鄭 巖,崔立紅,弓三東解放軍醫(yī)學(xué)院 研究生管理大隊,北京 00853;海軍總醫(yī)院 消化內(nèi)科,北京 00048
ZHENG Yan1, CUI Lihong2, GONG Sandong21Department of Management of Postgraduate, Chinese PLA Medical School, Beijing 100853, China;2Department of Gastroenterology, Navy General Hospital, Beijing 100048, China
益生菌預(yù)防肝硬化自發(fā)性腹膜炎有效性的Meta分析
鄭 巖1,崔立紅2,弓三東21解放軍醫(yī)學(xué)院 研究生管理大隊,北京 100853;2海軍總醫(yī)院 消化內(nèi)科,北京 100048
目的系統(tǒng)評價益生菌預(yù)防肝硬化自發(fā)性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis,SBP)的有效性。方法計算機(jī)檢索2000年1月- 2015年3月Pubmed、Cochrane圖書館、中國知網(wǎng)全文期刊數(shù)據(jù)庫(China National Knowledge Internet,CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(Chinese Journal Full-Text Database,CJFD)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(Chinese BioMedical Literature Database,CBM)、維普數(shù)據(jù)庫發(fā)表的益生菌預(yù)防肝硬化發(fā)生SBP相關(guān)的隨機(jī)對照試驗,2名評價員獨立負(fù)責(zé)對納入文章質(zhì)量的評價和數(shù)據(jù)的提取,用RevMan5.2軟件統(tǒng)計分析。結(jié)果10個隨機(jī)對照試驗共789例患者納入研究,其中觀察組(益生菌+護(hù)肝藥物治療)371例,對照組(護(hù)肝藥物治療)418例。Meta分析結(jié)果顯示,預(yù)防SBP發(fā)生的有效性益生菌制劑優(yōu)于安慰劑(OR=0.34,95% CI:0.22-0.53,P<0.000 1),且與抗生素?zé)o統(tǒng)計學(xué)差異(OR=0.78,95% CI:0.43-1.44,P>0.05)。結(jié)論益生菌能夠預(yù)防肝硬化患者SBP的發(fā)生,其有效性與抗生素相當(dāng)。
益生菌;肝硬化;自發(fā)性腹膜炎;Meta分析
肝硬化自發(fā)性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis,SBP)是指在腹腔內(nèi)未見明確感染灶,也無直接感染途徑而發(fā)生的急性、亞急性細(xì)菌性腹腔感染[1]。在首次住院的肝硬化失代償期患者中,SBP的發(fā)病率為10% ~ 30%[2],既往發(fā)生過SBP的患者約70%會每年復(fù)發(fā)[3]。自發(fā)性腹膜炎發(fā)生后,可使患者病情急劇進(jìn)展,并發(fā)肝昏迷、消化道出血、肝腎綜合征、感染性休克等。因此,預(yù)防SBP對于提高肝硬化腹水患者的生存率具有重大意義??诜Z氟沙星等喹諾酮類抗生素能有效預(yù)防SBP的發(fā)生。2009年美國肝病學(xué)會及2010年歐洲肝病學(xué)會更新的肝硬化腹水臨床實踐指南中均指出預(yù)防性使用抗生素能夠減少發(fā)生SBP的風(fēng)險[4-5]。近年來有文獻(xiàn)報道,肝硬化失代償期患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上,加用益生菌類藥物,利用益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群、改善腸黏膜屏障受損,預(yù)防SBP的發(fā)生,產(chǎn)生了良好的效果。但以上多數(shù)研究為小樣本隨機(jī)對照試驗,尚無薈萃分析,其有效性有待于進(jìn)一步證實。本研究系統(tǒng)評價益生菌預(yù)防肝硬化自發(fā)性腹膜炎的有效性,以期為臨床實踐提供依據(jù)。
1 文獻(xiàn)檢索 計算機(jī)檢索2000年1月- 2015年3月Pubmed、Cochrane圖書館、中國知網(wǎng)全文期刊數(shù)據(jù)庫(China National Knowledge Internet,CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(Chinese Journal Full-Text Database,CJFD)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(Chinese BioMedical Literature Database,CBM)、維普數(shù)據(jù)庫,用Google Scholar等搜索引擎查找相關(guān)文獻(xiàn),全面評估納入文獻(xiàn),若文獻(xiàn)報道的數(shù)據(jù)不全或缺乏本次研究的數(shù)據(jù),通過郵件等通信方式與作者聯(lián)系。我們只納入那些關(guān)于益生菌制劑預(yù)防SBP或比較益生菌與抗生素預(yù)防SBP的有效性的隨機(jī)對照試驗。中文檢索詞:益生菌、預(yù)防、肝硬化、自發(fā)性腹膜炎、隨機(jī)對照試驗、隨機(jī)、對照;英文檢索詞:Probiotics、Prevention、Liver cirhosis、Spontaneous bacterial peritonitis、random、control、RCT。
