藥源性疾病與合理用藥（一）

沈素

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院，北京 100050）

隨著醫(yī)藥科技的飛速發(fā)展及醫(yī)療水平的不斷提高，藥品種類迅速增加，藥物在為人類醫(yī)療健康提供更好的幫助的同時(shí)，也帶來了更大的風(fēng)險(xiǎn)。藥源性疾病也日漸增多，它嚴(yán)重威脅著公眾的安全，加重了社會(huì)的負(fù)擔(dān)。本文簡(jiǎn)單介紹藥源性疾病相關(guān)內(nèi)容，通過學(xué)習(xí)應(yīng)掌握藥源性疾病的概念，了解引起藥源性疾病的原因及其分類，熟悉臨床常見的藥源性疾病及相關(guān)藥物，以及藥源性疾病的診斷與處理原則，了解臨床工作中如何防范，從而減少和避免藥源性疾病的發(fā)生。

1 藥源性疾病的定義

藥源性疾病，亦稱為藥物誘發(fā)性疾病(Drug-induced Diseases)，是指在使用藥物進(jìn)行預(yù)防、診斷、治療疾病過程中，以藥物自身的作用或藥物相互作用作為致病因子，引起組織器官功能性改變或器質(zhì)性損害，表現(xiàn)為有典型的臨床癥狀和相應(yīng)的臨床經(jīng)過的疾病。這種疾病稱藥源性疾病，是選藥不當(dāng)或?yàn)E用、誤用等不合理用藥的必然結(jié)果。

廣義的藥源性疾病概念認(rèn)為它屬于藥物不良反應(yīng)的一種，而狹義的藥源性疾病概念則認(rèn)為它與治療量藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)和毒副作用的區(qū)別僅僅在于發(fā)生的程度，治療藥物在治療劑量范圍內(nèi)發(fā)揮治療作用，通?？梢匀淌?，屬于不良反應(yīng)，而患者仍然屬于常態(tài)；而藥物誘發(fā)性疾病則超越了人體所能夠繼續(xù)接受治療的程度，屬于病理學(xué)狀態(tài)。事實(shí)上，藥源性疾病就是藥物不良反應(yīng)在一定條件下產(chǎn)生較嚴(yán)重的后果。

藥源性疾病發(fā)生范圍和人群很廣，既可以發(fā)生于年輕人，而更多的則在老年和兒童中發(fā)生。

2 引起藥源性疾病的原因

引發(fā)藥源性疾病的原因很多，既有病人本身的特異體質(zhì)、年齡、性別、飲食習(xí)慣等，也有藥物方面的質(zhì)量問題。但從許多統(tǒng)計(jì)資料看，主要原因還是不合理用藥，濫用錯(cuò)用藥物或不按醫(yī)囑自服亂用藥物都極易引起藥源性疾病。

2.1 藥物方面即藥效學(xué)原因

藥物是導(dǎo)致藥源性疾病的主要方面，多因藥物固有的毒性未被充分認(rèn)識(shí)，在應(yīng)用中逐漸發(fā)現(xiàn)；也有的是生產(chǎn)或調(diào)配過程中要求不嚴(yán)，混進(jìn)不該有的毒性物質(zhì)。此外，藥物變質(zhì)、污染、混淆、過期失效、倉貯條件不符合規(guī)定或久存分解產(chǎn)物等，也常是導(dǎo)致藥源性疾病的因素。

2.2 機(jī)體方面即藥動(dòng)學(xué)原因

機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)受多方面的影響，如種族、性別、年齡、體重等及個(gè)體差異或同一體在不同身體狀況、不同時(shí)間和環(huán)境等。而妊娠過敏反應(yīng)和病理狀態(tài)是在藥源性疾病的發(fā)生中值得特別注意的因素，這類因素所致的藥源性病癥特別多也特別嚴(yán)重。

2.3 疾病的診斷及用藥選擇

診斷有誤或?qū)λ幤凡皇煜げ涣私猓R床藥學(xué)工作開展不利，人員及設(shè)備不到位，缺乏血藥濃度監(jiān)測(cè)及用藥追蹤隨訪，使藥源性疾病不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致嚴(yán)重?fù)p害發(fā)生。

2.4 用藥途徑及給藥方法

藥物各有其適當(dāng)?shù)挠梅?，如給藥途徑、劑量、療程、適應(yīng)證、禁忌證、配伍用藥等，這些都是根據(jù)藥物的特點(diǎn)，藥理學(xué)知識(shí)及病情的需要而決定的，不可盲目改變，特別聯(lián)合用藥更應(yīng)注意，藥源性疾病的發(fā)病率，可因同時(shí)用藥的種數(shù)增加而增加。

