長(zhǎng)鏈非編碼RNA與糖尿病

黃珊珊 魯一兵

長(zhǎng)鏈非編碼RNA與糖尿病

黃珊珊 魯一兵

長(zhǎng)鏈非編碼RNA在生命活動(dòng)中具有重要的調(diào)節(jié)功能，其表達(dá)紊亂與多種人類(lèi)疾病密切相關(guān)。LncRNA通過(guò)信號(hào)模式、誘餌模式、指引模式及支架模式等發(fā)揮調(diào)控基因表達(dá)的作用。近年來(lái)，研究證實(shí)一些 lncRNA，如 ANRIL、PVT1、HI-LNC25、H19 和 Airn、MIAT、MEG3、Hymai等是參與糖尿病發(fā)生、發(fā)展的重要調(diào)控分子，這些lncRNA將成為新的診斷標(biāo)志物及治療靶點(diǎn)。

長(zhǎng)鏈非編碼RNA;糖尿病

隨著人類(lèi)基因組計(jì)劃的完成，發(fā)現(xiàn)在基因轉(zhuǎn)錄的RNA中，只有2%的RNA能夠編碼蛋白質(zhì)，如mRNA，剩余98%為非編碼RNA（non-coding RNA，ncRNA），且按照轉(zhuǎn)錄本長(zhǎng)度不同可分為短鏈非編碼RNA和長(zhǎng)鏈非編碼 RNA（long non-coding RNA，lncRNA）[1]。LncRNA是一類(lèi)轉(zhuǎn)錄本長(zhǎng)度大于200 nt的沒(méi)有編碼蛋白質(zhì)功能的RNA，既往被誤認(rèn)為是“基因轉(zhuǎn)錄的噪聲”，是RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄的副產(chǎn)物，沒(méi)有生物學(xué)功能[2]。然而，近年來(lái)研究表明，lncRNA通過(guò)遺傳水平、轉(zhuǎn)錄水平以及轉(zhuǎn)錄后水平等多個(gè)層面調(diào)控基因表達(dá)，與許多生物學(xué)過(guò)程，如胚胎的發(fā)育，細(xì)胞增殖、分化、凋亡，以及多種疾病包括糖尿病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[3]。因此，對(duì)lncRNA與糖尿病關(guān)系的深入探究將有助于揭示lncRNA在糖尿病中的調(diào)控機(jī)制，從而為糖尿病的治療提供新思路。

1 LncRNA的分類(lèi)及特點(diǎn)

LncRNA位于細(xì)胞核或細(xì)胞質(zhì)中，與mRNA相同的是，存在帽子及polyA尾巴等結(jié)構(gòu)，但沒(méi)有開(kāi)放閱讀框，因而無(wú)編碼蛋白質(zhì)的功能[4]。根據(jù)lncRNA與蛋白質(zhì)編碼基因的位置不同，可分為同義lncRNA、反義lncRNA、雙向lncRNA、內(nèi)含子lncRNA、基因間lncRNA[1]。

在特點(diǎn)上，lncRNA的序列保守性較差，但弱保守性并不意味著缺乏功能，已經(jīng)有研究表明，lncRNA隨著人類(lèi)進(jìn)化高速變異，較蛋白質(zhì)編碼基因更易發(fā)生改變，可以適應(yīng)進(jìn)化的壓力產(chǎn)生快速而敏感的調(diào)節(jié)，而在其他靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中則高度保守，從而形成了生物種間及生物種內(nèi)的差異[5-6]。另一方面，其二級(jí)結(jié)構(gòu)卻具有強(qiáng)保守性，提示其可能具有重要的生物學(xué)功能[7]。研究還發(fā)現(xiàn)，lncRNA具有組織特異性，即在不同組織中，lncRNA的表達(dá)量不同。Perez等[8]發(fā)現(xiàn)在腫瘤組織（如乳腺癌和卵巢癌）中某些lncRNA的表達(dá)與人體正常組織中存在差異，并且有幾個(gè)差異始終如一，提示lncRNA的表達(dá)差異可能與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展存在密切聯(lián)系。此外，lncRNA還具有時(shí)空特異性，即在同一組織或者器官的不同生長(zhǎng)階段，其中的lncRNA表達(dá)量也會(huì)變化。

