中藥抗腎間質(zhì)纖維化的研究進(jìn)展

田 鋒 張 彤 李淑菊

（黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院·150036）

腎間質(zhì)纖維化（renal interstitial fibrosis，RIF）是指由多種原因引起的腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞增生和細(xì)胞外基質(zhì)成分在腎間質(zhì)內(nèi)過(guò)度沉積。腎間質(zhì)纖維化是多種病因?qū)е侣阅I臟病(chronic kidney disease，CKD) 進(jìn)展至終末期腎病的最后共同途徑。研究發(fā)現(xiàn)，腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化都可使CKD 發(fā)展為腎功不全。但腎功能的減退，與腎間質(zhì)纖維化的程度關(guān)系更為密切[1]。因此研究腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生機(jī)制及其防治方法已成為腎臟病學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。目前西醫(yī)在防治腎間質(zhì)纖維化尚未取得突破性進(jìn)展，于此同時(shí)中醫(yī)藥學(xué)者在腎間質(zhì)纖維化的防治方面進(jìn)行了大量的研究并取得可喜的成果。筆者僅就腎間質(zhì)纖維化的發(fā)病機(jī)制及中藥治療的研究進(jìn)展作一綜述。

1 腎間質(zhì)纖維化的發(fā)病機(jī)制

1.1 腎小管上皮細(xì)胞-肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化（TEMT）與腎間質(zhì)纖維化

腎臟損傷病理過(guò)程中，腎小管上皮細(xì)胞(TECs)可以轉(zhuǎn)分化為成纖維細(xì)胞，這一過(guò)程被稱(chēng)為T(mén)EMT[2]。TECs 在轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β）的刺激下，出現(xiàn)α-SMA 的表達(dá)發(fā)生TEMT。產(chǎn)生大量的纖維連結(jié)蛋白（FN）和膠原，造成細(xì)胞外間質(zhì)（ECM）增多，從而導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生與發(fā)展。

1.2 生長(zhǎng)因子與腎間質(zhì)纖維化

TGF-β 是公認(rèn)的最重要的致纖維化因子[3]。TGF-β 是眾多致纖維化因子中最主要的啟動(dòng)腎小管上皮細(xì)胞-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化（TEMT）生長(zhǎng)因子。目前研究認(rèn)為T(mén)GF-β1 是TGF-β 三個(gè)亞型中治療腎纖維化最有益的靶點(diǎn)。在腎間質(zhì)纖維化發(fā)生發(fā)展中TGF-β 有主要以下幾方面作用：①激活基質(zhì)降解抑制酶如（TIMPs）和纖溶酶原激活物抑制劑(PIA) 介導(dǎo)并刺激ECM 積聚。②抑制基質(zhì)降解酶的活性，如基質(zhì)金屬酶（MMPs）和纖溶酶原激活物(PA)從減少ECM 正常的降解。③誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化可以產(chǎn)生大量ECM 的肌成纖維細(xì)胞。PDGF （血小板衍生生長(zhǎng)因子）是 TGF- β、CTGF(結(jié)締組織生長(zhǎng)因子)等的上游因子,除自身的致纖維化作用外,可通過(guò)刺激 TGF- β、CTGF 表達(dá)間接促使細(xì)胞增生,促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)積聚和抑制基質(zhì)降解[4]。眾多細(xì)胞生長(zhǎng)因子共同促進(jìn)腎間質(zhì)纖維化的進(jìn)展和發(fā)展。

1.3 細(xì)胞外基質(zhì)與腎間質(zhì)纖維化

ECM 在腎間質(zhì)的過(guò)度沉積和ECM 降解受抑制是導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化的重要原因[5]。MMPs 是體內(nèi)重要的ECM 降解系統(tǒng)，而TIMPs或PIA 的過(guò)度表達(dá)有利于ECM 成分聚集，促進(jìn)腎間質(zhì)纖維化。

由此可見(jiàn)TEMT 的發(fā)生發(fā)展，細(xì)胞生長(zhǎng)因子特別是TGF-β的作用及細(xì)胞外基質(zhì)在腎臟過(guò)度沉積，三者相互作用共同參與腎間質(zhì)纖維化的進(jìn)行。

2 單味中藥及其有效成分提取物抗腎間質(zhì)纖維化的研究

2.1 川芎

川芎嗪是中藥川芎的有效成分之一，屬酰胺類(lèi)生物堿類(lèi)，化學(xué)結(jié)構(gòu)為四甲基吡嗪，具有擴(kuò)張血管，抑制血小板聚集，改善微循環(huán)和減輕組織缺氧性損害，抗細(xì)胞凋亡以及抗組織纖維化的作用。李健芝等[6]通過(guò)單側(cè)輸尿管結(jié)扎法（UUO 模型）誘導(dǎo)腎間質(zhì)纖維化的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀(guān)察到川芎嗪通過(guò)下調(diào)MMP-9、TIMP-1 表達(dá)可延緩腎間質(zhì)纖維化發(fā)生及發(fā)展。陸敏等[7]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)川芎嗪可通過(guò)降低腎組織中TGF-β1 含量及恢復(fù)因降解而減少的Smad 7 以及其轉(zhuǎn)錄共抑制因子（SnoN）蛋白的水平來(lái)阻斷腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生與發(fā)展。

