小腸細菌過度生長與腸易激綜合征的關(guān)系

崔立紅，王曉輝，閆志輝，李 超，賀 星，弓三東

海軍總醫(yī)院 消化內(nèi)科，北京，100048

小腸細菌過度生長與腸易激綜合征的關(guān)系

崔立紅，王曉輝，閆志輝，李 超，賀 星，弓三東

海軍總醫(yī)院 消化內(nèi)科，北京，100048

目的探討小腸細菌過度生長與腸易激綜合征的關(guān)系，為腸易激綜合征的發(fā)病和治療尋找新思路。方法選擇2013年1月- 2015年1月在我院就診的120例腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)患者作為觀察組，選取同期我院體檢中心60例健康查體者作為對照組。兩組均行乳糖甲烷-氫呼吸試驗檢查、炎性細胞因子檢測及完善IBS癥狀積分調(diào)查問卷。小腸細菌過度生長(small intestinal bacterial overgrowth，SIBO)陽性的IBS患者接受利福昔明治療2周后復(fù)查甲烷-氫呼吸試驗，根據(jù)氫呼吸試驗結(jié)果將SIBO陽性的IBS患者分為轉(zhuǎn)陰組和未轉(zhuǎn)陰組，觀察IBS的治療有效率。結(jié)果觀察組與對照組SIBO陽性率(68.33% vs 18.33%)存在統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)；利福昔明治療SIBO的轉(zhuǎn)陰率為70.73%；轉(zhuǎn)陰組(癥狀積分：3.96±1.42 vs 12.45±3.78，IL-6：97.32±13.83 vs 158.84±15.51，TNF-α：29.67±6.19 vs 42.67±7.65)及未轉(zhuǎn)陰組(癥狀積分：7.89±2.37 vs 12.39±3.69，IL-6：126.79±14.29 vs 156.43±15.49，TNF-α：35.12±6.67 vs 43.27±7.64)治療后IBS癥狀積分及炎性細胞因子均明顯低于治療前(P＜0.05)；轉(zhuǎn)陰組治療后IBS治療有效率(82.75% vs 62.50%)、IBS癥狀積分(3.96±1.42 vs 7.89±2.37)及炎性細胞因子(IL-6：97.32±13.83 vs 126.79±14.29，TNF-α：29.67±6.19 vs 35.12±6.67)均優(yōu)于未轉(zhuǎn)陰組(P＜0.05)。結(jié)論SIBO在IBS患者中有較高的發(fā)病率，治療SIBO可以改善IBS患者的臨床癥狀。

腸易激綜合征；小腸細菌過度生長；利福昔明；甲烷-氫呼吸試驗

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)是臨床上常見的慢性腸道疾病，主要表現(xiàn)為腹痛、腹脹伴糞便性狀和(或)排便習(xí)慣改變，但缺乏腸道形態(tài)學(xué)改變[1]。在西方發(fā)達國家該疾病的患病率高于我國，總患病率為5% ～ 11%[2]。該疾病發(fā)病機制尚不明確，治療尚無有效方法[3]。小腸細菌過度生長(small intestinal bacterial overgrowth，SIBO)主要指小腸內(nèi)菌群種類發(fā)生變化和(或)數(shù)量出現(xiàn)增多，而出現(xiàn)腹脹、腹瀉、營養(yǎng)不良、吸收不良等癥狀[4]。其病因及治療相對明確，且癥狀與IBS相似，已有研究報道兩者之間的關(guān)聯(lián)性[5]。故本研究擬通過甲烷-氫呼吸試驗觀察IBS與SIBO之間的關(guān)系，并治療SIBO，觀察IBS癥狀的改善，旨在為IBS的發(fā)病和治療尋找新的思路。