2 LncRNA的分子作用機(jī)制

傳統(tǒng)生物學(xué)基因調(diào)控的觀點(diǎn)集中在DNA-mRNA-蛋白質(zhì)中心法則，然而，在過(guò)去的10余年中，研究者發(fā)現(xiàn)在發(fā)展進(jìn)化過(guò)程中，生物體的復(fù)雜性主要是依靠基因的非編碼部分調(diào)控[9]。在非編碼部分中，小 ncRNAs如 siRNAs、micro RNAs和 piRNAs序列具有高度保守性，通過(guò)特定的堿基配對(duì)參與轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后的基因沉默。但lncRNAs保守性差，且其調(diào)節(jié)基因的表達(dá)和多樣化的機(jī)制尚未完全了解[10-12]。目前為止，只了解透徹一小部分功能lncRNAs，其已經(jīng)被證明能夠控制基因表達(dá)程序的各個(gè)層面[13]。雖然，這些RNA序列幾乎沒(méi)有保守性，但在分子機(jī)制上卻具有相似性，故將其作用模式分為：信號(hào)模式、誘餌模式、指引模式、支架模式，個(gè)別lncRNA可能滿(mǎn)足多個(gè)模式，從而可以利用這4種作用模式構(gòu)建出框架來(lái)探究lncRNAs如何作為生物信號(hào)傳感器的這種屬性[14]。

2.1 信號(hào)模式 LncRNAs在組織中能夠特異性表達(dá)以及應(yīng)對(duì)不同刺激，表明其表達(dá)是在非常強(qiáng)大的轉(zhuǎn)錄調(diào)控之下。因?yàn)閘ncRNAs的轉(zhuǎn)錄發(fā)生在一個(gè)非常具體的時(shí)間和地點(diǎn)，以此，lncRNAs可以作為信號(hào)，來(lái)整合發(fā)展線索，解讀細(xì)胞環(huán)境，或不同刺激作出反應(yīng)。在這個(gè)模型中，一些lncRNAs具有監(jiān)管功能，而另一些則僅僅是轉(zhuǎn)錄的副產(chǎn)品。這樣可以通過(guò)它們相關(guān)lncRNAs的表達(dá)方便地推斷調(diào)控元件的染色質(zhì)狀態(tài)。

2.2 誘餌模式 轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)子和啟動(dòng)子無(wú)處不在，暗示了lncRNAs在調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄中的核心作用[15]。這些lncRNAs調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄的手段包括機(jī)制的多樣性，其中一個(gè)主要的是作為誘餌分子多樣性。這種模式的lncRNAs被轉(zhuǎn)錄，然后結(jié)合和調(diào)節(jié)目標(biāo)蛋白質(zhì)，但不產(chǎn)生任何額外的功能。

2.3 指引模式 主要分子機(jī)制是通過(guò)guide-RNA結(jié)合蛋白，然后直接定位到特定目標(biāo)的核糖核蛋白復(fù)合物。

2.4 支架模式 傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，各種支架復(fù)合物的形成主要是依靠蛋白質(zhì)的參與[16]。然而，最近的證據(jù)表明，lncRNA也可能發(fā)揮類(lèi)似的作用，這是功能最復(fù)雜的一類(lèi)lncRNA，它們能夠同時(shí)結(jié)合多種效應(yīng)因子，在時(shí)間和空間上影響轉(zhuǎn)錄激活或轉(zhuǎn)錄抑制。一旦清楚這種lncRNA是如何組裝和調(diào)控的，便能有選擇的去利用特定的信號(hào)組件，從而更改和重塑細(xì)胞行為。

