腎移植術(shù)后合并糖尿病伴毛霉菌感染1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李宏慧，邵 淵，張少?gòu)?qiáng)，趙繼元，姚小寶(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，西安 710061;通訊作者，E-mail:shaxiaoying1976@163．com)

毛霉菌為條件致病菌，其感染常發(fā)生于糖尿病患者及免疫功能低下的患者，是最嚴(yán)重的侵襲性真菌感染之一。毛霉菌感染發(fā)病率低，但起病急驟，進(jìn)展快，發(fā)病初期不易診斷且預(yù)后較差。隨著腎移植手術(shù)的廣泛發(fā)展，多種因素作用引起糖代謝異常而發(fā)生糖尿病，同時(shí)由于腎移植患者服用免疫抑制劑，更是大大增加了毛霉菌感染的發(fā)生率。因此，對(duì)于這些特殊患者所發(fā)生的感染，應(yīng)該給予重視，早診斷、早治療，降低死亡率。本文通過(guò)1例腎移植術(shù)后合并糖尿病同時(shí)合并毛霉菌感染病例，報(bào)告同種異體腎移植術(shù)后合并毛霉菌感染的診斷和治療過(guò)程，并結(jié)合國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析。

1 臨床資料

患者，男，以“頭痛、牙齦腫痛5 d，左眼失明1 d”為主訴入院。9年前曾行“左腎移植手術(shù)”，術(shù)后給予環(huán)孢素膠囊(CsA)6 mg/kg、驍悉膠囊(MMF)2 g/d、強(qiáng)的松片(Pred)0．5 mg/kg三聯(lián)免疫治療。半年前發(fā)現(xiàn)“糖尿病”，未正規(guī)治療。入院查體:外鼻無(wú)畸形，鼻前庭無(wú)糜爛，鼻中隔無(wú)明顯偏曲，雙中、下鼻甲不大，左側(cè)中鼻道可見少許膿性分泌物。左眼瞼上抬困難，分開眼瞼后檢查球結(jié)膜水腫，左側(cè)眼球突出，左眼無(wú)光感，左眼球固定，直接對(duì)光反射消失，間接對(duì)光反射減弱(見圖1)。入院前鼻竇CT提示:左側(cè)上頜竇炎及篩竇炎，雙側(cè)眼眶未見明顯異常(見圖2)。入院后查空腹血糖41．56 mmol/L，血常規(guī)提示W(wǎng)BC 20．6×109/L，尿糖4+。入院后予補(bǔ)液、胰島素降糖、糾正電解質(zhì)紊亂、抗感染及對(duì)癥支持治療，患者癥狀無(wú)明顯緩解，行鼻內(nèi)鏡下鼻竇開放+眶減壓術(shù)，術(shù)中發(fā)現(xiàn)中鼻甲及下鼻甲黏膜色澤發(fā)黑，中鼻道可見壞死組織，開放上頜竇口，竇內(nèi)少許黏性分泌物，竇內(nèi)黏膜組織壞死，清理后開放前組篩竇，切開同側(cè)紙樣板，切開骨膜，眶內(nèi)無(wú)明顯膿性分泌物及壞死組織。術(shù)中取出組織送病理，術(shù)后患者視力情況仍無(wú)減輕。患者于術(shù)后間斷出現(xiàn)意識(shí)不清，體溫38℃以上，請(qǐng)相關(guān)科室會(huì)診后行顱腦MRI提示:左基底區(qū)腦軟化形成，左小腦半球梗死。腦部CT血管造影提示:雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈硬化;左側(cè)視神經(jīng)邊界模糊，左眼動(dòng)脈起始部可見，遠(yuǎn)端未見明顯異常。頸部血管彩超:右側(cè)頸動(dòng)脈、右側(cè)鎖骨下動(dòng)脈粥樣斑塊形成。后患者轉(zhuǎn)回當(dāng)?shù)刂委?，病理結(jié)果回來(lái)后提示:鼻竇黏膜慢性炎伴異物巨細(xì)胞反應(yīng)，可見毛霉菌菌絲。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療10余天后死亡。

圖1 左眼球結(jié)膜水腫，眼球突出

圖2 左側(cè)上頜竇，篩竇炎癥

2 討論

本例患者為腎移植后出現(xiàn)糖尿病，而后出現(xiàn)鼻腔鼻竇毛霉菌感染，同時(shí)導(dǎo)致眶內(nèi)并發(fā)癥，病情進(jìn)展較快，最終導(dǎo)致死亡。鼻真菌病的確診主要依靠病理檢查，從切片中可見有真菌菌絲和孢子是診斷的主要依據(jù)。

