利福昔明與雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊序貫療法治療小腸細菌過度生長的效果分析

賀 星，王曉輝，閆志輝，李 超，弓三東，崔立紅

海軍總醫(yī)院 消化內(nèi)科，北京 100048

小腸細菌過度生長(small intestinal bacterial overgrowth，SIBO)是指近端空腸液中的細菌濃度＞105CFU/ml[1]，該疾病與小腸解剖結(jié)構(gòu)異常有關(guān)[2]，也可出現(xiàn)在一些功能性胃腸疾病中[3-4]?？杀憩F(xiàn)為腹脹、腹瀉、營養(yǎng)不良、吸收不良等癥狀。SIBO除了產(chǎn)生各種消化道不適癥狀外，還與諸多消化道外疾病相關(guān)，如酒渣鼻、不寧腿綜合征[5]、關(guān)節(jié)痛、貧血、慢性前列腺炎[6]、酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝及肥胖等[7-9]。由于檢查手段的局限，以往對于SIBO的研究不多，氫呼吸試驗?zāi)壳盀樵\斷SIBO的簡便易行方法[10]。治療主要使用利福昔明[11]，但是該藥物對部分患者療效不佳，且作為抗生素?zé)o法長期反復(fù)使用。腸道益生菌作為一種安全、有效的微生態(tài)制劑，在調(diào)整腸道菌群方面的作用明顯，在改善SIBO方面也有一定效果。故本研究采用利福昔明與雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊序貫療法治療SIBO，觀察其轉(zhuǎn)陰率及癥狀改善情況，旨在探索一種更加安全、有效的SIBO治療方法。

對象和方法

1 研究對象 2013年1月- 2015年1月海軍總醫(yī)院消化內(nèi)科經(jīng)甲烷-氫呼吸試驗診斷的78例SIBO陽性患者。臨床相關(guān)癥狀包括腹脹、腹部不適、腹瀉、口臭、營養(yǎng)不良、消瘦等。將患者隨機分為觀察組和對照組各39例。觀察組男性26例，女性13例，年齡(46.3±11.6)歲；對照組男性25例，女性14例，年齡(45.9±11.9)歲。兩組患者性別、年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)(表1)。所有受試者均知情同意并簽署同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審查通過。

表1 兩組SIBO患者年齡、性別比較Tab. 1 Comparison of age and sex between two groups (n=39)

2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)近2周曾使用通便、胃腸動力、抗精神病類、抗生素藥物者；2)近2周內(nèi)有行結(jié)腸氣鋇造影、結(jié)腸鏡檢查或接受灌腸術(shù)者；3)利福昔明或利福霉素類藥物過敏者；4)腸梗阻患者；5)依從性差、無法配合檢查者。

3 甲烷-氫呼吸及陽性判定標(biāo)準(zhǔn) 采用美國QUINTRON公司生產(chǎn)的甲烷-氫氣呼出氣體分析儀(BreathTracker)。檢測基礎(chǔ)呼氣氫濃度后，被檢查者口服10 g乳糖，每隔15 min記錄1次氫氣濃度，直至180 min，共得出13組數(shù)據(jù)并繪制折線圖。SIBO陽性判定標(biāo)準(zhǔn)：1)基礎(chǔ)H2濃度＞20 ppm，或者出現(xiàn)典型的小腸峰、盲腸峰或二者融合成“高平臺”現(xiàn)象；2)口服乳果糖后出現(xiàn)小腸峰且呼氣中H2濃度升高≥12 ppm；3)空腹時呼氣中H2濃度＞20 ppm，且服用乳果糖后繼續(xù)升高＞12 ppm；4)進食乳果糖后出現(xiàn)雙峰圖形，第1峰出現(xiàn)在餐后90 min內(nèi)，升高幅度≥20 ppm。

4 治療方法 兩組均先接受利福昔明片(0.2 g意大利阿爾法韋士曼制藥公司)治療(400 mg，3次/d)14 d，觀察組再接受雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊(培菲康)(210 mg上海信誼制藥總廠)治療(420 mg，3次/d)14 d，對照組接受安慰劑治療14 d。治療結(jié)束后，復(fù)查甲烷-氫呼吸試驗，收集兩組患者不適癥狀。5 觀察指標(biāo) 1)治療結(jié)束后SIBO轉(zhuǎn)陰率比較。2)療效[12]：要求患者詳細記錄每天的不適癥狀及變化(腹脹、腹部不適、腹瀉、口臭、營養(yǎng)不良、消瘦)。顯效，上述臨床癥狀完全消失，排便0 ~2 次/d，成形軟便且無黏液；有效，部分上述癥狀消失或半數(shù)以上癥狀好轉(zhuǎn)；無效，治療之后各項癥狀均無好轉(zhuǎn)?？傆行?顯效率+有效率。