3 LncRNA與糖尿病

3.1 ANRIL 全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）發(fā)現(xiàn)，與2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的若干個(gè)單核苷酸多態(tài)性（SNP）定位在細(xì)胞周期激酶抑制因子4（INK4）基因表達(dá)的lncRNA，即ANRIL[17]。ANRIL是INK4位點(diǎn)的反義長(zhǎng)鏈非編碼RNA（antisense non-coding RNA in the INK4b Locus），該INK4位點(diǎn)編碼3種基因：P15INK4B（p15）、p14ARF 和 p16INK4a（p16），通過(guò)和決定G1期細(xì)胞向S期轉(zhuǎn)化進(jìn)程中的細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶4/6（CDK4/6）特異性結(jié)合從而發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)作用，與cyclin D1共同完成對(duì)胰島細(xì)胞增殖周期的調(diào)控。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)P15INK4B（p15）基因的過(guò)表達(dá)可引起小鼠胰島發(fā)育不全，出現(xiàn)糖尿病癥狀[18]。ANRIL表達(dá)的下調(diào)可引起糖尿病在內(nèi)的多種疾病的發(fā)生[19]。因ANRIL是其反義lncRNA，由此推測(cè)ANRIL通過(guò)負(fù)調(diào)控P15INK4B表達(dá)而導(dǎo)致糖尿病。ANRIL能夠連接核心蛋白復(fù)合體PRC2（polycomb repressivecomplex 2）與P15INK4B基因，介導(dǎo)基因沉默，下調(diào)其表達(dá)[20]。上述機(jī)制僅基于表觀遺傳水平，而ANRIL與糖尿病的關(guān)系可能更為復(fù)雜，推測(cè)與其SNP有關(guān)，SNP可能會(huì)改變ANRIL的表達(dá)或功能，對(duì)β細(xì)胞的增殖能力產(chǎn)生影響，通過(guò)限制β細(xì)胞數(shù)量代償性增加，增加糖尿病的易感性。

3.2 PVT1 糖尿病腎病是慢性腎功能衰竭和終末期腎病的最常見(jiàn)原因。其主要特點(diǎn)是細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度積聚，腎小球和腎小管基底膜增厚，系膜基質(zhì)增多，最終發(fā)展為腎小球硬化癥和腎小管間質(zhì)纖維化。雖然遺傳和環(huán)境兩大因素被公認(rèn)導(dǎo)致了糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展，但近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，一些表觀遺傳因素如DNA甲基化、lncRNA、micro RNA也能夠調(diào)控生物機(jī)制導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)積聚，從而促進(jìn)糖尿病腎病的發(fā)生。PVT1（plasmacytoma variant translocation 1）也是一種lncRNA，其位于人染色體8q24，由58個(gè)腺嘌呤、116個(gè)胞嘧啶、131個(gè)鳥(niǎo)嘌呤和55個(gè)胸腺嘧啶組成，能夠增加腎臟系膜細(xì)胞中纖溶酶原激活物抑制因子-1和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1的表達(dá)，從而導(dǎo)致在高糖狀態(tài)下腎小球中細(xì)胞外基質(zhì)的積聚，纖連蛋白1也隨之增多[21]。同時(shí)，PVT1能產(chǎn)生至少6個(gè)miRNAs，如 miR-1204，-1205，-1206，-1207-5p，1207-3p和-1208[22]。與PVT1相似，高糖狀態(tài)下在腎臟細(xì)胞中大量表達(dá)的miR-1207-5p亦能夠增加轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1、纖溶酶原激活物抑制因子-1的表達(dá)量，且其作用方式獨(dú)立于其宿主基因。PVT1是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的與腎臟疾病有關(guān)的lncRNA，但PVT1在細(xì)胞外基質(zhì)聚積的作用機(jī)制是因其本身還是受其衍生的miRNA的影響仍有待進(jìn)一步研究。