3 藥源性疾病分類與機(jī)理

根據(jù)臨床用藥的實(shí)際情況，分為四類。

3.1 A 型不良反應(yīng)引起的藥源性疾病

A 型不良反應(yīng)引起的藥源性疾病是臨床上最常見的藥源性疾病，是原有藥理作用、副作用和不良反應(yīng)的進(jìn)一步增強(qiáng)和發(fā)展，其嚴(yán)重程度與用藥劑量有關(guān)。約占藥源性疾病的80%，發(fā)生率高，一般能預(yù)測(cè)，死亡率較低。是由于藥物的吸收、分布，生物轉(zhuǎn)化及排泄等藥動(dòng)學(xué)的個(gè)體差異和機(jī)體靶器官的敏感性增高引起的。

3.2 B 型不良反應(yīng)引起的藥源性疾病

B 型不良反應(yīng)引起的藥源性疾病是由于藥物異常性和機(jī)體的遺傳、免疫異常性引起的。B 型是與原藥理作用、副作用和不良反應(yīng)無關(guān)的表現(xiàn)，主要是由于機(jī)體的異常或藥物質(zhì)量的改變所致。往往很小劑量就引起明顯的癥狀，雖然其發(fā)生率較低，但常難以預(yù)測(cè)，死亡率較高。

3.3 長(zhǎng)期用藥引起的藥源性疾病

長(zhǎng)期用藥引起的藥源性疾病是由于機(jī)體的適應(yīng)性反跳現(xiàn)象引起的。如藥物耐受性、依賴性、反跳性現(xiàn)象等。

3.4 后遺效應(yīng)引起的藥源性疾病

包括致畸、致癌、致突變等。

4 常見的藥源性疾病與相關(guān)藥物

4.1 藥物的變態(tài)反應(yīng)

藥物變態(tài)反應(yīng)是與藥物的藥理作用和劑量無關(guān)的一種免疫反應(yīng)，通常分為四種類型。

Ⅰ型（速發(fā)型）變態(tài)反應(yīng)：藥物或其代謝產(chǎn)物與組織肥大細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞的IgE 抗體結(jié)合后釋放的活性介質(zhì)，如組胺、5-羥色胺和花生四烯酸衍生物等導(dǎo)致的變態(tài)反應(yīng)。臨床表現(xiàn)為鼻炎、蕁麻疹、血管性水腫、支氣管哮喘和過敏性休克。引起Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)的藥物有青霉素、鏈霉素、局麻藥、含碘化合物等。其中青霉素引起的過敏性休克是藥物引起過敏性休克的首位。

Ⅱ型（細(xì)胞毒型）變態(tài)反應(yīng)：藥物與體內(nèi)IgG、IgM 或IgA抗體結(jié)合后，再與細(xì)胞膜蛋白質(zhì)形成抗原—抗體復(fù)合物，在補(bǔ)體作用下細(xì)胞溶解。臨床表現(xiàn)為血小板減少癥、溶血性貧血、白細(xì)胞減少癥等。引起血小板減少癥的藥物有保泰松、甲磺丁脲、甲硝唑等,引起溶血性貧血的藥物有青霉素、頭孢菌素、利福平、奎尼丁等。

Ⅲ型（免疫復(fù)合物型）變態(tài)反應(yīng)：藥物與體內(nèi)IgG 抗體結(jié)合后，在補(bǔ)體參與下?lián)p傷內(nèi)皮細(xì)胞的變態(tài)反應(yīng)。臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎、淋巴結(jié)腫大、蕁麻疹、皮疹、支氣管哮喘等。引起Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)的藥物有青霉素、鏈霉素、磺胺類、抗甲狀腺藥等。

Ⅳ型（遲發(fā)型）變態(tài)反應(yīng)：藥物與蛋白質(zhì)形成抗原免疫復(fù)合物致敏T 淋巴細(xì)胞，再與相應(yīng)抗原結(jié)合后產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。臨床表現(xiàn)為皮炎。

引起Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)的藥物有抗組胺藥膏、外用抗菌藥、抗霉菌藥等。

藥熱：是全身性過敏反應(yīng)之一。其發(fā)生率約為3%～5%。引起藥熱的藥物有青霉素、抗組胺藥、巴比妥類、苯妥英鈉、阿司匹林、異煙肼、奎尼丁、磺胺類等。

各種藥源性皮疹也屬于全身過敏反應(yīng)。臨床表現(xiàn)為各種皮疹、蕁麻疹、皮炎、血管神經(jīng)性水腫等，常伴有多種全身癥狀，如嗜酸性粒細(xì)胞增多、蛋白尿、哮喘、粒細(xì)胞減少等。