2.2 丹參

丹參抗肝纖維化作用已被動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究所證實(shí)[8]。孫興旺等[9]發(fā)現(xiàn),丹參的提取物丹參酮IIA 可抑制腎成纖維細(xì)胞增殖,降低細(xì)胞內(nèi)膠原合成率。

2.3 紅花

趙玉庸等[10]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，紅花能抑制c-fos 基因表達(dá)，并能抑制TGF-β1，TGF-β1mRNA 的表達(dá)。研究認(rèn)為紅花不僅改善血液循環(huán),還能減輕腎小管間質(zhì)纖維化。

2.4 莪術(shù)

杜蘭萍等[11]通過(guò)莪術(shù)煎劑對(duì)UUO 大鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯堪l(fā)現(xiàn)莪術(shù)可能通過(guò)影響高凝狀態(tài)促進(jìn)ECM 降解,減少CDS+T細(xì)胞浸潤(rùn)和影響TGF-β 等細(xì)胞因子的產(chǎn)生,防止或減少了ECM 過(guò)度積聚,從而影響腎間質(zhì)纖維化的進(jìn)展。

2.5 黃芪

鄧英輝等[12]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀(guān)察到黃芪注射液具有明顯的抗腎間質(zhì)纖維化作用,這種作用可能與其抑制TGF-β1 表達(dá),阻止腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化,抑制HSP47 表達(dá),減少膠原及ECM 合成有關(guān)。郭鵬等[13]的研究顯示,黃芪多糖可以顯著抑制糖尿病腎病大鼠腎小管上皮細(xì)胞TGF-β1 的過(guò)度表達(dá),減輕ECM 的過(guò)度堆積和腎纖維化程度。

2.6 冬蟲(chóng)夏草

袁繼麗等[14]認(rèn)為，冬蟲(chóng)夏草抗腎纖維化的作用機(jī)制主要體現(xiàn)在減輕炎性細(xì)胞浸潤(rùn)加抑制免疫復(fù)合物沉積；抗氧化；調(diào)節(jié)免疫；促進(jìn)RTEC 增生；抑制腎小球系膜細(xì)胞增殖等。程慶樂(lè)等[15]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)冬蟲(chóng)夏草可以降低 5/6 部分腎切除大鼠慢性腎衰竭模型血尿素氮及肌酐水平，并可顯著減輕模型大鼠腎小球肥大及腎組織炎癥與ECM 沉積。

2.7 大黃

大黃有瀉熱毒、破積滯、行癖血之功效。主要含有蒽醌類(lèi)瀉下成分[16]。研究發(fā)現(xiàn)大黃素通過(guò)抑制細(xì)胞DNA 合成,延遲細(xì)胞周期的進(jìn)程，抑制了細(xì)胞增殖,促進(jìn)其凋亡，延緩了腎間質(zhì)纖維化的進(jìn)程。

3 中藥復(fù)方制劑抗腎間質(zhì)纖維化的研究

3.1 黃芪當(dāng)歸合劑

黃芪當(dāng)歸合劑是北京大學(xué)腎臟病研究所在傳統(tǒng)的“當(dāng)歸補(bǔ)血湯”基礎(chǔ)上改良的中藥復(fù)方制劑，在對(duì)大鼠嘌呤霉素慢性腎病模型的研究中發(fā)現(xiàn)它可減輕腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化的程度,并已證實(shí)其在延緩腎間質(zhì)纖維化病變方面與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)有相似的效果[17]。孟立強(qiáng)等[18]進(jìn)一步在UUO 模型中,研究發(fā)現(xiàn)黃芪當(dāng)歸合劑的腎保護(hù)作用。其作用在病變?cè)缙陂_(kāi)始,主要表現(xiàn)為減少炎癥細(xì)胞反應(yīng)和TGF-β1 表達(dá)分泌,隨后可減少腎臟固有細(xì)胞轉(zhuǎn)分化并減輕腎間質(zhì)纖維化,進(jìn)而改善腎功能。