2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 檢索工作由2名獨立檢索員同時進(jìn)行并完成,檢索關(guān)鍵詞、主題詞、標(biāo)題、摘要,對比檢索結(jié)果并討論后,決定取舍。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn):1)滿足隨機(jī)、對照、盲法,類型為隨機(jī)對照研究;2)研究對象為年齡≥18歲人群;3)文獻(xiàn)內(nèi)容須為益生菌與抗生素預(yù)防SBP的有效性比較;4)研究對象的診斷符合“肝硬化”,同時伴有腹水,且入組前至少1周未經(jīng)抗菌藥物治療、無感染癥狀,對肝硬化的病因(病毒性、酒精性、隱源性等)、既往是否發(fā)生過SBP不作限定;5)文獻(xiàn)能直接提供RR值及95% CI,如不能但根據(jù)原始數(shù)據(jù)可以進(jìn)行計算的也可以;6)如存在同一作者發(fā)表內(nèi)容相似的研究文章,則采用數(shù)據(jù)最詳實的文章;7)Jadad評分>2分(評分標(biāo)準(zhǔn)見表1),且研究對象的失訪率<20%;8)不限定抗生素和益生菌試用的種類。排除標(biāo)準(zhǔn):1)非臨床隨機(jī)對照試驗或Jadad評分≤2;2)摘要等無法獲取全文的文獻(xiàn);3)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);4)數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)。3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的軟件RevMan5.2對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,益生菌組和對照組(1、2)的比較以RR值為效應(yīng)指標(biāo),異質(zhì)性檢驗按α=0.05標(biāo)準(zhǔn)對納入的研究進(jìn)行χ2檢驗。若無異質(zhì)性,選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,否則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型或進(jìn)行定性的系統(tǒng)評價??傮w療效以各研究定義的療效判斷為準(zhǔn)。合并效應(yīng)量的檢驗用Z檢驗,P≤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。納入研究在9項以上時采用倒漏斗圖分析發(fā)表偏倚。
1 納入文獻(xiàn)情況 通過文獻(xiàn)檢索初檢出文獻(xiàn)238篇,剔除重復(fù)及與研究目的不相關(guān)的文獻(xiàn),最終納入10篇文獻(xiàn)[6-15]。其中中文文獻(xiàn)9篇, 英文文獻(xiàn)1篇。累計病例組371例, 對照組418例。10篇均為單中心研究,病例為連續(xù)病例。資料收集來源于原始病歷文書。10篇文獻(xiàn)都有明確的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。10篇文獻(xiàn)的主要內(nèi)容見表2。
2 患者特征資料 各項研究之間存在很多差異,年齡及性別結(jié)構(gòu)基本相似,東方國家人群肝炎后肝硬化的比例較大。見表3。
3 益生菌組與安慰劑組預(yù)防SBP的有效性比較有8篇文獻(xiàn)[6-10,12,14-15]研究了益生菌預(yù)防SBP的有效性,其中試驗組251例,對照組241例。各研究結(jié)果間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0,P≥0.10),故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,試驗組SBP發(fā)生率為15.14%,對照組1為34.2%,兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.34,95% CI:0.22 ~0.53,P<0.000 1,圖1),表明益生菌預(yù)防SBP發(fā)生的有效性優(yōu)于安慰劑。
4 益生菌組與抗生素組預(yù)防SBP的有效性比較有5篇文獻(xiàn)[11-15]研究了益生菌與抗生素預(yù)防SBP的有效性,其中試驗組185例,對照組177例。各研究結(jié)果間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0, P≥0.10),故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,試驗組SBP發(fā)生率為11.89%,對照組2為14.69%,兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.78,95% CI:0.43 ~ 1.44,P>0.05,圖2),表明益生菌與抗生素預(yù)防SBP的有效性相當(dāng)。
5 不良反應(yīng) 各項研究均無因不能耐受而退出治療者,益生菌組均具有良好的耐受性,其中1篇文獻(xiàn)[14]報道了抗生素對照組出現(xiàn)2例腹瀉、1例皮膚瘙癢,因癥狀輕未停藥。但因納入文獻(xiàn)中報道抗生素不良反應(yīng)太少,未進(jìn)行統(tǒng)計分析。