對象和方法

1 研究對象 2013年1月- 2015年1月海軍總醫(yī)院消化內(nèi)科門診及住院就診的符合羅馬Ⅲ診斷標準[6]的IBS患者120例作為觀察組，其中男性56例，女性64例，年齡(44.5±13.2)歲；選取同期我院體檢中心行健康查體60例健康志愿者作為對照組，其中男性29例，女性31例，年齡(43.9±12.9)歲。兩組年齡、性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。所有病人均已接受血、尿、糞常規(guī)、血生化、肝病毒指標、心電圖、胸部X線片、腹部彩超、胃腸鏡或消化道造影檢查，排除器質(zhì)性改變。所有受試者均知情同意并簽署同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審查通過。

2 排除標準 1)近2周曾使用通便或影響胃腸動力藥物者；2)近2周曾使用抗生素或者抗精神病類藥物者；3)近2周內(nèi)有行結(jié)腸氣鋇造影、結(jié)腸鏡檢查或接受灌腸術(shù)者；4)利福昔明或利福霉素類藥物過敏者；5)兒童、妊娠或哺乳期婦女；6)依從性差、無法配合檢查者。

3 呼吸試驗檢測方法 采用美國QUINTRON公司生產(chǎn)的甲烷-氫氣呼出氣體分析儀(BreathTracker)。正確記錄被檢者基礎(chǔ)呼氣氫濃度后，囑被檢查者口服10 g乳糖。每隔15 min記錄1次氫氣濃度，直至180 min，共得出13組數(shù)據(jù)，根據(jù)上述數(shù)據(jù)繪制出折線圖。SIBO陽性判定標準：1)基礎(chǔ)H2濃度＞20 ppm，或者出現(xiàn)典型的小腸峰、盲腸峰或二者融合成“高平臺”現(xiàn)象；2)口服乳果糖后出現(xiàn)小腸峰且呼氣中H2濃度升高≥12 ppm；3)空腹時呼氣中氫氣(H2)濃度＞20 ppm，且服用乳果糖后繼續(xù)升高＞12 ppm；4)進食乳果糖后出現(xiàn)雙峰圖形，第1峰出現(xiàn)在餐后90 min內(nèi)，升高幅度≥20 ppm。

4 治療及分組 根據(jù)甲烷-氫呼吸試驗結(jié)果，給予SIBO陽性的IBS患者利福昔明片(0.2 g意大利阿爾法韋士曼制藥公司)治療(400 mg，3/d，14 d)。療程結(jié)束后，復(fù)查甲烷-氫呼吸試驗，根據(jù)氫呼吸試驗結(jié)果將SIBO陽性的IBS患者分為轉(zhuǎn)陰組和未轉(zhuǎn)陰組，再次檢測兩組患者的炎性細胞因子、收集IBS癥狀積分。

5 觀察指標 1)IBS相關(guān)癥狀積分[1,6]。治療以前及治療期間，要求患者每天記錄腹痛時間、腹脹時間、排便時有無腹脹腹痛、排便次數(shù)異常比例、糞便性狀異常比例、黏液便比例及里急后重比例。按照表1的評分準則，計算各癥狀的積分總和，每周統(tǒng)計1次。2)采用ELISA法進行檢測血清TNF-α、IL-6。3)IBS療效標準[8]：顯效：腹痛、腹脹等臨床癥狀完全消失，排便0 ～ 2次/d，成形軟便且無黏液；有效：部分上述癥狀消失或半數(shù)以上癥狀好轉(zhuǎn)；無效：治療之后各項癥狀均無好轉(zhuǎn)；總有效率=顯效率+有效率。

6 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS19.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料采用表示，組間及治療前后數(shù)據(jù)比較采用t檢驗；計數(shù)資料采用例數(shù)(n)和率(%)表示，組間及治療前后的比較使用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 IBS相關(guān)癥狀積分表(分)Tab. 1 Scoring for the symptoms of patients with IBS (score)

結(jié) 果

1 觀察組和對照組SIBO陽性率比較 觀察組120例中，SIBO陽性82例，陽性率68.33%；對照組60例受試者中，SIBO陽性11例，陽性率18.33%。兩組SIBO陽性率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=40.044，P＜0.001)。見表2。