6 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS19.0軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用例數(shù)和率(n，%)表示，組間及治療前后的比較使用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 觀察組和對照組SIBO轉(zhuǎn)陰率比較 觀察組39例SIBO患者中，治療后轉(zhuǎn)陰者30例，未轉(zhuǎn)陰者9例，轉(zhuǎn)陰率76.92%；對照組的39例SIBO陽性者，治療后轉(zhuǎn)陰者21例，未轉(zhuǎn)陰者18例，轉(zhuǎn)陰率53.84%。兩組病例的SIBO轉(zhuǎn)陰率差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (χ2=4.588，P＜ 0.05)。

2 觀察組和對照組不適癥狀治療有效率比較 觀察組治療總有效率為82.05%，對照組為61.54%，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 SIBO患者治療后療效比較Tab. 2 Comparison of treatment effect of patients with SIBO (n, %)

討 論

治療SIBO主要采用抗生素短期治療，一般為10 ~ 14 d，目前利福昔明的應(yīng)用最為廣泛。利福昔明作為利福霉素的衍生物，具有腸道不可吸收的特點。由于其抗菌譜廣，尤其是對于小腸內(nèi)的厭氧菌，如擬桿菌、乳酸桿菌和梭狀芽胞桿菌效果明顯，而這些細菌正是導(dǎo)致SIBO陽性者代謝異常的主要菌群[11]，故該藥物為目前根治SIBO的主要用藥。一項薈萃分析顯示，該藥物治療SIBO的總體有效率為45%[13]，但另外一項研究中有效率僅為34%[14]，故部分患者可能需要二次或者多次治療，或者采用更加有效的治療方法。利福昔明作為抗生素，反復(fù)使用存在風(fēng)險，例如抗生素相關(guān)性腹瀉、難辨梭菌結(jié)腸炎、過敏反應(yīng)、溶血性尿毒癥綜合征等[15]，同時該藥物對于腸道黏膜的保護屏障及腸道微生態(tài)可能也存在影響[14]。另外，利福昔明片價格相對昂貴，按照標(biāo)準(zhǔn)治療方案(1 200 mg，14 d)一個療程費用約為840元，反復(fù)使用對于患者是一種經(jīng)濟負擔(dān)。

近年來，學(xué)術(shù)界對腸道菌群的研究逐漸深入，對腸道益生菌在調(diào)整腸道菌群方面的作用越來越重視。聯(lián)合國糧農(nóng)組織/世界衛(wèi)生組織(FAO/WHO)將益生菌定義：一種活的微生物，當(dāng)數(shù)量足夠時，有益于宿主的健康[16]。根據(jù)相關(guān)文獻報道及本課題組前期對于益生菌在根除SIBO中的效果研究，課題組在利福昔明的基礎(chǔ)上，序貫使用益生菌對SIBO進行補充治療，旨在解決單一使用利福昔明治療SIBO存在的問題。本課題組使用的活菌制劑為雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊，主要包含雙歧桿菌、糞腸球菌及嗜乳酸桿菌。作為益生菌，雙岐桿菌和乳酸桿菌是消化道優(yōu)勢菌群。在小腸內(nèi)該益生菌可以通過競爭性的黏附、結(jié)合腸道黏膜及與有害菌競爭營養(yǎng)物質(zhì)的途徑直接抑制有害菌生長[17]；并且可以通過其代謝產(chǎn)物間接抑制有害菌生長，同時還可以促使腸道細胞正常分泌黏液，鞏固腸道黏膜屏障，阻止有害菌定植在腸道黏膜，恢復(fù)小腸內(nèi)的微生態(tài)平衡[18]。在結(jié)腸內(nèi)該益生菌同樣發(fā)揮上述作用，抑制結(jié)腸內(nèi)有害菌的生長，避免其移位至小腸。另外，腸道益生菌還有預(yù)防抗生素相關(guān)性腹瀉及調(diào)整腸道免疫反應(yīng)的作用[17]，對于利福昔明引起的不良反應(yīng)起到預(yù)防作用。本研究結(jié)果顯示，利福昔明與雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊序貫療法無論在SIBO治療的有效率還是SIBO患者臨床癥狀的改善方面均取得明顯效果，優(yōu)于單獨使用利福昔明的效果。本研究的不足之處在于樣本量相對有限，沒有對SIBO患者的每項不適癥狀的改善進行分別研究。

