骨形成蛋白－7在骨性關(guān)節(jié)炎中的研究進(jìn)展

潘小麗 楊亦彬 綜述 田梅△ 審校

（1.遵義醫(yī)學(xué)院研究生院，貴州 遵義 563003；2.遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腎病風(fēng)濕科，貴州 遵義 563003）

骨性關(guān)節(jié)炎（OA）是一種慢性持續(xù)性和進(jìn)行性的關(guān)節(jié)軟骨損壞，常導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、腫脹、活動受限和功能障礙的常見風(fēng)濕性疾?。?］。在老年肥胖人群中，OA 是引起膝關(guān)節(jié)進(jìn)行性疼痛的最主要原因。有研究［2］顯示，女性O(shè)A 患者增加了骨折風(fēng)險。骨形成蛋白－7（BMP－7）是TGF－β超家族中一員，其對軟骨細(xì)胞生物學(xué)有功能有影響，尤其在軟骨修復(fù)中具有重要作用，近年來已逐漸成為國內(nèi)外研究其在OA 發(fā)病機(jī)制及治療中的熱點(diǎn)。本文綜述如下。

1 OA 發(fā)病機(jī)制新進(jìn)展

長期以來，OA 被認(rèn)為是一種由于磨損導(dǎo)致軟骨損害的疾病，關(guān)節(jié)應(yīng)力增加以及軟骨基質(zhì)脆性增加最終將會發(fā)展為OA。20世紀(jì)90年代以來分子生物學(xué)的進(jìn)步改變了這一認(rèn)識，研究［3－5］發(fā)現(xiàn)OA 是一種由軟骨、骨、滑膜等參與的炎癥性疾病，而不同表型的OA 其炎癥介質(zhì)的來源及種類可能也不相同［6］。這改變了既往大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為OA 是一種單純退行性病變的看法。OA 的炎癥通路是由多種細(xì)胞因子，如白介素1（IL－1）、腫瘤壞死因子（TNF）、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）、胰島素樣生長因子（IGF）、BMP家族等參與OA 關(guān)節(jié)軟骨的破壞與修復(fù)，但有關(guān)它們的釋放、激活及作用機(jī)制尚不清楚。有研究者認(rèn)為，在OA 早期就有固有免疫系統(tǒng)的激活，因此固有免疫可能在OA 的進(jìn)展中是驅(qū)動因素，這一系統(tǒng)的激活有賴于病原相關(guān)的分子模式（PAMPs）和危險相關(guān)的分子模式（DAMPs）作用于病原相關(guān)的分子模式識別受體（PRRs），Toll樣受體是典型的病原相關(guān)的PRRs，在OA 的滑液里已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了Toll－2、Toll－4樣受體配體，如低分子量的透明質(zhì)酸、纖連蛋白、黏蛋白素－C、警報(bào)素［7－8］，這些影響因素在軟骨細(xì)胞和／或滑膜細(xì)胞的炎癥反應(yīng)時可誘導(dǎo)分解代謝反應(yīng)，如S100A8 和S100A9 蛋白參與了滑液的激活和軟骨的損傷，其高水平可能作為預(yù)測OA 的關(guān)節(jié)損害［9］。通過蛋白分析證實(shí)了這些結(jié)果，并顯示在OA 滑液里通過TLR－4信號通路可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎性因子［10］。目前普遍認(rèn)為OA 是一種炎癥性疾病，導(dǎo)致軟骨損傷，但其發(fā)病機(jī)制仍不清楚。BMP－7是一種炎癥介質(zhì)，參與了OA 軟骨損傷的修復(fù)，目前成為了國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。

2 BMP－7的基本特性

1990年從牛成骨中篩選出的一種蛋白，命名為BMP－7，也叫成骨蛋白－1（OP－1），屬于TGF－β超家族成員，是一種分泌型的多功能形態(tài)發(fā)生蛋白，具有廣泛的生物學(xué)活性，參與骨髓基質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞的分化。BMP－7主要由腎集合管分泌，受體分布在腎小球、遠(yuǎn)曲小管、集合管及軟骨細(xì)胞，其受體包括絲／蘇氨酸激酶受體Ⅰ型和Ⅱ型。在OA 關(guān)節(jié)內(nèi)發(fā)現(xiàn)了絲氨酸／蘇氨酸蛋白酶。OA 患者軟骨的增生包含了BMP－7受體的上調(diào)，其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)首先是通過BMP－7與Ⅱ型跨膜受體結(jié)合，Ⅱ型受體磷酸化、活化后，結(jié)合Ⅰ型受體，形成異源二聚體，然后激活Ⅰ型受體GS區(qū)的絲氨酸和蘇氨酸殘基磷酸化［11］。Ⅰ型受體被磷酸化、激活后，作用于smad1、smad5 或smad8 的羧基端使其磷酸化，磷酸后的smads蛋白再與smad4 形成復(fù)合物，轉(zhuǎn)位進(jìn)入胞核與多種轉(zhuǎn)錄因子相互作用參與靶基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控［11］。

