macular edema［J］.Am J Ophthalmol，2013，155(5):905-912.

［6］ Zhang C，Wang H，Nie J，et al.Protective factors in diabetic retinopathy:focus on blood-retinal barrier［J］.Discov Med，2014，18(98):105-112.

［7］ Miller JW，Le Couter J，Strauss EC，et al.Vascular endothelial growth factor a in intraocular vascular disease［J］.Ophthalmology，2013，120(1):106-114.

［8］ Papadopoulos N，Martin J，Ruan Q，et al.Binding and neutralization of vascular endothelial growth factor(VEGF)and related ligands by VEGF Trap，ranibizumab and bevacizumab［J］.Angiogenesis，2012，15(2):171-185.

［9］ Stewart MW.Anti-vascular endothelial growth factor drug treatment of diabetic macular edema:the evolution continues［J］.Curr Diabetes Rev，2012，8(4):237-246.

［10］ Funatsu H，Yamashita H，Noma H，et al.Increased levels of vascular endothelial growth factor and interleukin-6 in the aqueous humor of diabetics with macular edema［J］.Am J Ophthalmol，2002，133(1):70-77.

［11］ Funatsu H，Yamashita H，Sakata K，et al.Vitreous levels of vascular endothelial growth factor and intercellular adhesion molecule 1 are related to diabetic macular edema［J］.Ophthalmology，2005，112(5):806-816.

［12］ Cheung N，Mitchell P，Wong TY.Diabetic retinopathy［J］.Lancet，2010，376(9735):124-136.

［13］ Yu L，Liang XH，F(xiàn)errara N.Comparing protein VEGF inhibitors:in vitro biological studies［J］.Biochem Biophys Res Commun，2011，408(2):276-281.

［14］ Chen G，Li W，Tzekov R，et al.Ranibizumab monotherapy or combined with laser versus laser monotherapy for diabetic macular edema:a meta-analysis of randomized controlled trials［J］.PLoS One，2014，9(12):e115797.

［15］ Liegl R，Langer J，Seidensticker F，et al.Comparative evaluation of combined navigated laser photocoagulation and intravitreal ranibizumab in the treatment of diabetic macular edema［J］.PLoS One，2014，9(12):e113981.

［16］ Yanagida Y，Ueta T.Systemic safety of ranibizumab for diabetic macular edema:meta-analysis of randomized trials［J］.Retina，2014，34(4):629-635.

［17］ Ishibashi T，Yuzawa M，Yoshimura N，et al.Japan phase 3 study of pegaptanib sodium in patients with diabetic macular edema［J］.Nihon Ganka Gakkai Zasshi，2014，118(9):773-782.

［18］ Sivaprasad S，Browning RC，Starita C.An open-label，one-year，noncomparative study to evaluate the safety and tolerability of intravitreal pegaptanib sodium in patients with diabetic macular edema［J］.Clin Ophthalmol，2014，21(8):1565-1571.

［19］ Liu XD，Zhou XD，Wang Z，et al.Comparison of intravitreal bevacizumab with macular photocoagulation for treatment of diabetic mac-ular edema:a systemic review and Meta-analysis［J］.Int J Ophthalmol，2014，7(6):1048-1055.

［20］ Liu X，Zhou X，Wang Z，et al.Intravitreal bevacizumab with or without triamcinolone acetonide for diabetic macular edema:a meta-analysis of randomized controlled trials［J］.Chin Med J(Engl)，2014，127(19):3471-3476.

［21］ Palejwala NV，Lauer AK.Aflibercept:an update on recent milestones achieved［J］.Drugs Today(Barc)，2014，50(12):779-790.

［22］ Al-Halafi AM.Vascular endothelial growth factor trap-eye and trap technology:Aflibercept from bench to bedside［J］.Oman J Ophthalmol，2014，7(3):112-115.

［23］ Korobelnik JF，Do DV，Schmidt-Erfurth U，et al.Intravitreal aflibercept for diabetic macular edema［J］.Ophthalmology，2014，121(11):2247-2254.