3.2 溫脾湯

李玉等[19]通過(guò)觀(guān)察溫脾湯抗5/6 腎切除大鼠造成腎纖維化的作用。研究發(fā)現(xiàn)與模型組比較,溫脾湯能顯著減低模型大鼠血清肌酐(P＜0.05)、尿素氮(P＜0.05)水平及24h 尿蛋白(P＜0.01)，降低腎比重，抑制殘余腎臟的代償性肥大，減輕腎小球硬化及腎間質(zhì)纖維化程度。其研究認(rèn)為溫脾湯有抗腎纖維化和保護(hù)腎臟的作用。

3.3 腎衰泄?jié)嵬?/h3>

劉娜等[20]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究觀(guān)察腎衰瀉濁丸對(duì)腺嘌呤致腎間質(zhì)纖維化大鼠的TGF-β1/Samds 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的影響，研究發(fā)現(xiàn)腎衰瀉濁丸能改善腎小管，間質(zhì)病理變化，減少腎間質(zhì)纖維化面積； 降低 TGF-β1，Samds2/3 的表達(dá)，推測(cè)腎衰瀉濁丸可能是通過(guò)下調(diào)KTGF-β1，Samds2/3 的表達(dá)，從而抑制了TGF-β1 信號(hào)向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)的通路，這可能是其延緩腎間質(zhì)纖維化進(jìn)展的機(jī)制之一。

3.4 腎康注射液

喬穎進(jìn)等[21]綜合細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果證實(shí)腎康注射液可能通過(guò)下調(diào)TGF-β1，CTGF 的表達(dá)而抑制ECM 的合成，并下調(diào)纖溶酶原激活物抑制劑-1，金屬蛋白酶組織抑制劑-1 的高表達(dá)而促進(jìn)ECM 的降解從而起到抗腎間質(zhì)纖維化的作用。

3.5 蟲(chóng)草腎茶顆粒

馬曉鵬等[22]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)蟲(chóng)草腎茶顆粒可以部分降低單側(cè)輸尿管結(jié)扎引起的腎組織NF-kb 的表達(dá)，并能明顯下調(diào)CTGF 表達(dá)水平，從而部分抑制腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生達(dá)到保護(hù)腎臟功能作用。

3.6 三七復(fù)方

蘇白海等[23]研究證實(shí)三七總皂甙能抑制腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，有效改善腎臟纖維化。大量臨床實(shí)踐證明復(fù)方較單味藥能更有效地對(duì)腎間質(zhì)纖維化的多靶點(diǎn)進(jìn)行干預(yù)[24]。在此基礎(chǔ)上謝席勝，左川等[25]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀(guān)察三七和引經(jīng)藥物介導(dǎo)的三七復(fù)方對(duì)單側(cè)輸尿管梗阻大鼠腎間質(zhì)纖維化及腎靶向作用的影響。研究發(fā)現(xiàn)三七及三七復(fù)方對(duì)梗阻腎臟膠原的增加有顯著的抑制作用。結(jié)合病理學(xué)改變此研究表明三七及三七復(fù)方有抗腎間質(zhì)纖維化的作用明顯。綜上，筆者認(rèn)為中藥及中藥復(fù)方制劑治療慢性腎間質(zhì)纖維化將有更大的成果和進(jìn)展。

4 討論

腎間質(zhì)纖維化發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，是一個(gè)多渠道多環(huán)節(jié)且不可逆的進(jìn)展過(guò)程。目前研究顯示單一靶點(diǎn)對(duì)其進(jìn)行干預(yù)的效果尚不夠理想，需從多靶點(diǎn)的角度入手而發(fā)現(xiàn)新的治療手段。而中醫(yī)辨證辨病相統(tǒng)一，整體治療的思路，藥物功效及配伍理論將會(huì)突顯原來(lái)越廣闊的視野及空間。中醫(yī)理論認(rèn)為腎間質(zhì)纖維化的病機(jī)主要是虛、瘀、痰濕和濁毒。根據(jù)中醫(yī)理論著手對(duì)補(bǔ)益藥，活血藥，化濕藥，解毒藥亦做過(guò)大量實(shí)驗(yàn)，并驗(yàn)證諸如黃芪、蟲(chóng)草、紅花、丹參、大黃等單味藥，黃芪當(dāng)歸合劑、腎衰保腎湯、歸脾湯、腎康注射液等復(fù)方制劑均有一定治療腎間質(zhì)纖維化的作用。如前所述，腎間質(zhì)纖維化幾乎是各種腎臟疾病進(jìn)展到終末期腎衰竭的共同途徑和主要病理基礎(chǔ)。腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生機(jī)制主要表現(xiàn)為細(xì)胞外基質(zhì)的過(guò)度沉積?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)多種單味中藥及提取物和復(fù)方制劑均有抗腎間質(zhì)纖維化作用。筆者相信，在防治慢性腎臟病上，中醫(yī)藥將會(huì)越來(lái)越有所作為。

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