3 BMP－7與OA之間的關(guān)系

3.1 BMP－7在OA 中的作用 BMP－7在OA 軟骨損傷修復(fù)的炎癥微環(huán)境中起著重要作用。BMP－7是TGF－β家族中的成員，其作用與TGF－β 不同。缺乏內(nèi)源性BMP－7將使軟骨出現(xiàn)退行性變［12］，因此推測BMP－7很可能是控制軟骨基質(zhì)完整性的重要因子。在血漿和滑膜液中的BMP－7與OA 的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，在進(jìn)展性O(shè)A 患者，BMPs的拮抗劑在關(guān)節(jié)軟骨的表達(dá)上調(diào)。在OA 動物模型中也發(fā)現(xiàn)，BMPs抑制劑noggin的過表達(dá)導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨的損傷。BMPs對關(guān)節(jié)的影響主要取決于局部BMPs與BMPs抑制劑的比率，當(dāng)BMPs／BMPs抑制劑比率升高時將增加BMPs活性、刺激軟骨細(xì)胞的分化，而BMPs／BMPs抑制劑比率降低時可能損傷軟骨基質(zhì)分子的合成。在正常關(guān)節(jié)透明軟骨中發(fā)現(xiàn)，BMP－7主要表達(dá)在關(guān)節(jié)軟骨的中上淺表層，BMP－7通過與其受體的結(jié)合調(diào)節(jié)著軟骨細(xì)胞分解與合成軟骨基質(zhì)，如透明質(zhì)酸、蛋白多糖、Ⅱ型膠原等，從而調(diào)節(jié)軟骨的代謝平衡，維持軟骨細(xì)胞微環(huán)境的穩(wěn)定。有研究發(fā)現(xiàn)，對正常的和OA 的軟骨內(nèi)的BMP－7進(jìn)行定量和定性的研究顯示，在OA組織內(nèi)，BMP－7全面減少。Mainil－Varlet等［13］對兔OA 模型中聯(lián)合應(yīng)用透明質(zhì)酸衍生物和注射生長因子（rhBMP－7、rhBMP－2）的活性對比中顯示，透明質(zhì)酸衍生物與生長因子（rhBMP－7）有協(xié)同作用，可以延緩軟骨的退變。Shi等［14］研究中發(fā)現(xiàn)，IGF－1，BMP－2及BMP－7這3種促軟骨細(xì)胞生長因子聯(lián)合應(yīng)用有利于軟骨細(xì)胞和軟骨基質(zhì)的增值。缺乏內(nèi)源性BMP－7使軟骨更易退變，因此，BMP－7 對關(guān)節(jié)軟骨的調(diào)節(jié)起關(guān)鍵性的作用。

3.2 BMP－7在OA 的診斷中的作用 目前OA 的診斷主要依靠臨床癥狀結(jié)合影像學(xué)資料，但病程早期患者通常無明確癥狀及異常影像學(xué)表現(xiàn)，使得OA 的早期診斷受到限制。有研究發(fā)現(xiàn)MRI檢測OA 的敏感性為81%，但其價格昂貴。監(jiān)測體內(nèi)的生物標(biāo)志物能夠定量和動態(tài)地反映關(guān)節(jié)內(nèi)的變化，有助于OA 的早期亞臨床診斷、疾病分期、療效檢測及預(yù)后判斷。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，檢測BMP－7對OA 可作出早期的臨床診斷，且關(guān)節(jié)軟骨中的BMP－7的下降與OA 進(jìn)展有關(guān)。

3.3 BMP－7在OA 中的治療 治療OA 的關(guān)鍵在于發(fā)病早期去除病因的同時及早修復(fù)破損的軟骨，恢復(fù)軟骨彈性，抑制周圍軟骨增生，通過應(yīng)力改建恢復(fù)關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)與功能有利于抑制OA 的進(jìn)展。其治療主要包括非藥物治療、藥物治療和手術(shù)治療。目前臨床上OA 的非藥物治療包括自我訓(xùn)練、減肥、體療、關(guān)節(jié)功能保護(hù)等；在2013年國際關(guān)節(jié)炎研究會（OARSI）中指出：選擇合適的口服藥，應(yīng)該是副作用更少且藥物之間的相互作用少的藥物，但除了度洛西汀外，其他任何口服治療OA 的藥物療效待定。OARSI專家組同時指出度洛西汀會增加自殺率，同時還有一系列的副作用。對于晚期的患者，只能行外科關(guān)節(jié)置換或截肢術(shù)，雖然手術(shù)療效較好，但有其并發(fā)癥且價格昂貴?；蛑委熓悄壳把芯康臒狳c(diǎn)，而BMPs是能夠單獨(dú)誘導(dǎo)骨組織形成的局部生長因子。Hayashi等［15］通過對兔OA 模型關(guān)節(jié)內(nèi)注入BMP－7，行免疫組化檢測軟骨組織時，在BMP－7治療組Ⅱ型膠原及蛋白聚糖表達(dá)更多，且肉眼觀察BMP－7組組骨組贅組更組小；在Hunter組等［16］研 究BMP－7的安全性和耐受性中發(fā)現(xiàn)，BMP－7治療后患者疼痛方面得到改善、影像學(xué)沒有異位骨形成且沒有劑量的毒性效應(yīng)，只是其治療的最佳治療劑量及注射部位疼痛等不良事件有待進(jìn)一步研究。故BMP－7有望成為OA 基因治療的新靶點(diǎn)。

OA 發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性表明了對其進(jìn)一步研究的必要性，而有效的控制OA，探討OA 的發(fā)病機(jī)制，尋找OA 治療的新靶點(diǎn)已經(jīng)成為全世界關(guān)注的課題。BMP－7無論從病機(jī)、病理方面都與OA 的發(fā)生發(fā)展密不可分，BMP－7也已成為OA 治療的一個潛在靶向位點(diǎn)。為了發(fā)揮BMP－7的治療潛力，尤其是在阻止OA 的發(fā)生，以一種緩釋的方式進(jìn)行緩慢注射BMP－7似乎是一種理想的方式。在后續(xù)的研究中將會對BMP－7在OA 的診斷及治療中開創(chuàng)出一條新的道路。

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