Semaphorin家族及其受體對(duì)腫瘤血管生成影響的研究進(jìn)展

魯艷杰，張淑玲，許 倩，耿志軍，李玉紅，趙向陽(yáng)承德醫(yī)學(xué)院，河北承德 067000；承德縣醫(yī)院，河北承德 06700；解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院，北京 0008；解放軍第66醫(yī)院，河北承德 067000

Semaphorin家族及其受體對(duì)腫瘤血管生成影響的研究進(jìn)展

魯艷杰1，張淑玲2，許 倩1，耿志軍3，李玉紅1，趙向陽(yáng)4
1承德醫(yī)學(xué)院，河北承德 067000；2承德縣醫(yī)院，河北承德 067400；3解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院，北京 100048；4解放軍第266醫(yī)院，河北承德 067000

信號(hào)素(Semaphorin)家族在神經(jīng)系統(tǒng)的軸突導(dǎo)向中發(fā)揮重要作用。近年大量研究表明，這類分子不僅影響神經(jīng)元的排斥和吸引，而且可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、黏附和遷移，更重要的是發(fā)現(xiàn)其對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)、遷移、免疫反應(yīng)、血管生成起重要調(diào)節(jié)作用。腫瘤的新生血管對(duì)腫瘤發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后起著決定性作用。目前抗血管治療已成為腫瘤治療的一種新方法。充分了解腫瘤血管生成的調(diào)節(jié)機(jī)制是腫瘤抗血管治療的基礎(chǔ)和臨床依據(jù)。本文就Semaphorin家族及其受體神經(jīng)叢素(plexin)和神經(jīng)激肽(neuropilin)對(duì)腫瘤血管生成的調(diào)節(jié)機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

信號(hào)素；神經(jīng)叢素；神經(jīng)激肽；腫瘤；血管生成

信號(hào)素(Semaphorin，Sema)家族是一類軸突導(dǎo)向因子，其通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)元的增殖、分化、遷移、極性、軸突剪修、突觸形成、樹突棘密度、成熟等多種過(guò)程影響神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。最早在果蠅體內(nèi)發(fā)現(xiàn)Sema可影響感知覺(jué)生長(zhǎng)錐的介導(dǎo)，并在神經(jīng)元和肌細(xì)胞中高表達(dá)[1]。隨后發(fā)現(xiàn)在人的神經(jīng)回路中，Sema也是一個(gè)最大的調(diào)節(jié)神經(jīng)元相互排斥作用的家族[2]。之后又發(fā)現(xiàn)其對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞之間的相互吸引也發(fā)揮重要作用[3]。在復(fù)雜的生物學(xué)環(huán)境中，Sema作為排斥和吸引分子，具有雙向介導(dǎo)軸突導(dǎo)向的作用。近些年也發(fā)現(xiàn)Sema對(duì)心臟血管形成[4-5]、骨骼內(nèi)穩(wěn)定[6]、免疫反應(yīng)[7]等也具有調(diào)節(jié)作用。血管系統(tǒng)與神經(jīng)系統(tǒng)在解剖結(jié)構(gòu)上有相似之處：1)神經(jīng)血管總是伴行生長(zhǎng)；2)都形成復(fù)雜而又精密的分支網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)；3)動(dòng)脈-靜脈運(yùn)輸氧分和排出CO2等廢物的模式與神經(jīng)傳入-傳出系統(tǒng)傳遞神經(jīng)信號(hào)相對(duì)應(yīng)；4)血管和神經(jīng)都由兩種細(xì)胞組成：內(nèi)皮細(xì)胞/周皮細(xì)胞、神經(jīng)元/膠質(zhì)細(xì)胞[8]。由此推測(cè)血管生成與神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)生存在著相似的分子調(diào)控機(jī)制。研究也證實(shí)，Sema家族通過(guò)其受體影響內(nèi)皮細(xì)胞增殖、凋亡和細(xì)胞基質(zhì)黏附等調(diào)節(jié)腫瘤血管生長(zhǎng)[8]。本文主要就Sema家族及其受體神經(jīng)叢素(Plexins)和神經(jīng)激肽(neuropilins，NPs)對(duì)腫瘤血管生成作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 Sema家族及其受體的結(jié)構(gòu)和配體受體間的相互連接