1 Bures J， Cyrany J， Kohoutova D， et al. Small intestinal bacterial overgrowth syndrome［J］. Gastroenterology， 1981， 80（4）： 834-845.

2 Ghoshal UC， Srivastava D. Irritable bowel syndrome and small intestinal bacterial overgrowth： meaningful association or unnecessary hype［J］. World J Gastroenterol， 2014， 20（10）： 2482-2491.

3 賀星. 腸易激綜合征與小腸細菌過度生長關(guān)系的臨床研究［D］.合肥：安徽醫(yī)科大學(xué)，2014.

4 Rana SV， Malik A. Breath tests and irritable bowel syndrome［J］.World J Gastroenterol， 2014， 20（24）： 7587-7601.

5 Weinstock LB， Walters AS. Restless legs syndrome is associated with irritable bowel syndrome and small intestinal bacterial overgrowth［J］.Sleep Med， 2011， 12（6）： 610-613.

6 Weinstock LB， Geng B， Brandes SB. Chronic prostatitis and small intestinal bacterial overgrowth ： effect of rifaximin［J］. Can J Urol，2011， 18（4）： 5826-5830.

7 Imajo K， Yoneda M， Ogawa Y， et al. Microbiota and nonalcoholic steatohepatitis［J］. Semin Immunopathol， 2014， 36（1）： 115-132.

8 Yan AW， Fouts DE， Brandl J， et al. Enteric dysbiosis associated with a mouse model of alcoholic liver disease［J］. Hepatology， 2011， 53（1）： 96-105.

9 Jouet P， Coffin B， Sabate JM. Small intestinal bacterial overgrowth in patients with morbid obesity［J］. Dig Dis Sci， 2011， 56（2）： 615.

10 Ghoshal UC. How to interpret Hydrogen breath tests［J］. J Neurogastroenterol Motil， 2011， 17（3）： 312-317.

11 Boltin D， Perets TT， Shporn E， et al. Rifaximin for small intestinal bacterial overgrowth in patients without irritable bowel syndrome［J］.Ann Clin Microbiol Antimicrob， 2014， 13（1）： 49.

12 鄭秀麗，聶淑英，馬圓圓，等．易激膠囊對腹瀉型腸易激綜合征患者白細胞介素-1β、白細胞介素-13的影響［J］ .河北中醫(yī)，2013，35（3）：342-344．

13 Shah SC， Day LW， Somsouk M， et al. Meta-analysis： antibiotic therapy for small intestinal bacterial overgrowth［J］. Aliment Pharmacol Ther， 2013， 38（8）： 925-934.

14 Chedid V， Dhalla S， Clarke JO， et al. Herbal therapy is equivalent to rifaximin for the treatment of small intestinal bacterial overgrowth［J］.Glob Adv Health Med， 2014， 3（3）： 16-24.

15 Zhang Y， Dong J， Qiao Y， et al. Efficacy and safety profile of antibiotic prophylaxis usage in clean and clean-contaminated plastic and reconstructive surgery： a meta-analysis of randomized controlled trials［J］. Ann Plast Surg， 2014， 72（1）： 121-130.

16 Culligan EP， Hill C， Sleator RD. Probiotics and gastrointestinal disease ： successes， problems and future prospects［J］. Gut Pathog， 2009， 1（1）： 19.

17 Khalighi AR， Khalighi MR， Behdani R， et al. Evaluating the efficacy of probiotic on treatment in patients with small intestinal bacterial overgrowth （SIBO）--a pilot study［J］. Indian J Med Res， 2014，140（5）： 604-608.

18 李洪濤，張志旺，徐立梅．益生菌治療腹瀉型腸易激綜合征的臨床觀察［J］.醫(yī)學(xué)理論與實踐，2013，26（15）：2029-2030．