引起中毒性紅斑的藥物：青霉素、鏈霉素、磺胺類、保泰松、利尿劑等。

引起蕁麻疹的藥物：青霉素、阿司匹林、右旋糖酐、X 線造影劑等。

引起固定性皮疹的藥物：磺胺類、巴比妥、四環(huán)素、酚酞等。

引起多發(fā)型紅斑的藥物：青霉素、磺胺類、巴比妥類、保泰松等。

引起光敏性皮疹的藥物：四環(huán)素、吩噻嗪類、胺碘酮等。引起結(jié)節(jié)性紅斑的藥物：磺胺類、口服避孕藥。

引起紫癜的藥物：奎尼丁、利尿劑、奎寧等。

引起剝脫性皮炎的藥物：保泰松、異煙肼、卡馬西平等。

4.2 肝損害

肝臟是藥物濃集、轉(zhuǎn)化和代謝的主要器官，很多藥物在肝藥酶作用下被代謝，藥物本身或其代謝產(chǎn)物可影響和損害肝臟，嚴(yán)重者可造成死亡。在藥物不良反應(yīng)的損害中，有10%～15%為肝臟疾病。表1 列舉了各類藥物引起肝損害的構(gòu)成比。

表1 各類藥物引起肝損害的構(gòu)成比

引起脂肪肝及嚴(yán)重?fù)p害肝臟的藥物有絲裂霉素、糖皮質(zhì)激素、氯霉素、無味紅霉素、門冬酰胺酶、奎尼丁、胺碘酮、苯妥英鈉等。

引起黃疸的藥物有氯霉素、奮乃靜、氟奮乃靜、三氟拉嗪、甲丙氨脂、甲基睪丸酮、氯磺丙脲、氯霉素、克林霉素、林可霉素、異煙肼、利福平、氯喹、磺胺類、甲氨蝶呤、別嘌醇、硫唑嘌呤等。

4.3 腎損害

腎臟是人體主要排泄器官，由于其解剖與生理的特點(diǎn)，特別容易受藥物毒副作用的影響。藥物可能通過直接或間接的毒性或者免疫學(xué)反應(yīng)，對(duì)腎臟產(chǎn)生損害。常見藥源性腎功能衰竭、藥源性血尿、藥源性排尿困難及尿潴留等。

引起腎損害的抗菌藥有磺胺類、四環(huán)素類、萬古霉素、林可霉素、青霉素類、多黏菌素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類、兩性霉素B、甲硝唑等。保泰松可引起血尿、蛋白尿或腎小管壞死。乙酰唑胺、順鉑、卡莫司汀等引起急性腎功能衰竭。大劑量對(duì)氨基水楊酸鈉靜滴可引起腎功衰竭。環(huán)磷酰胺、白消安、苯丁酸氮芥可引起出血性膀胱炎或急性腎功衰竭。利福平可引起腎臟過敏。去甲腎上腺素、甲氧胺、新福林可導(dǎo)致急性腎功衰竭。

4.4 神經(jīng)系統(tǒng)損害

臨床常見聽神經(jīng)損害、錐體外系反應(yīng)、周圍神經(jīng)炎、視神經(jīng)炎、神經(jīng)－肌肉疾病、精神障礙等。

氨基糖苷類抗生素可引起第八對(duì)腦神經(jīng)損害, 其中慶大霉素所致者在兒童聾啞病因中占50%以上，尤為2 歲以內(nèi)兒童的發(fā)病率高。呋塞米、利尿酸、萬古霉素等也可引起耳聾。

引起周圍神經(jīng)炎的藥物有呋喃西林、呋喃唑酮、呋喃妥因、異煙肼、鏈霉素、卡那霉素、甲硝唑、甲硫咪唑、吲哚美辛、長(zhǎng)春新堿等。

引起錐體外系反應(yīng)的藥物有氯丙嗪、奮乃靜、氟奮乃靜、三氟拉嗪、氟哌啶醇、五氟利多、利血平、碳酸鋰等。

引起視神經(jīng)炎的藥物有氯霉素、異煙肼、乙胺丁醇、氯喹等。

糖皮質(zhì)激素眼藥水可引起青光眼或白內(nèi)障，巴比妥類、甲丙氨酯、氯氮、氯丙嗪、苯妥英鈉、丙咪嗪、氟尿嘧啶等可引起眼球震顫或復(fù)視。

糖皮質(zhì)激素、地卡因、氯喹、甲氨蝶呤等可誘發(fā)癲癇發(fā)作，巴比妥類、水合氯醛、大劑量溴劑可引起精神錯(cuò)亂。

咖啡因、氨茶堿、麻黃堿可引起焦慮、精神不安或失眠。