1.1 Sema家族成員及其結(jié)構(gòu)特征 Sema家族有30多個(gè)成員[9]，根據(jù)種屬發(fā)生及其結(jié)構(gòu)特征被分為8類：Sema1A、Sema1B和Sema2A構(gòu)成的第1 ～ 2家族，主要存在于無(wú)脊椎動(dòng)物中[10]；第3 ～ 7家族存在于脊椎動(dòng)物中(除Sema5C)，其中包括Sema3A ～ G、Sema4A ～ G、Sema5A ～ B、Sema6A ～D和Sema7A；第8家族和Sema5C主要是由病毒基因編碼。Sema家族每個(gè)成員的N端都有由高度保守的500個(gè)氨基酸序列構(gòu)成“Sema”結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)由7個(gè)β螺旋折疊形成。PSI(plexins，semaphorins and integrins)區(qū)緊密連接Sema區(qū)，兩者形成特異的結(jié)構(gòu)是Sema家族的重要功能區(qū)。Sema家族的不同亞型由以下蛋白進(jìn)一步區(qū)分，包括免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域(Ig)、血小板凝血酶敏感蛋白重復(fù)區(qū)(thrombospondin)、基本的C末端區(qū)域和糖基磷脂酰肌醇(glycosyphospatidylinositol，GPI)錨點(diǎn)。Sema1和Sema4 ～ 6家族是跨模型蛋白，Sema2、Sema3和Sema5家族為分泌型蛋白，Sema7族是通過(guò)GPI錨定在胞膜上的蛋白。

1.2 Sema家族受體成員及其結(jié)構(gòu)特征 Plexins和NPs作為Sema家族的主要受體發(fā)揮作用。Plexins受體分為4個(gè)亞型：PlexinA(1 ～ 4)，PlexinB(1 ～ 3)，PlexinC1和PlexinD1。Plexins是一類結(jié)構(gòu)與配體相似的跨膜蛋白，包含膜外的“Sema”結(jié)構(gòu)域、重復(fù)的PSI區(qū)、3個(gè)IPT區(qū)(Plexins和轉(zhuǎn)錄因子共同作用的免疫球蛋白樣折疊區(qū))和細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的GTP酶結(jié)合位點(diǎn)、兩個(gè)與GAP相似的氨基酸結(jié)構(gòu)、相對(duì)特殊的PlexinB受體含有1個(gè)PDZ區(qū)域的C端結(jié)合位點(diǎn)[11-12]。Sema家族另一個(gè)重要受體NPs由NP1和NP2組成，兩者是具有相似結(jié)構(gòu)域的膜糖蛋白且在腫瘤中常表達(dá)異常[13]。值得關(guān)注的是NPs也是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)家族的受體[12]。Sema家族及其受體Plexins和NPs的結(jié)構(gòu)和配體受體間的相互連接示意圖見(jiàn)圖1。

2 腫瘤血管生成在腫瘤進(jìn)展中的作用

圖 1 Sema家族及其受體Plexins和NPs的結(jié)構(gòu)和配體受體間的相互連接示意圖Fig. 1 Structure and connection of Sema ligands with their main receptors Plexines and NPs

圖 2 血管生成在腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移過(guò)程中的作用示意圖Fig. 2 Impact of angiogenesis on tumor cells proliferation and metastasis

腫瘤的發(fā)生主要與原癌基因激活和抑癌基因失活有關(guān)，并受多種遺傳和環(huán)境因素影響。近年來(lái)提出的腫瘤干性樣細(xì)胞被認(rèn)為是腫瘤的“始發(fā)”細(xì)胞，指具有不斷自我更新、多項(xiàng)分化潛能的細(xì)胞群。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，使腫瘤進(jìn)一步惡化。獲得間質(zhì)表型的腫瘤細(xì)胞可以突破周圍血管基底膜進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。原發(fā)腫瘤本身具有誘導(dǎo)新生血管的能力，腫瘤中的血管一方面為腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧氣，另一方面對(duì)腫瘤細(xì)胞侵入血管發(fā)生血道轉(zhuǎn)移提供條件。以前被廣泛認(rèn)可的是腫瘤細(xì)胞突破基底膜進(jìn)入血管和淋巴管進(jìn)行轉(zhuǎn)移，然而最近研究表明，淋巴轉(zhuǎn)移是代表死亡盡頭的一個(gè)信號(hào)而不是一個(gè)腫瘤細(xì)胞的運(yùn)輸通道[14]。事實(shí)上，腫瘤蔓延到解剖結(jié)構(gòu)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移器官，幾乎全部是通過(guò)血道轉(zhuǎn)移實(shí)現(xiàn)的[15-16]。因此，腫瘤微環(huán)境中的血管生成對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展起到更加至關(guān)重要的作用。腫瘤血管生成在腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移過(guò)程中的作用示意圖見(jiàn)圖2。