3.3 HI-LNC25 Wang和Chang[14]已發(fā)現(xiàn)lncRNA能夠直接或間接地調(diào)控蛋白編碼基因的表達(dá)。HILNC25是一個(gè)長(zhǎng)約1.6mb的多功能外顯子轉(zhuǎn)錄物，其不具有蛋白質(zhì)編碼的功能但包含胰島特異的活性染色質(zhì)簇，即一種胰島特異性lncRNA。為確定該lncRNA與糖尿病發(fā)病機(jī)制的關(guān)系，對(duì)糖尿病患者進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HI-LNC25在糖尿病患者中的表達(dá)明顯下調(diào)[23]。進(jìn)一步研究該lncRNA的功能，研究者構(gòu)建了一個(gè)通過(guò)葡萄糖刺激人β細(xì)胞系（EndoC-β-H1）釋放胰島素的模型，通過(guò)抑制人β細(xì)胞中HI-LNC25 RNA的表達(dá)，檢測(cè)了胰島中24種mRNA的表達(dá)量。該實(shí)驗(yàn)觀察到Glis3（Gli-similar3）mRNA表達(dá)量明顯減少[24]。因此HI-LNC25能夠調(diào)控Glis3 mRNA的表達(dá)，但具體的作用機(jī)制不明。Glis3是GLI樣鋅指蛋白家族的成員之一，其異常表達(dá)與新生兒糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病等密切相關(guān)。HI-LNC25能夠調(diào)控與糖尿病發(fā)生相關(guān)的蛋白編碼基因的表達(dá)，且其本身具有高度胰島特異性，可能為藥物靶點(diǎn)的研究提供更加新穎的思路。

3.4 H19和Airn 胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGFs）是人體中最重要的生長(zhǎng)因子之一，其家族由IGF-1、IGF-2、IGF受體以及IGF結(jié)合蛋白（IGFBPs）組成，通過(guò)IGF-1受體和IGF-2受體特異性介導(dǎo)從而促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)育，參與機(jī)體多種病理生理過(guò)程，與糖尿病的發(fā)生密切相關(guān)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，胰島細(xì)胞中有兩種能間接或直接調(diào)節(jié)IGF受體表達(dá)的lncRNAs。一種是H19，其在哺乳動(dòng)物中呈現(xiàn)進(jìn)化保守性，是最早被鑒定的印跡基因之一，通過(guò)調(diào)控miR-675的表達(dá)，間接下調(diào)IGF-1受體，抑制妊娠期胎盤(pán)的生長(zhǎng)[25]。另一種是 Airn（antisense to IGF-2RRNA non-coding），即IGF-2受體mRNA的反義非編碼RNA，它是一個(gè)從父緣染色體轉(zhuǎn)錄的印跡基因，其發(fā)生轉(zhuǎn)錄重疊進(jìn)而直接轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)沉默印記基因IGF-2受體[26]。這些發(fā)現(xiàn)表明lncRNAs可能在胰島β細(xì)胞增殖、分化和糖尿病病理生理中扮演重要的角色。

3.5 MIAT Yan等[27]發(fā)現(xiàn)在糖尿病大鼠及糖尿病患者中MIAT的表達(dá)量顯著上調(diào)，同樣在體外，高糖也能誘發(fā)MIAT的上調(diào)。而且，干擾MIAT的表達(dá)能夠改善糖尿病狀態(tài)下的視功能以及修復(fù)視網(wǎng)膜血管。在體內(nèi)敲除MIAT基因能夠減少血管漏以及減少糖尿病誘導(dǎo)的促炎因子的釋放，從而緩解視網(wǎng)膜血管的損傷。由于內(nèi)皮細(xì)胞是糖尿病微血管病變的首個(gè)細(xì)胞靶點(diǎn)，所以又進(jìn)一步研究了在體外培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞中MIAT的作用，發(fā)現(xiàn)通過(guò)siRNAs干擾MIAT的表達(dá)能夠減少內(nèi)皮細(xì)胞的炎性反應(yīng)應(yīng)答。研究者進(jìn)一步探究了在內(nèi)皮細(xì)胞中調(diào)控MIAT表達(dá)以及介導(dǎo)其功能的分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)在體外培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞中miR-150-5p靶向MIAT，抑制miR-150-5p可增加MIAT的表達(dá)水平，反之亦然。LncRNA在血管中的調(diào)控作用可能會(huì)為糖尿病視網(wǎng)膜病變的治療提供新的方向。

