預防性抗凝治療在婦科惡性腫瘤中的應用

陳吉牟，狄文

惡性腫瘤患者多處于高凝狀態(tài)，因此靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）是惡性腫瘤患者常見的并發(fā)癥。VTE包括深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT） 和 肺 栓 塞（pulmonary embolism），是腫瘤患者的第二大死亡原因。婦科腫瘤被公認為可導致患者處于高凝狀態(tài)。發(fā)生VTE的腫瘤患者往往預后較差，甚者VTE可直接導致腫瘤患者死亡。目前認為，低分子肝素具有一定的抗腫瘤活性。有研究認為長期使用低分子肝素能延長腫瘤患者的生存期。因此，抗凝治療在臨床中具有重要意義。綜述婦科惡性腫瘤患者預防性抗凝治療的研究進展。

1 惡性腫瘤患者高凝狀態(tài)的病理生理機制

手術、化療、留置導管等均能引起患者高凝狀態(tài)，但惡性腫瘤本身被認為是高凝狀態(tài)最重要的原因。腫瘤細胞能夠生成多種促凝物質(zhì)。腫瘤促凝物質(zhì)（cancer procoagulation，CP）是分子質(zhì)量為68 ku的半胱氨酸酶，約85%的惡性腫瘤患者存在血清CP異常升高。CP能夠增加血小板活性，在缺乏凝血因子Ⅶ的情況下，CP能夠直接激活凝血因子Ⅹ，從而激活凝血系統(tǒng)[1]。在多種腫瘤細胞可檢測到組織因子（tissue factor，TF）高表達。TF是一種跨膜蛋白，能與凝血因子Ⅶ形成大分子復合物，從而啟動外源性凝血途徑[2]。腫瘤細胞還能通過釋放微粒體（microparticles，MPs）與TF共同作用促進微血栓形成[3]。此外，腫瘤細胞分泌的炎癥因子、黏附分子等都能使血液形成高凝狀態(tài)[4]。

越來越多的證據(jù)表明，高凝狀態(tài)與腫瘤的增殖、轉移密切相關。腫瘤細胞能表達一系列的纖溶系統(tǒng)成份，包括組織型纖溶酶原激活物（tissue-type plasminogen activator，t-PA）和纖溶酶原激活物抑制物 1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）等[4]。纖溶成分不僅激發(fā)高凝狀態(tài)，還幫助降解內(nèi)皮細胞多種成分，利于腫瘤細胞穿越結締組織屏障發(fā)生轉移。腫瘤細胞周圍的纖維蛋白沉積不僅幫助腫瘤細胞免于免疫系統(tǒng)的攻擊，還能形成支持腫瘤細胞生長的間質(zhì)，促進新生血管生成[5]。

大多數(shù)惡性腫瘤患者存在血小板增多現(xiàn)象，且在晚期腫瘤患者中更為普遍。某些腫瘤細胞依賴于環(huán)氧化酶與脂氧化酶途徑的共同作用誘發(fā)血小板聚集，形成血小板－腫瘤聚合物，進而募集纖維蛋白和白細胞形成微血栓。這種微血栓幫助腫瘤細胞逃避免疫系統(tǒng)的攻擊，也有利于腫瘤細胞的遠處轉移[6]。

2 圍手術期的預防性抗凝治療

據(jù)統(tǒng)計，婦科腫瘤手術后，發(fā)生VTE的概率高達40%，因肺栓塞導致死亡者達0.9%[7]。臨床上常用的預防性抗凝措施包括下肢靜脈加壓襪、間歇式靜脈加壓裝置和肝素類藥物。這些預防性抗凝措施均能有效減少VTE的發(fā)生。

2.1 手術住院患者 目前惡性腫瘤住院手術患者的預防性抗凝治療在國際上已達成共識，所有指南均明確推薦對住院患者進行預防性治療。美國國家綜合癌癥網(wǎng)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）中建議，所有診斷為惡性腫瘤（或懷疑惡性腫瘤）的住院患者若無抗凝治療禁忌證，均應接受預防性抗凝治療。主要方案有：①低分子肝素類（LMWH），達肝素（Dalteparin）5000 U/d或伊諾肝素（Enoxaparin）40 mg/d。②璜達肝癸鈉（Fondaparinux）2.5 mg/d。③肝素，每8～12 h使用5000 U。④華法林，根據(jù)國際標準化比值（INR）調(diào)整華法林劑量，INR目標值 2～3[8]；美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO） 與美 國 胸科 醫(yī)師 學會（American College of Chest Physicians，ACCP）建議腫瘤開腹手術后常規(guī)應用28 d的預防性抗凝治療[9-10]。