3 Sema家族對(duì)腫瘤血管生成的作用

血管生成是指從原始脈管系統(tǒng)中形成新的微小血管，其參與多種重要生理和病理過(guò)程，如創(chuàng)傷修復(fù)、心肌梗死后、子宮內(nèi)膜周期性變化和糖尿病視網(wǎng)膜病變等。如上文所述，尤其在實(shí)體腫瘤中血管生成中發(fā)揮重要作用，而Sema家族對(duì)腫瘤血管生成的調(diào)節(jié)作用總結(jié)如下。

3.1 Sema家族及其受體促腫瘤血管生成作用 Sema3家族：在腫瘤血管生成中，內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生自分泌的Sema3蛋白質(zhì)可以刺激整合素生成。整合素作為VEGF的受體，是介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞生存、黏附和遷移的重要因素[17-18]，并與心血管疾病發(fā)展和腫瘤血管生成關(guān)系密切[19]。Sema3C可刺激胃癌血管生成并增強(qiáng)體外內(nèi)皮細(xì)胞的黏附性[20]，其促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的機(jī)制是激活整合素蛋白磷酸化和VEGF120的分泌，該功能類似于VEGF-A[20]。

不同于Sema3家族其他成員需要NP1和(或)NP2作為共同受體，Sema3E可以直接結(jié)合PlexinD1[21]。Sema3E/ PlexinD1信號(hào)主要存在于腫瘤的新生血管位點(diǎn)。Sema3E/ PlexinD1啟動(dòng)R-Ras失活和ADP-核糖激化因子6(Arf6)的激活，分別影響整合素的活化狀態(tài)和細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)運(yùn)輸，進(jìn)而發(fā)揮促進(jìn)血管生長(zhǎng)的作用[22]。然而越來(lái)越多的數(shù)據(jù)表明，Sema3E和PlexinD1可能獨(dú)立發(fā)揮作用。如Sema3E基因敲除小鼠可正常生存且沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何異常，但PlexinD1基因缺失的幼狗由于嚴(yán)重的心血管缺陷在生后24 h內(nèi)就變得全身青紫而死[21]。由此可見(jiàn)，在復(fù)雜的Sema家族對(duì)脈管系統(tǒng)作用中，PlexinD1是內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)節(jié)的關(guān)鍵信號(hào)通路。此外還有數(shù)據(jù)顯示，PlexinD1促進(jìn)血管尖端內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)并形成“新生芽”[23]，這可能與血管的生長(zhǎng)方向密切相關(guān)。

Sema4家族：Sema4D在多種人類的腫瘤高度表達(dá)，如乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、軟組織肉瘤及頭頸癌[24-25]，其通過(guò)受體PlexinB1 ～ 2在腫瘤細(xì)胞介導(dǎo)的血管生成中發(fā)揮作用[25]。腫瘤細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等浸潤(rùn)細(xì)胞可產(chǎn)生血管生成因子，其分泌物激活的巨噬細(xì)胞能影響各個(gè)階段的血管生成，尤其在腫瘤生長(zhǎng)的初期會(huì)出現(xiàn)大量引起腫瘤血管生成的巨噬細(xì)胞。在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌中，腫瘤微環(huán)境的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的Sema4D可促進(jìn)腫瘤血管生成。另外，Ⅰ型膜金屬基質(zhì)蛋白酶(MT1-MMP)可激活Sema4D，其激活和釋放誘導(dǎo)體內(nèi)腫瘤血管生成。另外，還發(fā)現(xiàn)Sema4D能夠誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞遷移和促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞增殖[26]。 Sema4D誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞遷移的機(jī)制是激活磷脂酰肌醇激酶3(PI3K)-Akt通路，在此過(guò)程中，其受體PlexinB1招募一個(gè)多聚體信號(hào)復(fù)合體，其中包括丙酮酸激酶(PYK)2、Src、PI3K和Akt[27]。Sema4D促進(jìn)腫瘤血管生成功能與VEGF相似，是繼VEGF后針對(duì)促腫瘤血管生長(zhǎng)因子治療的又一個(gè)重要靶點(diǎn)，目前已在一些腫瘤中得以應(yīng)用。然而，抑制VEGF和Sema4D的實(shí)驗(yàn)受腫瘤的血管和瘤體大小限制，抗VEGF藥物可以阻斷血管的周皮細(xì)胞生長(zhǎng)而Sema4D/ PlexinB1卻不能[28]。因此，根據(jù)不同腫瘤血管生成的病理類型中周皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的情況，有針對(duì)地單獨(dú)使用或者聯(lián)合Sema4D和抗VEGF藥物可能是抗腫瘤血管治療的一個(gè)新策略。