2 觀察組SIBO陽性轉(zhuǎn)陰率 治療后，82例SIBO陽性患者再次行呼氣試驗后，轉(zhuǎn)陰58例，未轉(zhuǎn)陰24例，轉(zhuǎn)陰率70.73%。

3 轉(zhuǎn)陰組和未轉(zhuǎn)陰組治療有效率比較 轉(zhuǎn)陰組顯效22例，有效26例，無效10例，治療總有效率為82.75%；未轉(zhuǎn)陰組顯效9例，有效6例，無效9例，治療總有效率為62.50%，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=23.914，P＜0.05)。

4 轉(zhuǎn)陰組和未轉(zhuǎn)陰組外周血炎癥因子水平比較

轉(zhuǎn)陰組與未轉(zhuǎn)陰組治療前IL-6、TNF-α水平明顯高于對照組(P＜0.05)，但兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；轉(zhuǎn)陰組與未轉(zhuǎn)陰組治療后IL-6、TNF-α水平較本組治療前均明顯降低，差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，但仍高于對照組(P＜0.05)，轉(zhuǎn)陰組較未轉(zhuǎn)陰組下降更加顯著(P＜0.05)。見表2。

5 轉(zhuǎn)陰組與未轉(zhuǎn)陰組治療后癥狀積分比較 治療前轉(zhuǎn)陰組癥狀積分與未轉(zhuǎn)陰組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.07，P＞0.05)，但均高于對照組(t=17.98，16.97，P＜0.05)；治療后轉(zhuǎn)陰組與未轉(zhuǎn)陰組癥狀積分明顯低于本組治療前(t=16.01，5.03，P＜0.05)，且轉(zhuǎn)陰組癥狀治療后積分明顯低于未轉(zhuǎn)陰組(t=9.27，P＜0.05)。見表2。

表2 轉(zhuǎn)陰組和未轉(zhuǎn)陰組IBS患者干預(yù)前后外周血炎性因子及癥狀積分比較Tab. 2 Comparison of serum inflammatory cytokines and symptom score between turning-negative IBS and not turning-negative IBS ()

表2 轉(zhuǎn)陰組和未轉(zhuǎn)陰組IBS患者干預(yù)前后外周血炎性因子及癥狀積分比較Tab. 2 Comparison of serum inflammatory cytokines and symptom score between turning-negative IBS and not turning-negative IBS ()

aP＜0.05, vs before treatment;bP＜0.05, vs turning-negative IBS after treatment, not turning-negative IBS after treatment;cP＜0.05, vs not turningnegative IBS after treatment

GroupIL-6 (pg/ml)TNF-α (pg/ml)Symptom score Turning-negative IBS Before treatment158.84±15.5142.67±7.6512.45±3.78 After treatment97.32±13.83ac29.67±6.19ac3.96±1.42acNot turning-negative IBS Before treatment156.43±15.4943.27±7.6412.39±3.69 After treatment126.79±14.29a35.12±6.67a7.89±2.37aControl group82.14±12.93b22.82±6.13b3.12±1.34b

討 論

腸易激綜合征是一種發(fā)病率逐年增高的功能性胃腸疾病，社會環(huán)境、遺傳、飲食、腸道低度炎癥、腸道菌群以及腦-腸軸等多因素均參與其發(fā)病[9]。但具體發(fā)病機制及相互關(guān)系尚不清楚，因此目前對于IBS的研究主要集中在病因及機制方面。由于相關(guān)報道及本課題組前期研究均支持腸道菌群在IBS發(fā)病中的重要作用，故本研究從腸道菌群的角度著手，使用相對簡單、安全、無創(chuàng)的甲烷-氫呼吸方法，對IBS與SIBO之間的關(guān)系進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SIBO與IBS之間存在關(guān)聯(lián)，治療SIBO可以改善IBS患者的癥狀及炎性因子，提示SIBO可能在IBS的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。