2.2 微創(chuàng)手術患者 隨著現(xiàn)代科學技術的發(fā)展，腹腔鏡技術和機器人手術已廣泛應用于腫瘤手術中。相比傳統(tǒng)的開腹手術，微創(chuàng)手術失血少，組織牽拉少，術后患者下床活動早，恢復快。因此微創(chuàng)手術術后并發(fā)癥的發(fā)生率較傳統(tǒng)開腹手術大大下降。實施腫瘤微創(chuàng)手術的患者是否需要常規(guī)使用預防性抗凝治療存在爭議。Bouchard-Fortier等[11]隨訪419例婦科腫瘤微創(chuàng)手術患者，發(fā)現(xiàn)微創(chuàng)手術患者術后發(fā)生VTE的概率極低，沒必要進行預防性抗凝治療。結果顯示在352例未預防性抗凝治療的患者中2例發(fā)生了VTE（0.57%），其余行預防性抗凝治療的患者中無1例發(fā)生肺栓塞，2組差異無統(tǒng)計學意義。Kumar等[12]隨訪558例子宮內(nèi)膜癌和宮頸癌微創(chuàng)手術患者也得到了相同的結論。微創(chuàng)手術術后30 d內(nèi)VTE的發(fā)生率非常低，只有0.5%。GOG-LAP2（Gynecologic Oncology Group Study LAP2）針對1682例進行全子宮切除術的子宮內(nèi)膜癌患者的前瞻性研究認為，開腹手術與微創(chuàng)手術術后發(fā)生肺栓塞的概率差異無統(tǒng)計學意義[13]。

由于缺乏足夠的研究數(shù)據(jù)支持，目前大多數(shù)指南對微創(chuàng)手術患者的預防性抗凝治療并無明確、統(tǒng)一的意見。是否對微創(chuàng)手術患者使用預防性抗凝治療，仍要根據(jù)患者年齡、VTE史、手術方式、時間、患者是否合并其他血栓高危因素進行綜合考慮。

2.3 門診化療患者 化療可增加腫瘤患者發(fā)生VTE的風險。行化療的惡性腫瘤患者發(fā)生VTE的概率是普通人的6倍[14]。近期一項研究表明，晚期上皮性卵巢癌患者在進行一線化療期間，VTE的概率為12.5%（平均6個化療周期）[15]。2007年一項研究顯示，13031例卵巢癌患者確診后2年內(nèi)發(fā)生VTE的概率為5.2%[16]。故認為化療患者是VTE的高危人群。

PROTECHT（PROphylaxis of ThromboEmbolism during CHemoTherapy）和SAVE-ONCO是兩個大型前瞻性隨機雙盲多中心試驗研究目的是研究惡性腫瘤化療患者接受與化療同步的預防性抗凝治療是否有效。試驗結果認為安慰劑組發(fā)生VTE的概率相當?shù)?，約為3%～4%。PROTECHT研究中，在化療同時使用那曲肝素（Nadroparin，抗Ⅹa因子，3800 IU/d）能夠將血栓事件發(fā)生率降低50%（2.0%vs.3.9%，P=0.02）[17]。SAVE-ONCO 研究中，3212 例局部晚期或轉移的實體腫瘤（肺、胰腺、胃、結直腸、膀胱或卵巢）患者門診初始化療開始，使用至少3個月的超低分子肝素（Semuloparin，20 mg/d），治療組血栓發(fā)生概率為 1.2%，安慰劑組為 3.4%（P＜0.001）[18]。

而一些小型臨床試驗則對抗凝治療的效果持懷疑態(tài)度。Prescott等[19]對住院的婦科腫瘤患者常規(guī)應用預防性抗凝治療，治療組一和治療組二納入標準和抗凝治療方法相同，但研究時間不同，3組90 d內(nèi)發(fā)生VTE的概率差異無統(tǒng)計學意義（對照組為4.2%，治療組一為3.9%，治療組二為4.2%，P=1.00）。因此，對于婦科腫瘤化療患者，是否需要延長預防性抗凝治療及現(xiàn)有的預防性抗凝治療是否有效仍無定論。目前絕大多數(shù)指南都不建議對非住院腫瘤患者進行預防性抗凝治療。ASCO指南推薦腫瘤患者在每次化療開始時使用Khorana模型評估其發(fā)生VTE的可能性，根據(jù)個體情況決定是否進行預防性治療。