PlexinB1在內(nèi)皮細(xì)胞中高度表達(dá)[29-30]，這點(diǎn)與其在體內(nèi)是Sema4D一個(gè)高親和力受體相符。然而，研究表明PlexinB1和Sema4D在組織中的分布有互補(bǔ)性，PlexinB1主要分布在沒(méi)有Sema4D表達(dá)的組織中，其可能與Sema4D獨(dú)立發(fā)揮作用[31]。研究也證實(shí)，PlexinB1在Sema4D介導(dǎo)的腫瘤血管生成中起到充分不必要的作用[32]。因此，猜測(cè)低親和力受體PlexinB2很可能參與Sema4D對(duì)腫瘤血管生成的調(diào)節(jié)作用[31]。目前有研究指出，在斑馬魚成血管細(xì)胞中PlexinB2確實(shí)高表達(dá)，并在內(nèi)皮細(xì)胞中獨(dú)立發(fā)揮作用[33]，而其在人類腫瘤血管發(fā)生和發(fā)展中的作用尚不清楚。

3.2 Sema家族及其受體抗腫瘤血管生成作用 Sema3家族：Sema3A作為一個(gè)抗血管生成因子[17]，是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)可以抑制內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)的Sema家族成員。一方面，Sema3A可增加血管通透性，這一點(diǎn)完全不同于大多數(shù)抗血管生成的蛋白[34]；另一方面，Sema3A可抑制整合素激活，在某種程度上阻斷整合素介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞黏附和遷移。此外，Sema3A的共受體NP1可結(jié)合VEGF調(diào)節(jié)血管生成。不過(guò)，后又證實(shí)Sema3A和VEGF在NP1上的結(jié)合位點(diǎn)在很大程度上是獨(dú)立的[35]。除NP1外，Sema3A受體還有PlexinA1 ～ 4，PlexinA1和PlexinA4在調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中發(fā)揮作用[36]。在最近的老鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，Sema3A單獨(dú)應(yīng)用或者與不同的抗血管生成藥物協(xié)同用于抗新生血管治療，以克服腫瘤的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移[37]。PlexinA4與VEGFR2、纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2緊密相關(guān)，這些信號(hào)通路可增加內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的增殖能力[36]。由此可見(jiàn)，PlexinA4的配體Sema3A不僅直接抑制腫瘤細(xì)胞遷移和血管生成，而且可以阻斷下游PlexinA4受體對(duì)腫瘤的促進(jìn)作用。因此，Sema3A很可能成為腫瘤治療的一個(gè)新靶點(diǎn)。

有研究指出，Sema3B通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和血管生成發(fā)揮抑癌作用[38]。Sema3F是最早發(fā)現(xiàn)在小鼠腫瘤模型中發(fā)揮抗血管生成作用的Sema成員[39]，其可以減少多種腫瘤模型血管化[40]。其作用機(jī)制是抑制VEGF和FGF介導(dǎo)的ERK1/2的激活和下調(diào)NP2水平以抑制體外內(nèi)皮細(xì)胞的增殖[41]。腫瘤細(xì)胞本身可分泌部分Sema3F抵制內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)，在小鼠黑素移植瘤中，過(guò)表達(dá)Sema3F可阻斷腫瘤血管生成、腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[42]。Sema6家族：Sema6A作為血管化的抑制劑[43]，可以抑制移植瘤細(xì)胞外域VEGF165介導(dǎo)的血管生成[44]。