6 SBP發(fā)表偏倚 因每次被納入Meta分析組的隨機(jī)對照試驗均小于9個,未繪制倒漏斗圖分析發(fā)表偏倚。
表1 Jadad評分標(biāo)準(zhǔn)Tab. 1 Jadad score standard
表2 納入文獻(xiàn)的特征資料Tab. 2 Feature information incorporated into the literature
本研究通過Meta分析探討預(yù)防性使用益生菌和抗生素對降低SBP發(fā)生率的有效性,結(jié)論認(rèn)為益生菌可有效預(yù)防SBP的發(fā)生,其有效性與抗生素相當(dāng)。本研究提示,肝硬化失代償期的患者,在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上,加用益生菌或抗生素進(jìn)行治療,均可有效預(yù)防自發(fā)性腹膜炎的發(fā)生,提高患者生存率,且二者有效性相當(dāng)。
SBP是肝硬化的嚴(yán)重并發(fā)癥之一,目前其公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制是腸道菌群過度生長、腸黏膜屏障功能受損以及自身免疫功能下降共同作用的結(jié)果。肝硬化患者由于腸蠕動水平降低、膽汁異常分泌、胃酸分泌不足、免疫球蛋白A分泌減少和營養(yǎng)不良等因素,導(dǎo)致腸道細(xì)菌生長失衡[16],同時由于門脈高壓導(dǎo)致的腸道黏膜水腫、黏膜通透能力增強(qiáng)[17-18],繼而發(fā)生腸道菌群移位,引起腸道局部乃至全身免疫異常[19]。SBP一旦發(fā)生后,往往病情危重,預(yù)后較差,其住院病死率可高達(dá)20% ~40%[20]。而患者發(fā)生SBP后1年和2年內(nèi)死亡率分別為50% ~ 70%和70% ~ 75%[21]。
表3 入選研究患者的特征資料A/B/(C)組Tab. 3 Characteristics of patients enrolled in this study
圖 2 益生菌與抗生素預(yù)防SBP有效性的比較Fig. 2 Comparison of the prevention for SBP between probiotics and antibiotics
預(yù)防SBP能夠顯著提高肝硬化腹水患者的遠(yuǎn)期生存率。在Gines等的研究中,肝硬化腹水的患者每日口服諾氟沙星400 mg能夠使SBP的發(fā)生率從68%降至20%。Segarra-Newnham和Henneman[22]檢索了PubMed從1980 - 2010年關(guān)于肝硬化自發(fā)性腹膜炎的初發(fā)及再發(fā)情況,認(rèn)為肝硬化腹水患者口服抗生素有助于預(yù)防自發(fā)性腹膜炎的初發(fā)及再發(fā)。這是由于來自腸道的革蘭陰性桿菌是SBP的主要致病菌,預(yù)防性使用腸黏膜難以吸收的抗生素,如常用的喹諾酮類,可有效減少腸道菌群中的G-桿菌,即“選擇性腸道去污”;2010年歐洲肝病學(xué)會在肝硬化腹水的臨床實踐指南[4]中明確指出,當(dāng)患者合并消化道出血時可選擇頭孢曲松進(jìn)行預(yù)防SBP,而對于中、重度肝病,尤其是在腹水蛋白<15 g/L或有SBP病史的患者,應(yīng)選擇諾氟沙星來長期預(yù)防SBP。但是,長期口服抗生素預(yù)防SBP有增加由耐藥菌株感染的危險。Fernández等[23]報道,在腹水細(xì)菌培養(yǎng)陽性的SBP患者中,長期接受諾氟沙星預(yù)防治療與未接受此治療的患者,感染喹諾酮耐藥的革蘭陰性桿菌百分率分別為50%和16%。國外一些臨床研究結(jié)論表明,使用抗生素后,抗生素相關(guān)性腸病的發(fā)生率為3% ~ 60%[24],故長期應(yīng)用抗生素預(yù)防治療存在一定弊端。
益生菌制劑具有不良反應(yīng)小、患者服用依從性好、價格易接受等優(yōu)點,近年來被廣泛應(yīng)用于肝硬化及其并發(fā)癥的治療[25]。但其預(yù)防SBP的機(jī)制目前尚不完全明確,有研究認(rèn)為應(yīng)包括局部對腸道內(nèi)菌群的直接作用與激活機(jī)體保護(hù)性免疫反應(yīng)[26];進(jìn)一步的研究證實,益生菌可以誘導(dǎo)Thl細(xì)胞因子表達(dá),下調(diào)炎癥因子刺激上皮細(xì)胞分泌黏液素,維持腸黏膜屏障的完整,可以與致病菌競爭上皮細(xì)胞的結(jié)合位點而發(fā)揮抗炎作用[27-28]。
本研究的缺陷:1)設(shè)計差異的存在,導(dǎo)致不可避免地會受到混雜和偏倚的影響。2)納入10篇文獻(xiàn)只有1篇外文,分析其原因,可能與醫(yī)學(xué)倫理審查有關(guān)[6],研究者認(rèn)為應(yīng)用抗生素預(yù)防SBP是肝硬化腹水的常規(guī)療法,設(shè)置空白對照組或僅用益生菌組有悖于倫理學(xué);3)對肝硬化并發(fā)SBP而言,血清總膽紅素水平、Child-pugh分級[29]、腹水白蛋白水平[30-31]、上消化道出血[32]及SBP史均是相關(guān)的高危因素。納入文獻(xiàn)缺乏對SBP發(fā)生的危險因素的詳細(xì)評估,對基線的可比性產(chǎn)生不利影響,這在一定程度上影響本系統(tǒng)評價的論證強(qiáng)度,以后的隨機(jī)對照試驗研究應(yīng)當(dāng)充分考慮到這些因素。
本次研究結(jié)論表明,益生菌能夠明顯減少肝硬化腹水患者發(fā)生SBP的風(fēng)險,而且其有效性與抗生素相當(dāng),不良反應(yīng)可能小于抗生素。但是,以上結(jié)果研究的樣本量偏少,尚需大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗研究,通過本次研究希望能夠引起其他醫(yī)生的興趣,開展多中心合作,為益生菌預(yù)防SBP的機(jī)制、用量、用法提出更為準(zhǔn)確的定位。