3 長期預防性抗凝治療

癌細胞能利用凝血系統(tǒng)中的多個環(huán)節(jié)促進新生血管生成、轉移、生長。因此，凝血系統(tǒng)被認為是抗癌治療的新靶點。

盡管華法林在動物實驗中能有效地減少腫瘤轉移的發(fā)生，但在臨床試驗中，華法林并沒有明顯延長患者生存期，也不能減少轉移的發(fā)生?？紤]到難以監(jiān)測華法林有效劑量，且其易導致腦出血等并發(fā)癥，目前臨床試驗更關注于肝素及其衍生物的作用[20]。

肝素有一定的抗腫瘤作用。肝素通過下調(diào)組織因子在腫瘤細胞中的表達抑制腫瘤細胞侵犯細胞外基質(zhì)，阻礙血液循環(huán)中的腫瘤細胞逃避自然殺傷細胞的攻擊。肝素通過抑制肝素酶（heparanase），從而抑制血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等血管生長因子的釋放。肝素也能通過抑制P-選擇素和L-選擇素，抑制其介導的腫瘤細胞和血小板、白細胞、內(nèi)皮細胞間的相互作用從而抑制腫瘤的轉移。肝素也通過抑制凝血酶和組織因子的生成而間接起抗血小板的作用[21]。

首個前瞻性隨機對照研究FAMOUS（Fragmin Advanced Malignancy OUtcome Study）顯示，385 例進展期腫瘤患者隨機分為常規(guī)治療加達肝素5000 U的試驗組和不加達肝素的安慰劑組，2組中位生存期分別為43.5個月和23.7個月，盡管其1年生存率差異無統(tǒng)計學意義，但對于生存期超過17個月的患者，試驗組顯著獲益[22]。2007年一項薈萃分析認為，低分子肝素能提高腫瘤患者總生存率（pHR＝0.83，95%CI：0.70～0.99；P＝0.03）[23]。近期一項薈萃分析納入了5987例患者，98.4%為晚期腫瘤患者，結果顯示低分子肝素效果有限（pOR=0.87，95%CI：0.70～1.08；RR=0.94，95%CI：0.86～1.04）[24]。研究結論的不同可能由于不同類型、不同期別的腫瘤之間存在差異。未來需要進一步研究證明肝素在抗腫瘤方面的作用。

4 結語

目前臨床上遇到的主要問題是婦科腫瘤患者預防性抗凝治療使用不足。這可能有多重原因。部分醫(yī)生擔心抗凝治療會增加術中、術后出血的風險。而反復皮下注射給患者帶來的皮膚損傷、疼痛和皮膚血腫，影響腫瘤患者按照醫(yī)生的要求完成全程的抗凝治療，也是預防性抗凝治療覆蓋率不足的原因之一。VTE的發(fā)生與腫瘤的病理類型、分期、手術方式等都有很大關系。肝素類藥物是否能延長婦科腫瘤患者的生存期，還缺乏臨床試驗證明。我們期待將來更大范圍、更高質(zhì)量的臨床試驗能夠解決目前臨床上遇到的問題。

[1] Mielicki W，Serwa J，Kurzawinski T，et al.Procoagulant activity of human stomach and colon cancers[J].Oncology，1990，47（4）：299-302.

[2] Rak J，Milsom C，May L，et al.Tissue factor in cancer and angiogenesis:the molecular link between genetic tumor progression,tumor neovascularization,and cancer coagulopathy[J].Semin Thromb Hemost，2006，32（1）：54-70.

[3] Dvorak HF，Quay SC，Orenstein NS，et al.Tumor shedding and coagulation[J].Science，1981，212（4497）：923-924.

[4] Falanga A，Panova-Noeva M，Russo L.Procoagulant mechanisms in tumour cells[J].Best Pract Res Clin Haematol，2009，22（1）：49-60.

[5] Palumbo JS，Kombrinck KW，Drew AF，et al.Fibrinogen is an important determinant of the metastatic potential of circulating tumor cells[J].Blood，2000，96（10）：3302-3309.