移植后糖尿病是腎移植以及其他器官移植后經(jīng)常發(fā)生的嚴(yán)重并發(fā)癥，有研究報(bào)道移植后糖尿病的發(fā)生率為2%-54%，可造成移植腎功能下降甚至喪失，直接影響患者的長(zhǎng)期存活率［1］，并可因糖尿病控制不佳增加全身和局部感染的風(fēng)險(xiǎn)。而且新發(fā)糖尿病患者比非移植的糖尿病患者更易發(fā)生糖尿病并發(fā)癥。美國(guó)腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)(the United States renal data system，USRDS)數(shù)據(jù)也表明，新發(fā)糖尿病是移植腎衰竭和受者死亡率增高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［2］。而糖尿病不僅是腎移植術(shù)后應(yīng)用免疫抑制劑的一種并發(fā)癥，還與患者的年齡、種族、體質(zhì)量指數(shù)、遺傳背景、腎移植前的血糖水平以及其他器官的功能狀態(tài)等相關(guān)［3］。因此，腎移植患者早期行糖尿病篩查可能是更好的選擇，可以早期進(jìn)行診斷，預(yù)防并發(fā)癥發(fā)生，減少死亡率。

毛霉菌病是一種少見的威脅生命的侵襲性真菌感染，常見于糖尿病人。該病的發(fā)病率雖較低，但病情兇險(xiǎn)，死亡率較高。其較常出現(xiàn)的病變部位有鼻腔、腦、眼眶、消化道及呼吸道等部位，發(fā)病初期不易診斷且預(yù)后較差。

毛霉菌形態(tài)為白色管狀菌絲和黑色球形孢子;菌絲不分隔，分支少，且成直角，屬需氧性條件致病菌。具有侵犯血管，尤其是動(dòng)脈的特征。毛霉菌病最常見的誘發(fā)因素是未控制好的糖尿病并伴有酮癥酸中毒。此外，白血病、淋巴瘤、長(zhǎng)期使用細(xì)胞毒類藥物、免疫抑制劑、腎上腺皮質(zhì)激素和腎透析使用去鐵胺者也易感染本?。?］。

糖尿病尤其是酮癥酸中毒患者易于發(fā)生毛霉菌感染有以下原因:①糖尿病患者免疫功能發(fā)生改變，表現(xiàn)為多形核白細(xì)胞趨化性降低，血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移受損以及產(chǎn)生的超氧化物減少［5］;②發(fā)生酮癥酸中毒時(shí)能破壞血清轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵的能力，釋放的游離鐵增加了真菌的繁殖力;③真菌體內(nèi)的酮還原酶還能使毛霉菌在新陳代謝過(guò)程中利用宿主體內(nèi)的酮體，從而增加了宿主對(duì)真菌的易感性［6］;④高血糖和血清pH值低下減弱了中性粒細(xì)胞對(duì)菌絲的趨化性和黏附性，也減弱了肺泡巨噬細(xì)胞對(duì)芽孢和菌絲的抑制作用［7］。

感染是導(dǎo)致腎移植后患者死亡的主要原因，正是由于過(guò)分強(qiáng)調(diào)對(duì)排斥的治療使患者處于較高的免疫抑制狀態(tài)，增強(qiáng)了機(jī)會(huì)致病菌的致病性。腎移植術(shù)后患者與普通患者不同之處在于，由于長(zhǎng)期服用免疫抑制劑，破壞了外周血中中性粒細(xì)胞的生理功能，削弱了白細(xì)胞的殺菌能力［8］，因此極易發(fā)生感染。由于感染后患者的臨床表現(xiàn)和感染的嚴(yán)重程度不平行，不易早期發(fā)現(xiàn)和與排斥反應(yīng)相鑒別，所以腎移植后感染源相當(dāng)廣泛。同時(shí)由于長(zhǎng)期使用免疫抑制劑，機(jī)體免疫力低下，術(shù)后高起點(diǎn)、長(zhǎng)療程廣譜抗生素的不合理應(yīng)用，造成體內(nèi)菌群失調(diào)，為真菌的增殖、蔓延創(chuàng)造了條件。因此感染已成為移植術(shù)后死亡的首要因素［9］。而同時(shí)由于腎移植術(shù)后易出現(xiàn)糖尿病并發(fā)癥，而糖尿病患者本身又是易感染體質(zhì)，更是增加了術(shù)后感染的幾率。

毛霉菌病預(yù)后差、死亡率高，早期的診斷、及時(shí)治療可改善預(yù)后，該病的治療主要在于:①早期診斷，逆轉(zhuǎn)或減少潛在的危險(xiǎn)因素;②積極抗真菌治療;③早期行外科清創(chuàng)術(shù)［10］。對(duì)于明確診斷者，及早使用針對(duì)毛霉菌最有效的藥物兩性霉素B，積極治療糖尿病，控制血糖，及時(shí)行清創(chuàng)手術(shù)清除壞死組織直達(dá)正常組織，便于抗炎、抗菌藥物接觸以達(dá)到最好的治療效果，同時(shí)可以極大降低菌絲播散轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，降低死亡率。

因此，對(duì)于腎移植術(shù)后的患者，如何減少術(shù)后合并糖尿病的幾率，是目前醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)，而在臨床醫(yī)療工作中，對(duì)于這類特殊患者所出現(xiàn)的感染，首先應(yīng)該考慮到特殊的真菌感染，這樣才能為患者的早期治療提供更好的機(jī)會(huì)。

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