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Meta analysis of probiotics in prevention of spontaneous bacterial peritonitis in patients with cirrhosis
CUI Lihong. Email: luckycui861@sina.com
ObjectiveTo systematically review the efficacy of probiotics in prevention of spontaneous bacterial peritonitis in patients with cirrhosis.MethodsPubmed, Cochrane Library, China National Knowledge Internet (CNKI), Chinese Biomedical Literature Database (CBM), Chinese Journal Full-Text Database (CJFD), Wanfang database, and CQVIP database (from January 2000 to March 2015) were searched to collect randomized controlled trials (RCTs) which comparing the efficacy of probiotics combined with or without other treatments to placebo in the prevention of spontaneous bacterial peritonitis in patients with cirrhosis. Two reviewers independently evaluated the quality of included articles and extracted the data. Statistical analysis was performed using Review Manager 5.2.ResultsTen essays were enrolled in this research which included totally 789 cases. Of the 789 cases, 371 cases were in observation group (treated by probiotics and liver protection drugs) and 418 cases were in control group (treated by liver protection drugs). Meta analysis showed that in the prevention of spontaneous bacterial peritonitis, probiotics were superior to placebo (OR = 0.34, 95% CI: 0.22-0.53, P<0.000 1) and no significant differences were observed between probiotics and antibiotics (OR=0.78, 95% CI: 0.43-1.44, P>0.05).ConclusionProbiotics and antibiotic are effective in preventing spontaneous peritonitis in patients with hepatic cirrhosis.
probiotics; liver cirrhosis; spontaneous bacterial peritonitis; meta-analysis
R 825.7
A
2095-5227(2015)10-0991-06 DOI:10.3969/j.issn.2095-5227.2015.10.008
時間:2015-08-21 18:04
http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20150821.1804.010.html
ZHENG Yan1, CUI Lihong2, GONG Sandong2
1Department of Management of Postgraduate, Chinese PLA Medical School, Beijing 100853, China;2Department of Gastroenterology, Navy General Hospital, Beijing 100048, China
2015-06-15
海軍后勤應(yīng)用基礎(chǔ)研究課題(BHJ14L010)
Supported by the Applied Basic Research Program of Logistics of Chinese Navy(BHJ14L010)
鄭巖,男,碩士,主治醫(yī)師。研究方向:腸道疾病的基礎(chǔ)及臨床研究。Email: 12278342@qq.com
崔立紅,女,博士,主任醫(yī)師,教授,主任,博士生導(dǎo)師。Email: luckycui861@sina.com
解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報2015年10期