3.6 MEG3 最近，在糖尿病患者胰島中發(fā)現(xiàn)了一種只在母源等位基因上表達(dá)的lncRNA：MEG3。該基因位于染色體14q32，包含3種父源性表達(dá)的蛋白編碼基因：DLK1、RTL1和DIO3。與1型糖尿病有關(guān)的SNP（rs941576）位于 MEG3 的基因內(nèi)。Wallace等[28]在差異性甲基化位點(diǎn)的下游插入了一個(gè)基因?qū)е赂冈聪鄳?yīng)染色體片段甲基化后發(fā)現(xiàn)MEG3、DLK1表達(dá)量的下降，他們認(rèn)為MEG3這個(gè)母系表達(dá)SNP可以調(diào)節(jié)父源性表達(dá)的DLK1和RTL1，從而導(dǎo)致1型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展。此外，在2型糖尿病患者胰島中，MEG3和相關(guān)的miRNA表達(dá)水平的下降與MEG3-DMR的甲基化顯著相關(guān)[29]。這些均揭示了MEG3及調(diào)節(jié)這個(gè)印記區(qū)域的重要性。另外，盡管該lncRNA與糖尿病密切相關(guān)，但在正常情況下，該印記區(qū)域中的基因亦在胰島β細(xì)胞中廣泛表達(dá)，但目前仍沒(méi)有明確的機(jī)制來(lái)闡明其在正常胰島β細(xì)胞及糖尿病中的作用機(jī)制。

3.7 Hymai新生兒糖尿病指出生后6個(gè)月內(nèi)發(fā)生的一種糖尿病，有兩種臨床亞型，即新生兒暫時(shí)性糖尿病和新生兒永久性糖尿病。其中，發(fā)現(xiàn)人染色體6q24上的一種lncRNA，Hymai的母源性甲基化缺陷與新生兒暫時(shí)性糖尿病有關(guān)，但具體機(jī)制仍不明[30]。雖然新生兒糖尿病非常罕見(jiàn)，但其分子機(jī)制具有深遠(yuǎn)意義，不久的將來(lái)，也許能夠通過(guò)調(diào)控干細(xì)胞，來(lái)治療1型和2型糖尿病。

4 展望

LncRNA是目前生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一，其在細(xì)胞中的重要功能己被廣泛接受，成為繼miRNA之后的又一研究熱潮。研究發(fā)現(xiàn)，基因組范圍內(nèi)搜索發(fā)現(xiàn)人胰島細(xì)胞表達(dá)的lncRNA已超過(guò)1 100種[24]。目前，lncRNA在糖尿病中的研究尚屬于起步階段，已知的數(shù)據(jù)只是冰山一角，還有超過(guò)1 000種的胰島lncRNA的功能有待去挖掘。LncRNA研究技術(shù)的不斷更新和發(fā)展，將有助于揭示lncRNA在糖尿病中的調(diào)控機(jī)制，在未來(lái)，具有高度組織特異性的lncRNA有望成為新藥作用的靶點(diǎn)，為糖尿病的治療提供新思路。

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Long non-coding RNA and diabet es mellitus

Huang Shanshan*，Lu Yibing.*Department of Endocrinology，The Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing 210000，China

Lu Yibing，Email：luyibing2004@126.com

Long non-coding RNAs（lncRNAs）play important roles in biological processes and the dysregulation of lncRNAs is strongly related to a variety of human diseases.LncRNAs execute molecular functions through signals，decoys，guides，and scaffoldsmodel to regulate gene expression.In recent years，some studies confirm that lncRNAs，such as ANRIL，PVT1，HI-LNC25，H19，Airn，MIAT，MEG3，Hymai are important regulatorymolecules participate in the occurrence and developmentof diabetes.Furthermore，those lncRNAsmay be new diagnosticmarkersand therapeutic targets.

Longnon-coding RNA；Diabetesmellitus

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國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81270896）

210011 南京醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院（黃珊珊）；南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科（魯一兵）

魯一兵，Email：luyibing2004@126.com

2015-02-10）