[6] Zhou L，Qi XL，Xu MX，et al.Microparticles:new light shed on the understanding of venous thromboembolism[J].Acta Pharmacol Sin，2014，35（9）：1103-1110.

[7] GeertsWH，PineoGF，HeitJA，etal.Prevention ofvenous thromboembolism:the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy[J].Chest，2004，126 （3 Suppl）：338S-400S.

[8] Streiff MB，Bockenstedt PL，Cataland SR，et al.Venous thromboembolic disease[J].J Natl Compr Canc Netw，2013，11（11）：1402-1429.

[9] Lyman GH，Khorana AA，Kuderer NM，et al.Venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer:American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update[J].J Clin Oncol，2013，31（17）：2189-2204.

[10] Gould MK，Garcia DA，Wren SM，et al.Prevention of VTE in nonorthopedic surgicalpatients:Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis,9th ed:American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines[J].Chest，2012，141（2 Suppl）：e227s-e277s.

[11] Bouchard-Fortier G，GeertsWH，CovensA，et al.Is venous thromboprophylaxis necessary in patients undergoing minimally invasive surgery for a gynecologic malignancy?[J].Gynecol Oncol，2014，134（2）：228-232.

[12] Kumar S，Al-Wahab Z，Sarangi S，et al.Risk of postoperative venous thromboembolism after minimally invasive surgery for endometrial and cervical cancer is low:a multi-institutional study[J].Gynecol Oncol，2013，130（1）：207-212.

[13] Walker JL，Piedmonte MR，Spirtos NM，et al.Laparoscopy compared with laparotomy for comprehensive surgical staging of uterine cancer:Gynecologic Oncology Group Study LAP2[J].J Clin Oncol，2009，27（32）：5331-5336.

[14] Chew HK，Wun T，Harvey D，et al.Incidence of venous thromboembolism and its effect on survival among patients with common cancers[J].Arch Intern Med，2006，166（4）：458-464.

[15] Pant A，Liu D，Schink J，et al.Venous thromboembolism in advanced ovarian cancer patients undergoing frontline adjuvant chemotherapy[J].Int J Gynecol Cancer，2014，24（6）：997-1002.

[16] Rodriguez AO，Wun T，Chew H，et al.Venous thromboembolism in ovarian cancer[J].Gynecol Oncol，2007，105（3）：784-790.

[17] Barni S，Labianca R，Agnelli G，et al.Chemotherapy-associated thromboembolic risk in cancer outpatients and effect of nadroparin thromboprophylaxis:results of a retrospective analysis of the PROTECHT study[J].J Transl Med，2011，9：179.

[18] Agnelli G，George DJ，Kakkar AK，et al.Semuloparin for thromboprophylaxis in patients receiving chemotherapy for cancer[J].N Engl J Med，2012，366（7）：601-609.

[19] Prescott LS，Kidin LM，Downs RL，et al.Improved compliance with venous thromboembolism pharmacologic prophylaxis for patients with gynecologic malignancies hospitalized for nonsurgical indications did not reduce venous thromboembolism incidence[J].Int J Gynecol Cancer，2015，25（1）：152-159.

[20] O′Rorke MA，Murray LJ，Hughes CM，et al.The effect of warfarin therapy on breast,colorectal,lung,and prostate cancer survival:a population-based cohort study using the Clinical Practice Research Datalink[J].Cancer Causes Control，2015,26(3):355-366.

[21] 李涵，崔慧斐.肝素在腫瘤治療中的應用 [J].生命的化學，2014，34（1）：109-114.

[22] Kakkar AK，Levine MN，Kadziola Z，et al.Low molecular weight heparin,therapy with dalteparin,and survival in advanced cancer:the fragmin advanced malignancy outcome study (FAMOUS)[J].J Clin Oncol，2004，22（10）：1944-1948.

[23] Lazo-Langner A，Goss GD，Spaans JN，et al.The effect of lowmolecular-weight heparin on cancer survival.A systematic review and meta-analysis of randomized trials[J].J Thromb Haemost，2007，5（4）：729-737.

[24] Sanford D，Naidu A，Alizadeh N，et al.The effect of low molecular weight heparin on survival in cancer patients:an updated systematic review and meta-analysis of randomized trials [J].J Thromb Haemost，2014，12（7）：1076-1085.