SIBO是指上消化道內(nèi)的細菌數(shù)量＞105CFU/ ml。以往通常認為SIBO與腸道解剖結(jié)構(gòu)異常有關(guān)，如空腸橫向吻合術(shù)、腸道狹窄、腸瘺、腸道動力減退及防御功能減弱等[10]。但近期研究發(fā)現(xiàn)，SIBO也可出現(xiàn)在無明顯腸道解剖異常的患者中。SIBO與IBS的癥狀相似，對兩者關(guān)系的研究引起了學(xué)術(shù)界的重視。與IBS不同的是，SIBO的診斷方法較多，如細菌培養(yǎng)、呼吸試驗、尿藍母測定等，目前使用較多的是氫呼吸試驗。但是，不同方法報道IBS患者中SIBO的陽性率差異較大。有報道采用小腸液細菌培養(yǎng)法獲得IBS患者中SIBO陽性率為4%，與正常人相近[11]。Park等[12]使用乳糖氫呼吸的方法得出IBS患者中SIBO的陽性率為44.7%，但同樣方法也有測得IBS患者中SIBO陽性率高達84%[13]。差異較大的原因考慮與種族、地域、氫呼吸試驗的靈敏度和特異性較低有關(guān)，因此需要多中心的臨床研究對該數(shù)據(jù)進行補充和完善。本研究使用的甲烷-氫呼吸儀器在普通氫呼吸的基礎(chǔ)上，通過甲烷(CH4)及二氧化碳(CO2)對結(jié)果進行校正，排除相關(guān)干擾因素，能夠提高診斷的準確性。研究結(jié)果顯示，IBS患者中SIBO的陽性率為68.33%，健康對照組中SIBO的陽性率僅為18.33%，支持SIBO在IBS中有較高發(fā)病率的結(jié)論。

腸道菌群在多種腸道功能的調(diào)節(jié)方面發(fā)揮重要作用。小腸內(nèi)的細菌數(shù)量和種類發(fā)生變化(SIBO)會影響小腸的各種功能和作用，產(chǎn)生IBS樣癥狀：1)SIBO患者腸道內(nèi)細菌會發(fā)酵產(chǎn)生過量的CO2，部分患者還會產(chǎn)生CH4，上述氣體過度蓄積會導(dǎo)致腹脹，嚴重者會出現(xiàn)腹痛、腹部不適及便秘[14-16]。2)SIBO會對腸道黏膜的免疫激活產(chǎn)生影響，異常腸道菌群產(chǎn)生的有毒物質(zhì)(包括氨、D-乳酸、內(nèi)源性細菌肽聚糖)，作用于黏膜內(nèi)的免疫細胞，通過炎性細胞因子放大免疫反應(yīng)信號、干擾腸道的分泌和運動功能[17-18]。3)SIBO能破壞IBS患者的腸黏膜屏障，使腸道的通透性增加，導(dǎo)致腹瀉。有研究通過小腸黏膜活檢發(fā)現(xiàn)，SIBO患者的腸道黏膜及隱窩變薄，淋巴細胞增多[10]。4)SIBO還可以產(chǎn)生化學(xué)物質(zhì)，如甲酰甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸，其作用于腸神經(jīng)系統(tǒng)，通過腦-腸軸影響IBS患者的情緒，進一步加重IBS癥狀[19]。