3.3 Sema家族對(duì)腫瘤血管生成的雙向調(diào)節(jié)作用 Sema4A/ PlexinD1對(duì)腫瘤血管生成起雙向調(diào)節(jié)作用，一方面Sema4A/ PlexinD1激活巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)的血管生成過(guò)程，另一方面介導(dǎo)VEGF-A的表達(dá)，進(jìn)而激活磷脂酰肌醇激酶3(PI3K)/Akt信號(hào)通路和依賴整合素的血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附[45]。究竟是Sema4A通過(guò)招募VEGF-A產(chǎn)生的巨噬細(xì)胞還是巨噬細(xì)胞激活Sema4A/PlexinD1信號(hào)通路促進(jìn)新血管形成，尚不清楚。與此相反，有研究指出Sema4A可以通過(guò)Plexin-D1信號(hào)通路抑制內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)，發(fā)揮抑制腫瘤血管生成的作用[46]。

4 結(jié)語(yǔ)

近些年發(fā)現(xiàn)Sema蛋白在多種腫瘤中異常表達(dá)且對(duì)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有一定的調(diào)節(jié)作用。腫瘤細(xì)胞本身和腫瘤微環(huán)境中的基質(zhì)細(xì)胞都可以分泌Sema蛋白[23]，它們作為腫瘤的一個(gè)新興調(diào)節(jié)器可能成為腫瘤治療的一個(gè)潛在靶點(diǎn)。血管生成誘導(dǎo)劑和拮抗劑可以通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞分裂、游走和增殖等影響腫瘤的血管生成。Sema家族及其受體在腫瘤血管生成中發(fā)揮的重要作用，部分Sema家族成員發(fā)揮促進(jìn)血管生長(zhǎng)作用，靶向阻斷這些蛋白表達(dá)可以為腫瘤治療提供一個(gè)新思路。另外，一些成員也有明確的抗血管生成作用，利用其模擬藥物有望成為與抗血管生成劑聯(lián)合應(yīng)用的一類蛋白分子。同時(shí)其下游作用受體NPs由于與VEGF緊密結(jié)合，也不失為腫瘤治療的一個(gè)新方向。

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Advances in effect of Semaphorin family and their receptors on tumor angiogenesis

LU Yanjie1, ZHANG Shuling2, XU Qian1, GENG Zhijun3, LI Yuhong1, ZHAO Xiangyang4
1Chengde Medical College, Chengde 067000, Hebei Province, China;2Chengde Country Hospital, Chengde 067400, Hebei Province, China;3First Affiliated Hospital of Chinese PLA General Hospital, Beijing 100048, China;4Chinese PLA 266th Hospital, Chengde 067000, Hebei Province, China

LI Yuhong. Email: youngcheer2003@yahoo.com.cn; ZHAO Xiangyang. Email: 949673924@qq.com

Semaphorin family plays an important role in the development of nervous system axonal guidance. Recently, many reports have shown that these molecules not only affect the rejection and attraction of neurons, but also regulate cell proliferation, adhesion and migration. More importantly, they also play an important role in tumor growth, migration, immune response and tumor angiogenesis which is of great importance in tumor occurrence, development and prognosis. Now, antiangiogenic therapy has become a new method for tumor treatment. However, it still has some limitations and shortcomings. Therefore, it is necessary to fully understand the regulation mechanism of tumor angiogenesis, thus we can provide theoretical basis and clinical evidence for antiangiogenic therapy. Following is a review of Semaphorin and their receptors acting as regulators in tumor angiogenesis.

Semaphorin; plexin; neuropilin; neoplasms; angiogenesis

R 730.2

A

2095-5227(2015)10-1056-05 DOI：10.3969/j.issn.2095-5227.2015.10.025

時(shí)間：2015-06-12 10:07

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20150612.1007.003.html

2015-04-14

河北省科技計(jì)劃項(xiàng)目(13277779D)

Supported by the Science and Technology Program of Hebei Province(132 77779D)

魯艷杰，女，在讀碩士。研究方向：腫瘤。Email: luya njiehappy@163.com

李玉紅，女，教授，碩士生導(dǎo)師。Email: youngcheer2003 @yahoo.com.cn；趙向陽(yáng)，男，教授。Email: 949673924@qq.com