為了進一步明確IBS與SIBO之間的關(guān)系，本研究使用利福昔明[20]對IBS患者中SIBO陽性者進行治療。作為利福霉素類衍生物，利福昔明具有抗菌譜廣、不良反應(yīng)小、口服不吸收等特點，是目前治療SIBO的主要藥物。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)利福昔明治療后SIBO轉(zhuǎn)陰率為70.73%，與相關(guān)報道結(jié)果相符。SIBO轉(zhuǎn)陰患者的IBS癥狀積分明顯低于未轉(zhuǎn)陰組，提示SIBO異常產(chǎn)生的大量氣體可能是導(dǎo)致IBS癥狀的原因之一，并進一步明確了SIBO在IBS中的作用。研究同時發(fā)現(xiàn)，SIBO轉(zhuǎn)陰組在炎性因子改善方面效果明顯，提示SIBO可能通過干擾腸道的免疫反應(yīng)影響炎性因子，產(chǎn)生IBS癥狀。另外，本研究在對轉(zhuǎn)陰組與未轉(zhuǎn)陰組的癥狀積分及炎性細胞因子進行比較時發(fā)現(xiàn)，經(jīng)利福昔明治療后，無論SIBO是否轉(zhuǎn)陰，IBS患者的癥狀積分及炎性因子較治療前均有改善，也提示能夠使SIBO轉(zhuǎn)陰的藥物在IBS的治療中起到重要作用。本研究存在的不足在于并沒有對IBS患者的腸道標本進行取樣，因此無法對于SIBO影響腸道黏膜屏障方面的作用進行觀察，同時沒有對5-羥色胺進行研究，無法對SIBO在腦-腸軸方面的影響進行研究。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)SIBO在IBS的發(fā)病中起到重要作用，治療SIBO可以改善IBS患者的癥狀。本研究的結(jié)論為IBS的發(fā)病和治療提供了新思路。

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Relationship between irritable bowel syndrome and small intestinal bacterial overgrowth

CUI Lihong, WANG Xiaohui, YAN Zhihui, LI Chao, HE Xing, GONG Sandong
Department of Gastroenterology, Navy General Hospital, Beijing 100048, China

ObjectiveTo investigate the relationship between small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and irritable bowel syndrome (IBS) and look for new ideas for the pathogenesis and treatment of irritable bowel syndrome.MethodsFrom January 2013 to January 2015, 120 IBS patients in our hospital were chosen as observation group, 60 healthy volunteers in physical examination center in our hospital at the same period were selected as control group. Patients in two groups underwent lactose methane-hydrogen breath test, inflammatory cytokines detection and IBS symptoms integral questionnaire. IBS patients with SIBO positive were treated for 2 weeks by rifaximin capsule, then they received methane-hydrogen breath test. IBS patients with SIBO positive were divided into SIBO turning-negative group and not turning- negative group according to theResultsof hydrogen breath test and the treatment efficacy were observed.ResultsThe SIBO positive rate between observation group and control group (68.33% vs 18.33 %) had statistical differences (P＜0.005); The turning-negative rate of rifaximin capsule was 70.73%; After treatment, IBS symptoms score and inflammatory cytokines in both SIBO turning-negative group (symptoms score: 3.96±1.42 vs 12.45±3.78; IL-6: 97.32± 13.83 vs 158.84±15.51; TNF-α: 29.67±6.19 vs 42.67±7.65) and not turning- negative group (symptoms score: 7.89±2.37 vs 12.39±3.69; IL-6: 126.79±14.29 vs 156.43±15.49; TNF-α: 35.12±6.67 vs 43.27±7.64) were significantly lower than before (P＜0.05); IBS symptoms score (3.96±1.42 vs 7.89±2.37), inflammatory cytokines (IL-6: 97.32±13. 83 vs 126.79±14.29; TNF-α: 29.67±6.19 vs 35.12±6.67) and treatment efficacy (82.75% vs 62.50%) in SIBO turning-negative group were superior to not turning- negative group (P＜0.05).ConclusionThere is a high incidence of SIBO in patients with IBS. Treating SIBO can improve the clinical symptoms of patients with IBS.

irritable bowel syndrome; small intestinal bacterial overgrowth; rifaximin; methane-hydrogen breath test

R 574

A

2095-5227(2015)10-0979-04 DOI：10.3969/j.issn.2095-5227.2015.10.005

時間：2015-08-21 17:55

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20150821.1755.002.html

2015-06-15

吳階平臨床科研專項資助基金(320.6750.13175)

Supported by the Foundation of WU Jie-Ping(320.6750.13175)

崔立紅，女，博士，主任醫(yī)師，教授，主任，博士生導(dǎo)師。研究方向：功能性胃腸疾?。荒c內(nèi)營養(yǎng)、微生態(tài)與消化系疾病；消化道早癌診治。Email: luckycui861@sina.com

The first author: CUI Lihong. Email: luckycui861@sina.com